DE1695490A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigsaeuren - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DiETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS Patentanwälte

München,

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Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

23. April 1970 424 (M 75 653)

P 16 95 490. 8-44 Neue Unterlagen

MERCK ft CO., INC. Rahxay, New Jersey 07065* V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigsauren

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigsäuren der allgemeinen Formel

-CHg-COOH

(R₁* gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R₂ « Wasserstoff, niedriges Alkyl; Re ■ niedriges Alkoxy, Dialkylamino) und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung ^mvr allgemeinen Formel

Νβ4Κ Unterlagen lArt7i1 Ab·.2Nr.I

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(E₁, R₂ und Rc mit den obigen Bedeutungen) alt einem starken Oxidationsmittel oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene Säure in ein SaIs überführt.

Die Oxidation des Alkohols erfolgt vorzugsweise in saurer Lösung. Berorsugtes starkes Oxidationsmittel für die Oxidation des Alkohols 1st CrO- in Essigsäure, vorzugsweise bei niedriger Temperatur (10 -25⁰O).'

Die Salze der erf indungsgemäss hergestellten Carbonsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salse von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magneslumsalse oder Salze von Erdalkallmetallen, wie Barium und Calolum, erhalten werden· Salze mit organischen Aminen, wie Alkylaminen, Horpholin, Cholin, Methyloyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Sehwermetallen, wie beispielsweise Zink und Elsen, gehört ebenfalls sum Bereich der vorliegenden Erfindung.

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Wenn der Rest H₁ ein substituierter Ihenylrest ist» so kann er z« B. durch einen Kohlenwasserstoff rest substituiert sein· Tor« zugsweise ist aber der Substituent ein anderer Rest. Dieser Sub~ stituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbyloxygruppe) sein, wie ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, ithoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbensyloxy, nie&rig-Alkoxybenzyloxy. Er kann auch eine Hitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Amiuogruppe bedeuten, für welche typische Beispiele Acylamino, Aainoxid, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkyleunino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind« Au se er dem kann dieser Substituent ein Mercapto- oder substituierter Meroaptorest sein, z. B. Alkylthio, wie Methylthio, Xthylthio oder Propylthio, Arylthio oder Aralkylthio, z. B. Benzyl thio oder Phenyl thio. Er kann weiter bedeuten Halogenalkyl, beispielsweise Trifluormethyl, Trifluoräthyl, Perfluoräthyl oder ß-Chloräthyl, Acyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Fhenylacetyl oder Trifluoracetyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio· Weitere Substituenten des Phenylrestes sind SuIfamyl, Benzylthiomethyl, Cyano, Sulfonamide, Sialkylsulfonamido, Carboxy oder ein Derivat hiervon, beispielsweise ein Alkallsalz oder ein niedriger Alkylester des Carboxyrestes, ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid, Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen befindet sich der Substituent in der p-Stellung des Phenylrestes.

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H₂) das sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, ist jedoch bevorzugt ein niedriger Alkylrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl.

Beispiele für Rj₅ = niedriges Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy und ϊβο-propoxy, Beispiele für Be « Dialkylamino sind Diäthylamino, Äthylsek.-butylamino und Diisopropylamino.

Die erflndungsgemäes erhältlichen Verbindungen wirken entzündungshemmend. Sie verhüten und hemmen die Bildung von Granulatlonegewebe. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen antipyretische Wirksamkeit.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen« /i-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-( 3 !/-essigsäure, /ΐ -p-Methoxybenzoyl-2-me thyl-5-methoxy-indolyl ( 3 l7-essigsäure, F* 88 bis 89° C, /i-p-Chlorbenzoyl-S-methyl-S-methoxy-indolyl-(327"*^es3:M5^0S;ure» '· ¹^5 bis 165° C, und /i-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-indolyl-(3l/-essigsäure, P. des Hydrochloride 227° C

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen können auf folgendem Wege erhalten werden«

- 4

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•HA

-CH₂-CH₂Cl

-R,

-CH₂-CH₂-OH

COR

-OH₂-CH₂OR₈

CORi

Bedeutungen ι R₁, R₂ und R₅ besitzen die oben angegebenen Bedeutungen,

R_z β tept·-Butyl, Beneyl und Trityl. A s Erhitzen in tert.-Butanol oder eines anderen

Löeungtniittel unter Inerter Atmosphäre, B tt Erhitzen in Inerter Ataoeph&re in tert.-Bu-

tanol oder eines anderen Lösungesittel,

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C = Erhitzen alt einem Alkalialkoholat unter Verwendung von überschüssig«* Alkohol als Lösungsmittel,

D ■ Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol mit HaH, und anechliessende Zugabe eines Säurehalogenids von R₁COOH bei niedriger Temperatur.

E ss Hydrierung des Benzyläthers oder Trityläthers in inertem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd auf Kohle, oder

Behandlung des tert.-Butyläthere mit einer starken wasserfreien Säure in der Kälte (z· B. CT₃COOH bei 10° 0), oder

Behandlung des Trityläthers mit trockenem HCl in einem inerten Lösungsmittel (Cyolohexan) in der Kälte.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die bei dem erfindungsgemässen Verfahren einsetsbaren Verbindungent

fl-/^-P-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3l/--Äthanol_f ß-/i -p-Cfalorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-^-indolyl- ( 317- äthanol, ß»/i-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-indolyl-(3l7--^a*^liai10?· t Β-/Ϊ -( 2,4-Dichlorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-indolyl-( 3l7-äthanol.

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Be J8piel

Zu einer Lösung von 28,4 g ß-Zi-P-Clhlorbenzoyl^-aethyl-S-aethojcyindolyl~(3l7-äthanol (F. 119 - 120° C) in 100 ml Essigsäure werden unter Rühren 80 ml Chromsäurelösung (hergestellt durch Auflösung von 20,1 g Chromsäure in 20 ml Wasser und Verdünnen mit Essigsäure auf 80 ml) während 1,5 Stunden bei 5° C sugesetst« Haoh Stehenlassen über !facht bei Zimmertemperatur werden 300 al Wasser zugegeben, und die ausgefallene FestsubBtanz wird ebflltriert und durch Kristallisation aus Butanol gereinigt. Das Produkt besitzt ein Infrarot-Spektrum, das mit demjenigen ron 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-metho3cyindol-3-essigsäure identisch ietj F, 153 - 154° C

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 2,0 g ß-/i-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-«ethoxyindolyl~(3)7-äthyl-tert.-butyläther in 8 ml wasserfreier Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei 10° C stehengelassen. Die Lösung wird in 30 ml eiskaltes Wasser gegossen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert· Die Chloroformextrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen.

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Fach. Trocknen fiber natriumsulfat wird das lösungsmittel la Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol usucri et aiii eiert. Das Produkt besitzt ein Infrarot-Spektrum, dae mit demjenigen τοη ß-/i-p-ChlorbenBoyl-2-m«thyl-5-aethoxyitidolyl-(3l7-äthanol identisch ist; Ausbeute 80 $C·

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Claims (2)

P 16.95 *9O. 8-M 23. AwiX 1970 Merck* Co., Inc. 11 W(M 75 653) Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigsauren der allgemeinen Formel

-OHg-OOOH

(R₁ ■ gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R₂ = Wasserstoff, niedriges Alkyl; R~ « niedriges Alkoxy, Dialkylajri.no) und ihrer Salsen, dadurch geicennselohnet, dass »mn ein· Verbindung der allgemeinen Formel

(R₁, R₂ und Re sit den obigen Bedeutungen) sit einem starken Oxidationsmittel oxidiert und gegebenenfalls dl· erhaltene Säure in ein 8alz tiberführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass den Alkohol in saurer Lösung oxidiert.

ffoij, Unttrtaotn

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