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DE1695910A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro-thiazolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro-thiazolen

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Publication number
DE1695910A1
DE1695910A1 DE19671695910 DE1695910A DE1695910A1 DE 1695910 A1 DE1695910 A1 DE 1695910A1 DE 19671695910 DE19671695910 DE 19671695910 DE 1695910 A DE1695910 A DE 1695910A DE 1695910 A1 DE1695910 A1 DE 1695910A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitro
thiazole
group
inorganic
acid addition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671695910
Other languages
English (en)
Inventor
Hanns Dr Goeth
Eberhard Dr Kutter
Hans Dr Machleidt
Wolfgang Dr Reuter
Robert Dr Sauter
Alexander Dr Wildfeuer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL137317D priority Critical patent/NL137317C/xx
Priority to CH1577167A priority patent/CH482436A/de
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19671695910 priority patent/DE1695910A1/de
Priority to DE19681800074 priority patent/DE1800074A1/de
Priority to NL6815195A priority patent/NL6815195A/xx
Priority to BE723590D priority patent/BE723590A/xx
Priority to NL6815915A priority patent/NL6815915A/xx
Priority to GB5293968A priority patent/GB1193728A/en
Priority to CH1692868A priority patent/CH513196A/de
Priority to BR20405868A priority patent/BR6804058D0/pt
Priority to BE723940D priority patent/BE723940A/xx
Priority to ES360300A priority patent/ES360300A1/es
Priority to IL31074A priority patent/IL31074A/en
Priority to SE15560/68A priority patent/SE351219B/xx
Priority to FR1592266D priority patent/FR1592266A/fr
Priority to AT1115168A priority patent/AT287706B/de
Priority to FR173884A priority patent/FR8286M/fr
Priority to GB1250353D priority patent/GB1250353A/en
Priority to AT321670A priority patent/AT297697B/de
Publication of DE1695910A1 publication Critical patent/DE1695910A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms

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  • Washing And Drying Of Tableware (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Dr. F. Zunisfein - Dr. E. A^smann
...r.L>auer
K-J : ic.iv.-ciiits
,Mönchen 2, B.-äuhaussfrafce 4/JJJ
Case 5/371
Dr. Bu/schl
; KARL THOMAE G-KBH. , BIBERAGH M DER RISS
Verfahren zur Herstellung von neuen an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro-thiazolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro-t3iiazolen der ™ allgemeinen Formel
/ ~1 I ,
in der die Reste
R1 ein V/asserstoffatom, eine Dialkylaminoalkyl- oder Hydroxyalky!gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,.eine Hydroxyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-
109819/2178
ORlGlMAl ίΗδΡΕΟΤΕΟ /2
oder Carboxylgruppe, 1695 9 ΊΟ
R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe substituierte Arylgruppe und die Symbole
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säur-eadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß durch Umsetzung von 2-(Bismercapto-methylenamino)-4-nitro-thiazolen der allgemeinen Formel
.SR II
F=Cr 4
in der der Rest R, die oben angeführten Bedeutungen hat und der Rest R. eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Carbalkoxyalky^ oder Amino carb onylalky lgruppe, der Rest R1- eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe oder zusammen mit dem Rest R, eine Alkylengruppe der ?ormel (-CHp-) , in der m die Zahl 1,2 oder 3 ist, bedeutet, mit bifunktionellen nukleophilen Verbindungen der allgemeinen Formel
HX
HH
1
109819/2178
in der R-, , R?, X und η wie eingangs erwähnt definiert sind, ' erhalten.
Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, sie kann jedoch auch in der Schmelze durchgeführt worden. Als Lösungsmittel sind "beispielsweise wasserhaltige oder wasserfreie aliphatische Alkohole oder niedere Ketone geeignet. Die erforderliche Temperatur härgt von der Reaktivität der bifunktionellen Verbindung der Formel III ab und liegt vorzugsweise zwischen 60 und 200 C.
Die Umsetzung verläuft über ein intermediäres Zwischenprodukt der Formel .
IV
U=C.
R1 R2
in der die. Reste R* bis R. und X und η wie oben definiert sind. Diese Verbindung kann jedoch meist nicht isoliert werden, da sie sehr leicht durch Cyclisierung in eine Verbindung der Formel I übergeht. Kur bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit geringerer Reaktivität, insbesondere solchen, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, bei Temperaturen unter 10O0C lassen sich auch die Verbindungen der Formel IV isolieren, die dann durch Er-
bei hitζen auf Temperaturen vorzugsweise über 10O0C, oder/Zimmertemperatur in Gegenwart einer Base, ringgeschlossen werden. Als Basen können in diesem Falle z.B. Alkalialkoholate oder tertiäre Amine verwendet werden.
109 819/'? 178
Die file Auegangeetoffe verwendeten^Verbindungen der Formel II
sind neu und können nach dem im deutschen Bundeepatent
(vgl. Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tage mit dem Titel MVeifahren zur Herstellung von neuen 2-(Bismercapto-niethulenamino)-5-nitro-thlaz;olen", interne Bezeichnung Case 5/369)beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
lie so erhaltenen Verbindungen der Formel I laaaen sich gewünechtenfalls in i^ re pharxakologisch vertraglichen Säureadditionosalze mit anorganiechen oder or^ niechen üäuren nach üblichen Methoden überfUhren,
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakoloßische Eigenechaften. Sie eind insbesondere antibakteriell, trichoffionastatiech und achistoßomicid r.irksair..
Die nachateheßden Beispiele sollen die .rfindunt; näher erläuterni
1098 19/7 178
Beispiel 1 .- .
2-/T.3-Oxazolidinyliden-(2)-amino7-5-nitro-thiazol
10 g (0,04 MoI) 2-/lBismethylmercapto-methylen)-aminoy7-5-nitrothiazol werden in 200 ml n-Butanol gelöst, 2,4 g (0,04 Mol) Äthanol amin zugesetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Fach, dem Eindampfen im Vakuum "bleibt eine schwarze schmierige Masse zurück. Diese Masse wird in Essigester gelöst, dabei bleiben gelbe Kristalle zurück.
Schmelzpunkt: 215°£(Zers.); Ausbeute: 1 g (12$ der Theorie).
Beispiel 2
a) 2-(/Äthanolamino-methylmercapto-methylen)-amino7-5-nitro-thiazol
10 g (0,04 Mol) 2-^Bismethylmercapto-methylen)-amino7-5-nitrothiazol werden in 500 ml Äthanol gelöst, 2,42 g (0,04 Mol) Äthanolamin zugesetzt und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.. Nach dem Eindampfen bleibt ein dunkler, schmieriger Rückstand zurück. Der Rückstand wird mit Essigester ausgezogen, die Lösung mit Kohle behandelt, filtriert und eingeengt. Es fallen gelbe Kristalle aus. Me Kristalle werden dreimal aus Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt: 156 - 1580G; Ausbeute: 5,8 (55$ der Theorie).
b) 2-/T,3-0xazolidinyliden-(2)-amino7-5-nitro-thiazol
5,3 g (0,02 Mol) 2-/TA'thanolamino-methylmercapto-methylen)-amino7-5-nitro-thiazol (Beispiel 2a) werden in 150 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser wieder gelöst und unter Kühlung mit Essigsäure
/6 109819/7 178
neutralisiert. Es fallen gelbe Kristalle von 2-/l.3-0xazolidinyliden-(2)-amino7-5-nitro-tniazol aus, die abgesaugt, getrocknet und mit Essigester gewaschen werden.
Schmelzpunkt: 215° (Zers.); Ausbeute: 4,2 g (97% der Theorie).
Beispiel 3
2-/T3-Methyl-l. 3-oxazolidinyliden- (2) -amino7-5-nitro-thiazol
10 g (0,04 Mol) 2-/Bismethylmercapto-methylen)-amino7-5-nitro-. thiazol werden in 500 ml Aceton gelöst, 3 g (0,04 Mol) N-Methyläthanolamin zugesetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wird abdestilliert, der Rückstand mit Methanol verrieben und abgesaugt. Das sehr schwer lösliche Präparat wurde noch zweimal mit Methanol ausgekocht.
Schmelzpunkt: 281° (Zers.); Ausbeute: 6,3 g (69$ der Theorie).
Beispiel 4
2-/TN-ß-Hydroxypropyl-l. 3-oxazolidinyliden- (2)-amino7-5-nitrothiazol
10 g (0,04 Mol) 2-/rBismethylmercapto-methylen)-amino7-5-nitrothiazol und 4,76 g Ithanol-isopropanolamin werden in 300' ml Butanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Wach dem Abdestillieren des Butanols im Vakuum bleibt ein zäher schwarzer Rückstand zurück.. Durch Verreiben mit wenig Propanol und Eiskühlung erhält man dunkelgelbe Kristalle. Die Kristalle werden dreimal aus Propanol. umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 148 - 1500C; Ausbeute: 2,4g (22$ der Theorie).
/v
1098 19/217-8
Beispiel 5
2-/lN-3-HyG.roxypropyl-l.3-oxazolidinyliden-(2))
thiazol '
10 g (0,04· MoI) 2-/TBismethylinercapto-inethylen)-ainino7-5-nitrothiazol und 4»8 g (0,04 Mol) Athanol-n-propanolamin werden in 350 ml n-Propanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen bleibt ein schwarzes Öl zurück. Beim Yerreiben mit Essigester und längerem Stehen kristallisiert das Öl teilweise, Die Kristalle werden 2 mal aus Propanoi umkristallisiert. Schmelzpunkt: 151 - 1530C; Ausbeute: 3,2 g (29 $ der Theorie).
Beispiel 6 ' " .
2-/ß-ß-RjäToxypropyl-2-methyl-1.3-oxazolidinyliden-(2))-amino/-
5-nitro-thiazol
10 g (0,04 Mol) 2-^rBismethylmercaptO-methylen)-amino7-5-n-itrothiazol werden mit 5,32 g (0,04 Mol) Ui-isopropanolamin in 200 ml Butanol 2 Stunden unter. Rückfluß gekocht. Beim Eindampfen wird ein zähes rotbraunes Öl erhalten. Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgel-Säule chromatographier-fc mit Methanol als Laufmittel. Nach dem Eindampfen des Methanols blieb ein Öl zurück, das beim Verreiben mit wenig Essigester kristallisierte. Das Präparat wurde dreimal aus Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt: 139°C; Ausbeute: 1,5 g (13 $ der Theorie).
Beispiel. 7 -
2-/C---ß~Hydr oxyäthyl-·!. 3-oxazolidinyliden- (2) -thiazol
2»5 3 (0,Ol Mol) 2-(Bismethylmercapto-methylen-amino)-5-nitro-
thiazol und 1,1 g Diethanolamin (0,01 Mol) werden in 50 ml Propanoi
1098 19/7178
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene Lösung wird konzentriert und vom ausgefallenen Produkt abgesaugt und aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (64$ der Theorie) Sintert ab 160° u.Zers. ab 260°.
Beispiel 8
2-/X"li-2-Hydroxyäthyl-1.3-ozazolidinyliden-(2))-ajiiiiio7-4-methyl-5-nitro-thiazol·
aus Isopropoxyäthanolamin und 2-(Bismethylmercapto-methylenamino)-5-nitro-thiazol.
Schmelzpunkt: 192° (Zers.).
Beispiel 9
. 2-/T^-B en zy 1-1.3-oxazolidinyliden- (2) -amino/^-nitro-thiazol aus Benzyläthanolamin und 2-(Bismethylmercapto-methylenamino)-5-nitro-thiazol.
Schmelzpunkt: 14O0G (Zers.).
Beispiel 10
L-2-/"["4-Ca^OXy-I.3-oxazolidinyl'iden- (2))-aminoZ-S-nitro-thiazol 2,5 g (0,01 Mol) 2-(Bismethylmercapto-methylenamino)-5-nitrothiazol, 1,,1 g (0,01 Mol) I-Serin und 1,4 ml Triäthylamin werden s in einem Gemisch aus 100 ecm Methanol und 25 ecm .Wasser 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird abgezogen, durch Wasser ersetzt, vom Ungelösten abfiltriert, mit 2n-Essigsäure vorsichtig angesäuert, vom ausgefallenen Niederschlag abzentrifugiert und die wässrige Lösung im R'otationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit n-?ropanol angerieben, das Rohprodukt (Ig) abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
Filzige, zitronengelbe Nadeln; Schmelzpunkt: 2110C (Zers.).
BAD ORIGINAL 1098 19/71 7 8 . —~" /9
Beispiel II
L-2</T4-Cc.r boxy-1.3~thiazolidinyliden-(2))-a:.ii:io7-5-nitro-thiazol
Analog Beispiel 10 jedoch, anstelle von S-Serin mit !-Cystein. Ausbeute: 45$; Schmelzpunkt: 238° (Zers.).
Beispiel 12
2—^Cw- (2-Hydroxyäthyl) -1.3-thiazolidi;ayliden- (2)) - amino/-5-nitro-
thiazol .'".-■
14,95 g (0,06 Mol) 2-(Bismethylmercapto-methylenamino)-5-nitrothiazol werden in 100 ml Methanol vorgelegt und bei Rüekflußtemperatur 7,27 g (0,06 Mol) 2-(üthanol-amino)-äthan-thiol zugetropft und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hach. Abkühlen kristallisieren 13,6 g (83$ der Theorie) eines gelben Produktes aus. Schmelzpunkt: 179 - 18O0G aus Äthanol.
Beispiel 13
2-(1.3-'I':iiazOlidinyliden-(2)-amino)-5-nitro-thiazol aus 2-Mercapto äthylamin und 2-(Bismethylmercapto-methylenainino)-5-nitrothia^ol, Ausbeute: 91$ der Theorie; Schmelzpunkt: 2610C.
14
2-/4-(Methoxy-carbonyl)-1.3-thiazolinyliden-(2)-amino7-5-nitro thiazol aus L-2-Amino-3-mercap-co-propionsäure-methylester und 2-(Bismethylmercapto-methylenaciino)-5-ihitro-thiazol. Ausbeute: 52$ der Theorie; Schmelzpunkt: 170 - 1710C.
/10
BADORiQlNAU. 109819/2178
Beispiel 15 . · .
2- (1.3-I*~idazolidinylia3n- ' 2) -pr-js,o) -5-niiro-thiazol
2,5 g (0,01 Mol) 2-(Bismethylmsreapto-methylenamlno)-5-nitrothiazol und 1 g Äthylendiamin werden«in 30 ecm Äthanol 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und die angefallenen Kristalle nach dem "' Abkühlen abgesaugt.
Ausbeute: 2 g (94$ der Theorie); Schmelzpunkt: 273°0 (Zers.)· oder
a) 4 g (0,01 Mol) 2-(Bisbehzylmercapto-methylenar^ino)-5-nitro-
thiazol und 0,6 g (0,01 iiol) Äthylendiamin werden in 50 ecm Methanol 1 Stunde unter Hückflu3 gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und aus Dimethylformamid urikristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (56$ der Theorie),
oder
b) 2,5 g (0,01 Mol) 2-/Tl.3-Dithiacyclopentyliden-(2))-amino7-5-nitro-thiazol und 0,6 g (0,01 iiol) Äthylendiamin werden in 30 ecm Butanol 30 Minuten unter SückfluS erhitzte Nach dem Abkühlen wird mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. Ausbeute: 1,7 g (80$ der Theorie).
Beispiel Ic . . ...
2-/^-(2-Hydroxyäthyl)~1.3-imidazolidinyliden-(2)-amino7-5-nitrothiazol
Analog Beispiel 15 jedoch mit !■.lonoäthanol-äthylendiamin. Ausbeute: 76$ der Theorie; Schmelzpunkt: 152 - 1530O. '
17
2-/l;;Iexahy.dro-pyrimidinyliden- (2)) -aminoT'-S-nitro-thiazol
2,5 g (0,01 Mol) 2-/l["Bismethylmercapto-methylen)-amino7-5-nitro-•chic-zol werden mit.-l g pro-o/ylendiamin in 30 ml Aceton über Nacht
109819/2178 /l
BADORlGiNAL
"bei Raumtemperatur stellengelassen. Das Aceton wird abdestilliert, der Rückstand mit wenig Äthanol verrieten und abgesaugt. Schmelzpunkt: 264 "- 266° (Zers.)» Ausbeute: 1-,5 g (67$ der Theorie)
Beispiel 18
2-/^-Hydroxymethyl-lt3-oxazölid-inyliden-(2))-amiito7-'
5-nitro—thiazöl
2»5 g (0,01 liol) 2-(Bismetliylmercapto-methylenamino)-5—nitrothiazol und 0,9 g 3-AmirxO-l,2-propandiol (0,01 Mol) werden 3 Stunden in Methanol unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus JSu^anol umkristallisiert. ' Ausbeute: 58^ der Theorie; Schmelzpunkt: 209°G* ^
19
2-i/Jii-3'-Hydroxyäthyl-1.3 -oxazolidinyliden- (2)) thiazol-hydrοChlorid
25,8 g 2-/XSi-ß-Hydroxyäthyl-1.3 -oxazolidinyliden-(2))-amino7-5-nitro-xhiazol werden in der V/ärcie in möglichst wenig Methanol ge-" löst und überschüssige methanolische Salzsäure zugegeben. Das ent standene Hydrochlorid wird anschließend mit viel Äther gefällt. Gelbe Kristalle, Ausbeute: 23 gr (78$ der Theorie.).
Schmelzpunkt: 132 - 1330C.
BAD
10 9819/2178
. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit,anderen antibakteriell, antiprotozootisch und/ oder anthelniintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 20 bis 400 mg, vorzugsweise 50 - 250 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Beispiel I
Tabletten mit 100 mg 2-/rN-ß-Hydroxyäthyl-l,3-oxazolidinyliden-(2))-aminoT'-S-nitro-thiazol.
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
2-ZTN-ß-Hydroxyäthyl-l,3-oxazolidinyliden-(2))-
100,0 mg
Milchzucker · 50,0 mg
Kartoffelstärke 42,0 mg
Polyvinylpyrrolidon -6,0 mg
Cellulose mikrokristallin 20,0 mg
Magnesiumstearat ' 2,0 mg
220,0 mg
A Herstellungsverfahren: ·
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischt und mit einer 12,5$igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das" so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Table ttengewich'ti 220,0 mg Stempels 9 mm
/13
10 98197?178
IU-JJvJ IU
Beispiel II
Dragees mit 100 mg 2-/Tli-ß-Hydroxyäthyl-l,5-oxazolidinyliden-(2))-amino7-5-nitro-thiazol.
Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach "bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum "besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von
Bienenwachs poliert.
.Drageegewichtί 300,0 mg
Beispiel III
Oblaten-Kapseln mit 200 mg 2-/[N-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-thiazolidinyliden-(2))-amino7-5-nitro-thiazol.
1 Oblaten-Kapsel enthält:
-(2-Hydroxyäthyl)-1,3-thiazolidinyliden-(2))-amino7-5-nitro-thiazol 200,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
250,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz wird mit der Maisstärke intensiv gemischt und in Oblaxen-Kapseln geeigneter Große abgefüllt.
Kapselfüllung: 250,0 mg
Beispiel IV
Dragees mit 150 mg 2-/1"N-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-thiazolidinyliden-(2))-amino7-5-nitro-thiazol.
1 Drageekern enthält 2-/TN-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-thiazolidinyliden-(2))-amino7-5-nitro-thiazol 150,0 mg
Maisstärke 109R13//M78 60,0 mg
Gelatine 4,0 mg
J-t
Übertrag 214,0 mg
Carboxymethylcellulose 4,0 mg
hochviskos
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Mischung von Wirksubstanz und Maisstärke wird mit einer lO^igen wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Man mischt das Granulat mit Carboxymethylcellulose sowie mit Magnesiumstearat und verpreßt die Mischung zu Drageekernen.
Kerngewicht: 220,0 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt'
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 300,0 mg
Beispiel T .
Gelatine-Kapseln mit 100 mg 2-/N-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-imidazoli~ dinyliden-(2)-amino7-5-nitro-thiazol.
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
2-/N-(2-Hydroxyäthyl)-1,3-imidazolidinyliden- (2) amino7-5-nitro-thiazol 100,0 mg
Aerosil R 972 1,0 mg
101,0 mg 10 9 8 19/7178 /l5
Herstellungsverfahren; .
Die Wirksubstanz wird mit Aerosil intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 101,0 mg
Beispiel VI .
Tabletten mit 200 mg 2-/l!-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-imidazolidinyliden-(2) -amino7-5-nit.ro-thiestol.
Zusammensetzung: :
1 Tablette enthält:
2-/1-(2-Hydroxyäthyl)-1,3-imidazolidinyliden-(2)-amino7-5i-nitro-thiazol 200,0 mg
Milchzucker 110,0 mg
Kartoffelstärke 70,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Aerosil 5,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
400,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz
wird mit einer lO^igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei
45° getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so
erhaltene Granulat wird mit Aerosil und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt»
Tablettengewicht: 400,0 mg
Stempel: 11 mm,-flach =-- ■
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Claims (1)

  1. P at e nt an s pru ch e
    1.) Verfahren zur Herstellung von neuen an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro—thiazolen der allgemeinen Formel
    =1
    in der die Reste
    R-, ein Wasserstoffatom, eine Dialkylaminoalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Carboxylgruppe,
    R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe substituierte Arylgruppe und die Symbol
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-(Bismercaptomethylenamino)-4--nitrothiazol der allgemeinen Formel
    II ,
    1098 19/9178
    in der der Rest R, die oben angeführten Bedeutungen hat, R eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Oarbalkoxyalkyl- oder Aminocarbonylalkylgruppe, R,-. eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe oder zusammen mit dem Rest R. eine Alkylengruppe der Formel (-CHp)- , in der m die Zahl 1,2 oder 3 ist, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HX
    (CH2)-H2
    in der R-,, Rp» X und η die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wirds wobei sich im allgemeinen ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
    IV ,
    a. v vün / Λα
    R1 R2
    bildet, in der die Reste R-, bis R«_ und X und η die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, welches sich ohne vorherige Isolierung durch weiteres Erwärmen oder durch Zugabe einer Base cyclisiert und die so erhaltene VerbindungVmittels anorganischer oder organischer Säuren in ihr Säureadditionsealz überführt wird.
    /18
    9 8-1-9/>1 7 8
    - XO -
    2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.
    3.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch-gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
    4.) Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 60 und 2000G durchgeführt wird.
    5.) Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 4» dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III mit geringer Reaktivität, insbesondere mit einer Verbindung, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, bei Temperaturen unter lOO°o das intermediär gebildete Zwischenprodukt der Pormel
    R-*
    IV,
    Il ■'-...
    1 Rp
    in der die Reste R-, bis R, und X und η die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, isoliert und anschließend durch Erhitzen auf Temperaturen vorzugsweise über 10O0G oder durch Behandeln mit einer Base bei Raumtemperatur eyelisiert wird.
    6.) Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Alkalialkoholat oder ein tertiäres Amin verwendet wird
    7.J .Neue- an der Aminogruppe substituierte 2-Aiaino-5--nitro-thiasole
    der allgemeinen Pormel ' ■" .
    /19 109819/^178 .
    - ι? - ■
    M _A 1 γ
    (GH9)-
    in der die Reste >
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Dialkylaminoalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Carboxylgruppe,
    R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hltrogruppe substituierte Arylgruppe und die Symbole .
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Säureadditbnssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    8.) 2-/Cii-3-Hydroxyäthyl-l, 3-oxazolidinyliden- (2)) -f nitro-thiazol und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    9.) 2-/rN-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-thiazolidinyliden-(2)-amino7-5-nitro-thiazol und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    10.) 2-/rK-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-imidazolidinyliden-(2))-amino7-5-nitro-thiazol und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2-^g-Hydroxymethyl-l,3-oxazolidinyliden-(2))-ϊΧ^χ:ΐ&Χ5Χ5}3!Ε)Εβ6ϊ^
    £.aino7-5-nitro-thiazol und dessen Säureadditionssalze mit cj-norganischen oder organischen Säuren.
    10 9819/7178 /20
    ■-■ 20 -
    169591D
    12) ,2-(l,3-Hiiazolidinyliden-(2)-amino)-5-nii;ro-thiazol und
    dessen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organi-" sehen Säuren.
    13) 2-/l,3-oxazolidinyliden-(2)-amino7-5-nitro-thiazol und dessen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
    14) 2-/TN-ß-Hydroxypropyl-i,3-oxazolidinyliden-(2))-amino7-5-nitro-thiäzol und dessen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
    15) 2-/ΓΝ-3-Hydroxypropy1-1,3-oxazolidinyliden-(2))— amino/-!?- nitro-thiazol und dessen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
    16) 2-/TM'-ß-Hydroxypropyl-2-meth.yl-li 3-oxazolidinyliden-(2))-aminoZ-S-nitro-thiazol und dessen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
    17) Pharmazeutische Zubereitungen, mit antibakterieller, antiprotozootischer und/oder anthelmintischer Wirksamkeit gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirksubstanz der allgemeinen Formel I."
    18) Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß außer einer Wirksubstanz der allgemeinen Formel I noch andere antibakteriell, antiprotozootiseh und/oder änthelmintisch wirksame Verbindungen enthalten sind.
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