DE1695882C3

DE1695882C3 - 2-Pyridy!methylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695882C3
Application number: DE1695882A
Authority: DE
Inventors: Seiji Fukuoka Miyano (Japan)
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-02-16
Filing date: 1967-02-15
Publication date: 1974-08-15
Also published as: DE1695882A1; DE1695882B2; FR1511398A; GB1181967A; US3471501A; FR6661M

Description

(CH₂)_n

^CH₂-CH₂ ,0 (I)

oder Chlorphenylrest und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze. . , ,,

Gegenstand der Erfindung ist ferner em Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der R₁ einen 2-Pyridyl-, Phenyl-, Methoxypbenyl- oder Chlorpboiyirest wad η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säursadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sieb bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₂-NH

(Π)

in der R₁ die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HaI-CH₂CH₂-N

CH₂-CH₂

(CH₂)_n ■2—CH₂

(III)

in der η die vorstehend genannte Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze umwandelt.

3. Hustenstillendcsi Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls den üblichen Trägerstonen.

Die Erfindung tetriflt 2-Pyridylmethylamine, deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, daß a-Picolinverbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I ausgezeichnete hustenstillende Wirkung haben uiad im Gegensatz zu dem bekannten Hustenmittel Codein keine narkotischen Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand deir Erfindung sind daher 2-Pyridylmethylamine der allgemeinen Formel I

/H₂-CH₂

CH₂-N-CH₂CH₂-N (CH₂)_B

Nl \ I

Ri CH₂-CH₂

(I) in der Ri einen 2-Pyridyl-, Phenyl-, Methoxyphenyl-

(II)

CH₂-CH₂

HaI-CH₂CH₂-N (CH₂), (III)

CH₂ CH₂

in der η die vorstehend genannte Bedeutung hat und Hai ein Halogenatoin bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze umwandelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich der husteostillenden Wirkung nicht nur ebenso wirksam wie Codein, sondern zeigen auch praktisch keine narkotischen Eigenschaften wie Codein, d. h., durch die Einnahme wird keine Gewöhnung hervorgerufen. Ferner haben diese Verbindungen eine geringere akute Toxizität als Codein.

Die: Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 111 können durch Umsetzung von 2-Pyridinmethanol mit einem Amin der allgemeinen Formel R₁-NH₂, in der R₁ die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Pyridinaldehyd nach der in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 13, 1965, S. 1135, beschriebenen Methode hergestellt werden. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Fonnein II und III wird vorzugsweise unter Rückfluß in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Bensiol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Die Reaktion wird durch die Anwesenheit eines Kondensationsmittds, z. B. Natriumamid, beschleunigt, so daß es zweckmäßig ist, die genannten organischen Lösungsmittel in wasserfreier Form zu verwenden.

Beispiele der so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:

N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-

anilin, N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-

anilin, N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-

p-anisidin, N-{2-Pyrrolidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-

p-anisidin, N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyTidylmethyl)-

2-aminopyridin, N-(2-Pyrrolidinoäthyl>N-(2-pyridylmethyl)-

2-aminopyridin, N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-

p-chloranilin.

I 695 882

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägem und Hilfsstoflen verabfolgt werden. Die Verbindungen können in üblicher Weise zu Pulvern, Tabletten, Lösungen, Emulsionen usw. zur oralen Behandlung oder zu injizierbaren Lösungen usw. für die nicht orale Behandlung verarbeitet werden. Die Wahl des Träger- oder HiUsstoffs hängt von der bevorzugten Darreichungsform, der Löslichkeit der Verbindungen und der jeweils üblichen pharmazeutischen Praxis ab.

Der folgende Versuchsbericht zeigt die überlegene hastenstillende Wirkung der erfindungsgemlßen Verbindungen.

Versuchsbericht

Nach der in Japanese Journal of Pharmacology, 4, 1955, S. 130, beschriebenen Methode wurden die in der Tabelle aufgeführten erfindungsgemäBen Verbindungen mit den bekannten Hustenmitteln Tripelennamin-hydrochlorid [N-Dimethylaminoäthyl-N - (2 - pyridyl) - benzylamin], DiphenhydraminhydrochloridO? - Dimethyl - amhioäthyl - beczhydryl- äther), Dextrometorpban-hydrobromid [(+)3-Methoxy-N-methylmorphinan] und l-<p-Chlorphenyr)-2,3-dimethyl-4-dimetbylamino-butanol-2 hiniichtlich der antitussiven Wirksamkeit verglichen. Die Toxizitätsbestimmung erfolgt nach der in Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, 96, 1949, S. 99, beschriebenen Methode.

Verbindungen

R¹ —

Verbindung gemäß der Erfindung(HCl-!5alz)

Phenyl

p-MethoxyphiMiyl ...

p-Methoxyphcnyl ...

2-Pyridyl

p-Chlorphenyl!

Cl 1

Kontrolle

Tripelennamiri · HCl Diphenhydraniin ■ HCl Dextrometorphan · HBr

1 -p-Chlorpheityl^-dimethyl-4-dimethylaniino-butanol-2.

Effektive

antilussive

Dosis (Huad)

Lv.

AtD₃₀ (mgAg)

2,36 2,86 5,90

5,60 2,00

2,74 4,36 15,3

9,20 Toxizität
(Maus) s. c

LD₅₀ (mgAg)

210

194

>450

>500

>260

280

78 175 153

272

Therapeutischer
Index α)

89,0

67,8

>76,3

>83,3

>46,5

140

28,5
40,1
10,0

29,6

Tbxiritit
(Hund) Lv.

M LD (mg/kg)

20 25 30

Thermpeulischer

MLP/AtD«

12,7

7,30 5,73 1,96

4,91

Bemerkung

-: Kein Wert verfügbar.

+: Die Zahlen !beziehen sich auf die minimale lethale Dosis (MLD), die naturgemäß kleiner ist als die LD₉₀. + +: Der therapeutische Index ist daher größer, ah das Verhältnis von MLD: AiD₅,,.

Beispiel 1

Zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 5,6 Gewichtsteilcn Natriumamid in 60 Raumteilen wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 18,4 Gewichtsteilen N-(2-PyridylmethyO-anilin in 20 Raumteilen wasserfreiem Toluol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wurde das Gemisch nach 2 Stunden unter Rückfluß und ständigem Rühren erhitzt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 14,9 Gewichtsteilen 2-Piperidinoäthylchlorid in 20 Raumteilen wasserfreiem Toluol zugetropft. Das ganze Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, um das nicht umgesetzte Natriumamid zu zersetzen. Die Toluolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dias restliche öl wurde unter vermindertem Druck destilliert. Eine im Bereich von 185 bis 198° C/4 mm Hg siedende Fraktion wurde aufgefangen. Die Reinigung der Fraktion durch Destillation unter vermindertem Diruck ergab 22,5 Gewichtsteile N-(2-Piperidinoäthyl)-jo N-(2-pyridylmethyl)-anilin vom Siedepunkt 195 bis 1%° C/4 mm Hg in einer Ausbeute von 76,3%.

- Elementaranalyse für C₁₉H₂JN₃: ^_^

Berechnet ... C 77,24, H 8,53, N 14,23%; gefunden .... C 77,43, H 8,88, N 14,15%.

Zu einer Lösung von 3 Gewichtsteilen der so hergestellten Verbindung in wasserfreiem Äther wurden unter Eiskühlung 8 Raumteile wasserfreies Äthanol

te gegeben, das 5% Chlorwasserstoff enthielt. Hierbei wurde das Hydrochlorid in Form von dichten Nadeln ausgefällt, die einige Tage im Kühlschrank gehalten wurden. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 Ge-

«j wächtsteile N - (2 - Piperidinoäthyl) - N - (2 - pyridylmethyl)-anilin-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 183 bis 185° C (Zers.) erhalten wurden.

ty

Beispiel 2 Beispiel 4

Aus 3,8 Gewichtsteilen Natriumamid und 40 Raumteilen wasserfreiem Toluol, 12,4 Gewichtsteilen N-(2-Pyridylmethyl)-anilin in 20 Raumteilen wasserfreiem Toluol und 10 Gewichtsteilen 2-Pyrrolidinoäthylchlorid in 10 Raumteilen wasserfreiem Toluol wurden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode 10,6 Gewichtsteile N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyi)-anilin vom Siedepunkt 193 bis 196°C/5mmHg in einer Ausbeute von 49,5% erhalten.

Elementaranalyse für C₁₈H₂₃N₃:
Berechnet ... C 76,83, H 8,24, N 14,93%;

gefunden .... C 76,53, H 8,31, N 15,08%.

Zu einer Lösung von 2,8 Gewichtsteilen der so hergestellten Verbindung in wasserfreiem Äthyläther wurden 8 Raumteile Äthanol gegeben, das 5% Chlorwasserstoff enthielt, während mit Eis gekühlt wurde. Hierdurch wurde eine ölige Substanz ausgefällt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine kristalline Verbindung erhalten, die aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 1,7 Gewichtsteile N - (2 - Pyrrolidinoäthyl) - N - (2 - pyridylmethy I)-anilin-hydrochlorid in Form von farblosen chrysanthemeartigen Kristallen vom Schmelzpunkt 196 bis 197° C (Zers.) erhalten. neial·»»*-*

2-Pyrroüdinoäthylchlorid wird an Stelle von 2-Piperidinoäthylchlorid als eines der AusgangsmateriaüeTauf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit N4Syridylmeihyl)-p-anisidin umgesetzt, wöbe, N&plSoudmoätiiyl)-N-(2-pyri.dylmethyl)-p-amsidm vom siedepunkt 200 bis 203" C/4 mm Hg m einer Ausbeute von 22,9% erhalten wird.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₅ON₃:

bS 262-C (Zers.) auf die in den vorigen Beispeien beschriebene Weise erhalten.

Beispiel 5

Entsprechend Beispiel 1 ergaben 24 Gewichtsteile Natriumamid in 40 Raumteiler._j wasserfreiem Toluol Io!o Gewichtsteile N - (2 - Pyndyhnethyl)- 2 - am nonvridin in 20 Raumteilen wasserfreiem Toluol und

5AStS^

teUen wasserfreiem Toluol NK2-P.pendinoathyl) N-(2-pyridylmethyl)-2-aminopyndm vom Siedepunkt i98 biÄc/SmmHg (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 159 bis 161°C [Zers.]; Schmelzpunkt des PiSs 168,5 bis 169,5°C [Zers.]) in einer Ausbeute

Beispiel 3

35

Entsprechend Beispiel 1 ergaben 4 Gewichtsteile Natriumamid in 40 Raumteilen wasserfreiem Toluol, 21,5 Gewichtsteile N-(2-Pyridylmethyl)-p-anisidin in 20 Raumteiten wasserfreiem Toluol und 14,7 Gewichtsteile 2-Piperidinoäthylchlorid in 10 Raumteilen wasser- freiem Toluol, 11,2 Gewichtsteile N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridyhnethyl)-p-anisidin vom Siedepunkt 187bis 191°C/4,5 mm Hg in einer Ausbeute von 34,5%.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₇N₃O: Berechnet ... C 73,81, H 8,36, N 12,91%; gefunden .... C 73,55, H 8,62, N 13,11%.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 178 5« bis 179⁹C (Zers.) auf die in den vorherigen Beispielen beschriebene Weise erhalten.

Auf die gleiche Weise wurde statt 2-Piperidinoäthylchlorid 2-Pyrrolidinoäthylbromid eingesetzt und dabei N -(2- Pyrrolidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-2-aminopyridin vom Siedepunkt 198bis204°C/4mm Hg (Schmelzpunkt des Hydrochloride 204 bis 205° C [Zers.]; Schmelzpunkt des Pikrats 176 bis 177⁰C [Zers.]) in einer Ausbeute von 65,7% erhalten.

Beispiel 6

Entsprechend Beispiel 1 wurden aus 4,5 Gewichtsteilen Natriumamid und 60 Raumteilen wasserfreiem Toluol, 25 Gewichtsteilen N-(2-Pyridylmethyl)-p-chloranilin in 35 Raumteilen wasserfreiem Toluol und 16,7 Gewichtsteilen 2-Piperidinoäthylchlorid in 20 Raumteilen wasserfreiem Toluol 53 Gewichtsteile N - (2 - Piperidinoäthyl) - N - (2 - pyridylmethyl)-p-chloranilin vom Siedepunkt 195 bis 196° C/4 mm Hg in einer Ausbeute von 14,1% erhalten.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 189 bis 193⁰C (Zers.) auf die in den vorigen Beispielen beschriebene Weise erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Pyridylmethylamine der allgemeinen Formel I

CH₂

N-CH₂CH₂-N | \

R₁

CH₂-CH₂