DE1695328A1

DE1695328A1 - Cinnamylpiperazinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695328A1
Application number: DE19671695328
Authority: DE
Inventors: Noriko Ichinoseki; Tsutomu Irikura; Masatoshi Ito; Kuniyasu Masuzawa; Keigo Nishino; Hideo Okubo; Hiroaki Uchida; Saitama Urawa
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-12-28
Filing date: 1967-08-17
Publication date: 1972-02-24
Also published as: DE1695328B2; ES344952A1; GB1152108A; BE708403A

Description

DH. ELISABETH JUNO UND DR. VOLKER VO38IU3

• MÖNCHEN Il . 11 E Q It STRAStE a· · TtLEfON Μ8··7 ■ TELEOHAMM-ADHESSE: INVENT/MONCHEN

u.Z. C 824

17. Aug. 1967

Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha 5, 2-chome, Kanäa, Surugadai, Chiyoda-ku Tokyo / Japan

"Ciwaaejrlpiperazinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung "

Priorität: 28.Dezember 1966 / Japan Anmeldungs-Nr.: Sho 42-665

Die Erfindung betrifft neue Cirmaeyljpiparaiinvarbindungan ά·ν λ PoctmI

CH » CHCH₂- N

R₂

in welcher R₁ ein Aoylrest (entweder einer aliphatischen oder aromatischen Verbindung) und R₂ Wasserstoff, ein Halogmatom, ein niedriger Alkyl-, Alkoxy - oder Carboxyalkylrest bedeuttt_f und d«r«n Sale· sit Slurtn, sowl· «in Verfahren in der«n Bar-

209frO9/1688

Die Verbindungen geraäss der Erfindung sind als Analgetica sehr brauchbar sowie auch als Antiphlogistica wegen ihrer Wirkung als Serotoninantagonisten.

Die analgeifischen Wirkungen einiger repräsentativen Beispiele unter den untersuchten Verbindungen wurden bestimmt. Hierbei wurde die 50$ wirksame Dosis (EDcq) bei Mäusen aus den oral verabreichten Dosen errechnet, die zur Verursachung einer Unempfindlichkeit gegen Schmerzreiz nötig sind, welcher bei Anwendung eines DrückB von 100 mmHg auf die Schwanzwurzel auftritt. Die 5Ofo tödliche Dosis (LDcq) wurde bei Mäusen aus Dosen bestimmt, die den Tod von 50$ der Tiere in 24 Stunden nach der oralen Verabreichung der Verbindungen verursacht. Das Verhältnis LDr₀ zu EDc₀ stellt den therapeutischen Index dar.

Die Ergebnisse sind in Tabäle I aufgeführt.

209809/1688

1 m-

tv

ο;

tv.

vo

co

IT₁

1-1

O O

fet

CM CO

tr·.

i?

Ο

>n

CM

O	ω	,Sd	i3	SP	Λ1	I·	fW	fen	Hf
ir»		"ν.			"•^			S
P^		UG	C<		tig
β»		f-1	«ν	ί^	G	a	a	ΙΓλ
			co	{5					t* τ*.
Cf	O		CM		O	O	O
	O	O CJ		to.	«0.	O	O CN!	ί-
•Η	*~*	/\				/>.
Ή¹				CO	τ—
Φ
SsQ
H
S
<}

O C O

CM

Il

Ν« Ι—«

ta ο ο

O O

Cv.'

; j

CM P', O

O i!

L",

CM

CJ

H O ►r¹

•x

C2 O

!33 O J₁

209809/1688

CM

O C

CM

•Η

Ά C

Von grcssem Vc-rt'.-n'' ist« äass dir= srfiMwngsgemässen Verbindungen alt: AnaX^etiea keine Gewiihnupgserscheinungeü hervorrufen.

In der beigefügten. Fig. 1 ist die hx<2j.g .cißchüi Wirkung nxnev Verbindung gt-mUss dar Erfindung gegen äi.a 2-ei.t aufgetragen und j;um Vergleich die anaige ti sehe Wirkung einer Verglf. i< substanz; während α&τ gleichen Zeit. Die Kurve stellt cvne Gewöhnungskurve der. Sie wurde aiii; Käuejen bestimmt, die ^ . tinuierlich 1"-Cinnaniyl-4-n-butyrylpiperaKi?.ihydrochlorid erhalten hatten _t wobei die Änderung der anaigetischen Wirkung mit der Druckr"ismethode bestimmt wurde »Ordinate :Schmeraschwelle in BiHiHg Druck, Abszisse j Anzahl von Tagen), Bex dieser Prüfung wurde Ilorphinhydroehlorid als Vergleichssubatan« verwendet und als Versuchstiere ICR-Mäuse in Gruppen zu ,je 10 Tieren. Jede Versuehss'jibstanz wurde einmal täglich ver&brsieht. Die Verbindung gem;iss der Erfindung v/urde in uinex Dosieinang von 100 mg/kg oral gegeben, während das Morphinhydrochlorid in Kange von 4 rag/kg subkutan injiziert wurde. Die anaigetisehe Wirkung wurde 30 Minuten nach der Verabreichung durch Pruckan-Wendung auf die Schwanzwurael der Tiere gemessen.

Die Verbindungen gemase der Erfindung können gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

r~\

CH=CH.CHo-N NH + R-Cl

^R2 /7~v\

_—„—^__* <■'· -VCHsCH.CHo-N. - HCL

209809/1688 BAD ORHSlNAL

und R^ die eingangs genannte Bedeutung haben.

J)aa Säurefcalogenid (H₁Cl) in dem Reaktianssehema kann durch ein reaktives Derivat ., wie ein Säurearihydrid oder einen Ester der entsprechenden Säure ersetzt werden.

Pie folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erf indungsgemässen Verbindungen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 4,9 g IPropionylehlorid in Chloroform wird unter Bühren zu einem Gemisch von 1-Cinnaaylpiperazin (10,7 g) und Natriumbicarbonat (4,5 g) in 100 cm-* Chloroform gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine zeitlang gerührt« Die erhaltene Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck zu einem Sirup eingeengt, der unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei 1-<Jinnamyl-4-propionylpiperazin als i farblose viskose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 196-201⁰C (0,5 maHg) erhalten wird.

Diese Fl üssigkeit wird in 100 crn^ trockenem Benzol gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Das Produkt wird durch Abfiltrieren gesammelt und aus Ä'fchanol/Xther umkristallisiert und 1~Cinnamyl~4-propionylpiperazinhydrochlorid als farblose

209809/1688

Nadeln vom P. ?,34-l87°C ferhalien. Dia Ausbeute beträgt 11,5 g (73,8«.
AmIy β·:

Berechnet für O₁₆H₂₃K₂OCl : C 65,18; H 7,86? N 9,50 j> Gefunden : C 64,73? H 7,78; N 9,33 £

Beispiel 2

^ Eine Lösung von n-Butyrylchlorid (3,4 β) in Chloroform wird \ tropfenweise zu einem Oainiseh aus 6,5 g l^innamylpiperazin und 2,7 β Hatriuabiearbonat in 100 cn} Chloroform gegeben. Pas Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Rühren einige Stunden stehen gelassen* Die Chloroforsilösung wird mit Vaassr gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach des Einengen unter vermindertem Brück ein braunes Öl erhalten* Pas öliga Produkt wird unter einem Stickstoffstrom destilliert und l-Cinnamyl-4-n-butyrylpiperazin vom Kp. 2O3-207°C (0,6 mmHg) erhalten.

Flüssigkeit wird in 100 cra^J trockenem Benzol gelöst

und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag erhalten wird» Durch Umkristallisieren des Produlrte aus Acetonitrii/Äther werden 7,1 g 1-Cinnaay1-4-butyrylpiperazinhydroChlorid als farblose »adeln vom P. 202-204⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 72 #. Analyse:

Berechnet für C₁₇H₂₅N₂OCl : C 66_f10j H 8,15j N 9,07 # Gefunden s C 65,ÖOj H 8,10; N 9,15 $

209809/1688 BAD ORä

Beispiel 3

Eine Lösung von 3» 1 g Acetylchlorid in Chloroform wird unter Rühren zu einem Gemisch von 7,1 g 1-Cinnamylpiperazin und 3»4 g Natriumbicarbonat in 100 cur Chloroform gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine zeitlang gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der unter vermindertem Druck destilliert ä wird. Man erhält 1-Cinnamyl-4-acetylpiperazin als farblose viskose Flüssigkeit vom Siedepunkt 182-185°C*(0,6 mmHg). Diese Flüssigkeit wird in 100 cm^ trockenem Benzol gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und aus Acetonitril/Äther umkristallisiert und i-Cinnamyl-A-acetylpiperazinhydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 205-206⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 6,3 g(64,1#). Analyse:

Berechnet für C₁₅H₂₁ON₃Cl: C 64,16; H 7,54; N 9,98 £ Gefunden ; C 64,04; H 7,71; N 9,92 +

Beispiel 4

Eine Lösung von 4,0 g Ieobutyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gern isch von 7,7 g 1-Cinnamylpiperazin und 3,5 g Natriumbicarbonat in 100 car Benzol 'gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine zeitlang gerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gwaschen

209809/1688

und dann getrocknet. In die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 6,7 g ( 67,3 7» Ausbeute) farbloser Kristallblättchen von i-Cinnamyl-4-isobutyrylpiperazinhydrchlorid vom P. 214-217⁰C erhalten.
Analyse:

Derechnet für C₁₇H₂₅N₂OCl: C 66,11; H 8,16; N 9,07$ Gefunden : C 65,89; H 8,04; N 9,06$

Beispiel 5

Eine Lösung von 3»6 g n-Valerylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einer Mischung von 5,1 g 1-Cinnamylpiperazin und 2,5 g Natriumbicarbonat in 100 cnr Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine zeitlang gerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5,4 g ( 67,0$ Ausbeute) farblose Kristallblättch en von i-Cinnamyl^-n-valerylpiperazinhydrochlorid vom P. 209-212⁰C erhalten.
Analyse:

Berechnet für C₁₈H₂₇ON₂Cl: C 66,95; H 8,43; N 8,68$ Gefunden : C 66,43; H 8,21; N 8,76$

209809/1688

³'"

Eine Lösung von n-Haxanoylchlorid (5,4 g) in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 7»1 g 1-Cinnamylpiperazin und 3,4 g Natriumbicarbonat in 100 cm^ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugaba wird eine zeitlang weiter gerührt. Die Benzollösimg wird mit Wasser gewaschen und ßann getrocknet, trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Moderschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 8,4 g (71,2$ Ausbeute) farbloser Kristallblättchen von i-Cinnamyl-4-n-hexanoylpiperazinhydrochlorid vom F. 198-200⁰C erhalten. Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₉ON₂Cl t C 67,73; H 8,68; N 8,38$ Gefunden : C 67,64; H 8,61; N 8,:

Beispiel 7

Eine Lösung von 6,0g Heptanoylchlorid in Benzol wird tropfen« weise unter Kühlen zu einem Gemisch von 7,1 g C 1-Cinnamoylpiperazin und 3,4 g Natriumbicarbonat in 100 cm^ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine zeitlang gerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Eb werden 9,3 g ( 75,9 $> Ausbeute) farbloser prismatischer Kristalle von i-Cinnamyl-4-heptanoylpiperazinhydrochlorid vom P. 195-198⁰C erhalten.

209809/1688

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₃₁ON₂CIi C 68,45; H 8,90; N 7,98$ Gefunden ι C 68,09; H 8,62; N 8,08$ Beispiel 8

Eine Lösung von 2,5 g n-But^rylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 5,1 g 1-(2-Chlorcinnamyl)-piperazin (Kp. 170-180⁰C/ 7 ramHg) und 2,0 ^ Natriumbicarbonat in 100 cnr Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird eine zeitlang weiter gerührt .Die Benzo 11 deung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Bs werden 5,2 g (70,6$ Ausbeute) farbloser prismatischer Kristalle von 1-(2-Chlorcinnamyl)-4-n-bu+yrylpipereJsinhydrochlorid von F· 193-195⁰C erhalten.

. Analyse:

Berechnet für C Gefunden

I₂₄ON₂Cl₁	9	σ	59	,48;	H	7	,05;	N
• •	σ	59	,07;	H	6	,88;	N
Beispiel

Bine Lösung von 4,8 g Isovalerylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einer Mischung von 7,1 g 1-Cinnamyl piperazin und 3,4 g Natriuszbioarbonat in 100 cn^ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird eine zeitlang weiter gerührt. Die BenSollösung wird mit Wasser gewaschen und dann

209809/1688

getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 7_f0 g ( 61,9$ Ausbeute) farbloser Kristallblätter von i-Cinnamyl-A-ißovaleryipiperazinhydrochlorid vom P. 221-223⁰C erhalten.
Analyse:

Berechnet für C₁₆H₂₇ON₂Cl: C 66,95; H 8,43; N 8,68$ Gefunden : C 66,70; H 8,42; N 8,79$

Beispiel 10

Eine Lösung von 4,8 g Pivaloylchlorid in Benzol werden tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 7,1 g 1-Cinnamylpiperazin und 3>4 g Natriumbicarbonat in 100 cm^ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zuga,be wird eine zeitlang weiter gerührt. Die Benzolösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag aas Acetonitril umkristallisiert. Es werden 8,2 g ( 72,6$ Ausbeute) weisses Pulver von 1-Cinuamyl-4-pivaloylpiperazinhydrochlorid vom F. 252-254⁰C erhalten. Analyse:

Berechnet für C₁₈H₂₇ON₂Cl: C 66,9; H 8,43; N 8,68£ Gefunden : C 66,68; H 8,37; N 8,52*

209809/1688

Beispiel 11

Eine Lösung von 3»4 g n-Butyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 5,0 g 1-(3-Chlorcinnamyljpiperazsin (Kp. i82-i84°C/4 mmHg) und 2,7 g Natriumbicarbonat in 100 cnr Benzol gegeben. Nach voltetarwuger Zugabe wird eine zeitlang weiter gerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5,8 g (80,2 i> Ausbeute) farbloeer Kristallnadeln vdn 1-(3~Chlorcinnamyl)-4-n-butyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 202-204⁰C erhalten.
Analyse:

Berechnet für C₁₇H₂₄ON₂Cl: C 59,48; H 7,05; N 8,16$ Gefunden : C 59,07; H 6,85; N 8

Pat entanaprüche

209803/1688

Claims

Patentansprüche

1· Cinnamylpiperaxinverbindungen der allgeeeintn Fonwl

f/ ■ VS—CH = CH - CH₂ - N

E₂

oder deren Salze mit Säuren, in welcher Formel R₁ einen Acylrest und R₂ Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niedriger Alkyl-, Alkoxy- oder Carboxyalkylrest bedeutet.
2. Cienaarlpiperaslnv»rblndung«n nach Anspruch I₉ dadurch getenn-ζ e i ohne t, dass sie der Formel

CH a CH CH₉ - N ²

N - COR

entsprechen, oder deren Salze mit Säuren, wobei in der Formel R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet.
3. 1-Cinnamyl-4-acetylpiperftzin oder dessen Salz.
4. 1-Cinnamyl-4-propionylpiperazin oder dessen Sals·
5. i-Cinnamyl-4-n-butyrylpiperazin oder dessen Salz.

209809/1688
6. i-Cinnamyl-4-isobutyrylpiperasin oder dessen Salz.
7. i-Cinnamyl-4-n-valerylpiperazin oder dessen Salz.
8. i-Cinnamyl-4-n-hexanoylpiperazin oder dessen Salz.
9. i-Cinnamyl-4-n-heptanoylpiperazin oder dessen Salz.
10. 1-(2-Chlorcinnamyl)-4-n-butyrylpiperazin oder dessen Salz.
11. Verfahren zur Herstellung der CinnuqrlpiperazlnTarbindungen naobjden Ansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Cinnamylpiperazin der allgemeinen Formel

² ΓΛ

CH « CH - CH₂ - M MB

R₂ die angegebene Bedeutung hat,

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure acy- liert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure zum Salz umsetzt .

209809/1688