DE1692037C - Bestandige wässrige Nystatin Suspen sionen - Google Patents

Description

I 692

Die Erfindung betrifft beständige wäßrige Suspensionen von Nystatin mit einem pH-Wert von 6 bis 7. Für das Verabreichen von Antibiotika, insbesondere für Kinder und alte Leute, bevorzugt man angenehm schmeckende wäßrige Suspensionen, die unter gewohnlichen Lagerungsbedingungen, also ohne Kühlung, sich mindestens 1 Jahr lang halten sollen. Solche Zubereitungen, die oral angewendet werden, gibt es für Nystatin bisher nicht, da es in Wasser unbeständig ist. ίο

Man war daher gezwungen, das Nystatin zunächst in Form trockener Gemische zur Verfügung zu stellen. Aus diesen Gemischen mußten dann die Suspensionen zubereitet werden, was eine unerwünschte Maßnahme bedeutet, bei der zudem noch Fehlerquellen auftreten können, nicht zu vergessen auch die Gefahr der Verunreinigung. Zu diesen Nachteilen kommt noch der weitere Mißstand, daß die Suspensionen ihre biologische Wirksamkeit nur für eine bestimmte Zeitdauer behalten, z. B. nur für 14 Tage. ao

Als haltbar und damit beständig wird ein Produkt angesehen, das nach 12monatiger Lagerung bei Zimmertemperatur höchstens 15 bis 20% seiner Wirksamkeit einbüßt. Man ist übereingekommen, daß ein Produkt die vorgeschriebene Haltbarkeit besitzt, wenn es nach lmonatiger Lagerung bei 56° C, 2monatiger bei 45°C und 4monatiger bei 37°C weniger als 15 bis 20°/o seiner Wirksamkeit verliert. Produkte, die bei den angegebenen Zeiten und Temperaturen einen größeren Verlust ihrer Wirksamkeit erfahren, sind abzulehnen.

Den geschilderten Nachteilen hilft die Erfindung ab. Es gelingt danach, beständige wäßrige Suspensionen von Nystatin zu erhalten, wenn man ihnen 0,2 bis 15,0% eines Komplexbildners zusetzt. Eine derartige Nystatin-Suspension wird zubereitet, indem man feingepulvertes Nystatin mit einem Komplexbildner und Wasser zusammengibt und den pH-Wert mittels Phosphorsäure oder Natronlauge auf 6 bis 7 einstellt.

Wie üblich können einer so hergestellten Zubereitung noch weitere Zusätze beigegeben werden, wie Puffersubstanzen, Suspendierungsmittel, Geschmackskorrigentien, Antoiydantien, Konservierungsmittel, Farbstoffe u. dgl.

Unter »fein gepulvert« sollen Teilchengrößen mit weniger als 250 μ, vorzugsweise zwischen 5 und 80 μ, verstanden werden. Das hier verwendete Nystatin ist vergleichbar dem in der US-Pharmakopoe (i960) beschriebenen und enthält mindestens 2000 USP-Nystatineinheiten pro mg.

Als Komplexbildner eignet sich jede organische oder anorganische,· für die innere Anwendung zulässige Verbindung, sofern sie auf physikalischem oder chemischem Weg die Beständigkeit einer wäßrigen Nystatinsuspension in ähnlicher Weise bewirkt, wie die bevorzugten Hexametaphosphate von Lithium, Natrium, Kalium, Calcium und Ammonium. Diese zeichnen sich noch dadurch aus, daß sie Puffermittel sind. Mit den bevorzugten Verbindungen wird die höchste Beständigkeit erzielt. Doch können auch andere Phosphate wie Metaphosphate, Tripolyphosphate, Tetrametaphosphate und Polymetaphosphate verwendet werden.

Die Orthophosphate sind als Komplexbildner wenig geeignet. Indes sind sie gute Puffermittel. Sie können daher mit anderen Komplexbildnern eingesetzt werden, besonders wenn derartige Komplexbildner, ζ. Β. Natriumgluconat nur in geringem Maße zu puffern vermögen.

Ferner seien noch als Komplexbildner die Tartrate, Citrate, Äthylendiamintetraacetat, konzentrierter Sucrosesirup genannt. Sie können allein verwendet werden oder auch in Verbindung mit weiteren Puffermitteln.

Die besten Werte erhält man in einem pH-Bereich von 6 bis 7.

Die Abhängigkeit der Beständigkeit der Nystatin-Suspension vom pH-Wert zeigt die folgende Tabelle I

Tabelle I Nystatin-Suspension gemäß Beispiel 1

	1 Woche	°/o Zersetzung des Nystatin»	3 Wochen	45	0C
pH	67	560C	100	1 Monat	2 Monate
	14	2 Wochen	65,4	40	40
4,0	0	90	14	25	56,8
5,0	5,8	40	8	4	5,8
6,0	1,9	0	1,9
7,0	5,8

Die Beständigkeit des Nystatins ir den erfindungsgemäßen Suspensionen wurde mit ähnlichen bekannten Produkten verglichen. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsuntersuchungen sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.

Es ist festzustellen, daß die aus Handelsprodukten frisch hergestellten Zubereitungen sich schneller zersetzen, als es zulässig ist.

Tabelle II Haltbarkeit des Nystatin» in wäßrigen Suspensionen

Frisch zubereitetes Produkt Zenefzun· des Nystatin· la Protect

S6»C 1 Woche !Wochen

43»C

1 Monat 2 Monate

Handelsprodukt¹) Handeliprodukt¹)

Fertige Nystätln-Suspension, Beispiel 3 Fertige Nyitat:in<Suspention, Beispiel 1 Fertige Nystafiln-Tetracyclln, Bespiel 2 Fertige NyitaHin-Tetraeyclin, Beispiel 4

5,0 5,3 7,0 7,P 6,0 6,0 70 49 2,3

5,8

83 68

4,5

5,8

78 57 0 0 0 4

4,5 1,9

■) Bs wurde eine orale Suspension aus einem Pulver frisch »!bereitet, die Tetracyclin, äquivalent 125 mg Tetracyclitthydroctilorld pro 5 ecm, 125 000 Nyiutlnelnheiiett/5 ecm und Olucotaminhydroenlorld enthielt. Der pH·Wert war 5,0.

') Bt wurden hu* einem Pulver mit Wasser 60 ecm einer Suspension «!bereitet, deren Jeder ecm Tetracyclin in einer 25 mi Tetra· cyellnhydroishloild äquivalente Menge und 25 000 Einheilen Nystatin enthielt. Der pHAVrt der Suspension betrug 5,3.

Weitere Untersuchungen zur Prüfung des Eirüusses des pH-Wertes auf die Stabilität des Nystatins von frisch zubereiteten Suspensionen von Handelsprodukten erbrachten die in der folgenden Tabelle III zusammengefaßten Ergebnisse:

Tabelle III

Haltbarkeit von frisch zubereiteten Nystatin-Suspensionen aus Handelsprodukten

	pH	Zersetzung des Nystatins	in Prozer 0C	84	It 450C
Produkt		56	lWoche| 2 Wochen	80 69	1 Monat
	4,0	60	47	54
	5,0 6,0	51 42	75	65 44
Handelsprodukt1)	7,0	27	50 42	30
	4,0	52	39	88
	Ov Ui	28 21	33 9,3
Handelsprodukt1)	7,0	29	9,7

Aus der Tabelle III geht hervor, daß die Stabilität des Nystatins im pH-Bereich von 6 bis 7 am größten ist, daß aber die Werte bei we'.em nicht so günstig sind wie bei den erfindun^sgemäßen, mit Komplexbildner stabilisierten Nystatin-S^pensionen gemäß der Erfindung.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspension wird vorzugsweise so viel Nystatin verwendet, daß eine Nystatin-Endkonzentration von 5000 bis 200 000 Einheiten pro Milliliter erreicht wi'd. Das vornehmlich als Komplexbildner eingesetzte Natriumhexametaphosphat wird in Konzentrationen von 0,2 bis 15,0⁰/o eingesetzt.

Noch günstiger ist es, so viel Nystatin zu verwenden, daß man eine Endkonzentration des Nystatins von 20 000 bis 125 000 Einheiten/ml erhält. Die Komplexbildner, vorzugsweise Natriumhexametaphosphat, wird in 1,5 bis 3°/oiger Konzentration verwendet.

Der pH-Wert wird durch Zusatz von konzentrierter Phosphorsäure oder 18,75°/_Oiger Natronlauge auf etwa 6 bis 7 eingestellt.

Die erfindungsgemäße Suspension kann noch ein weiteres Antibiotikum enthalten, z. B. Tetracyclin, das als Hydrochlorid oder als Komplex Tetracyclin und Natriumhexametaphosphat verwendet werden kann. Calciumtetracyclin wandelt sich bei oralem Einnehmen im Magen in situ in das Hydrochlorid um. Außer den erwähnten Formen des Tetracyclins können auch dessen schnell hydrolysierende Ester, Gelate, Mannichbasen und Komplexe eingesetzt werden.

Beispiel 1

Oral zu verwendende ungezuckerte Nystatinsuspension

Polyathylenglykol-sorbiten·

ölsäureester 1,6 ml

Natriumhexametaphosphat ... 320,0 g Tr agantgummi 80,0 g

p-Hydroxybenzoesaure-

methylester 12,8 g

p'Hydroxybeftzoesäure«

propyleiter 3,2 g

Natriumsaccharin 80,0 g

Natriumcyclamat 480,0 g

Geschmackskorrigens

Feingepulvertes Nystatin 112,0 g

Destilliertes Wasser 13,01

Konzentrierte Phosphorsäure oder 18,74%ige Natriumhydroxyd-

^lösuns W^eines

IpH = 7,0

Destilliertes Wasser zur Auffüllung auf 16,01

Man füge Tragantgummi im Verlauf von 5 Minuten zu 11,21 reinem Wasser und erhitze unter kräftigem Rühren 15 Minuten auf 60 bis 65⁰C. Man kühle hierauf die entstandene Lösung auf 25⁰C ab und füge unter fortgesetztem kräftigem Rühren Polyäthylenglykol-sorbitan-ölsäureesterund die übrigen Zusätze zu, rühre 15 Minuten, bringe das pH auf einen Wert von 6,0 und verdünne mit Wasser auf 16,0,1. Dann

ao passiere man die Suspension durch ein 100 bis 200-Maschen-Sieb und rühre 1 Stunde lang, entlüfte 15 bis Minuten und ziehe in Stickstoffatmosphäre auf Flaschen.

Beispiel 2

*⁵ · Oral anwendbare, ungezuckerte

Nystatin-Tetracyclin-Suspension p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,8 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,2 g Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,1 ml

Tragantgummi 2,0 g

Natriummetabisulfit 1,0 g

Natriumchlorid 3,5 g

Natriumhexametaphosphat 25,0 g

Natriumsaccharin 5,0 g

Natriumcyclamat 30,0 g

Tetracyclinbase 27,78 g

Nystatin 7,0 g

Geschmackskorrigens

Destilliertes Wasser 800,0 ml

Konzentrierte Phosphorsäure oder ί zur Einstel-

18,75°/_Oige NaOH-Lösung \ lung eines

I pH = 6,0

Destilliertes Wasser, um aufzufüllen auf 1,01

Man füge den Tragantgummi zu 700,0 ml reinem Wasser, verfahre im übrigen wie im Beispiel 1, verdünne jedoch auf 1,0 Liter.

Beispiel 3 Orale Nystatin-Suspension

Polyäthylenglykol-sorbitan- sa ölsäureester

p*Hydroxybenzoesiure~methylester

p-Hydroxybenzoesfture-propylester

Natriumbenzoat Tragantgummi

ββ Sucrose

Nystatin

Geschmackskorrigens Destilliertes Wasser

Konzentrierte Phosphorsäure oder [ «5 18,73 "/,,ige NaOH-Lösung, j

Destilliertes Wasser, um aufzufüllen auf

0,3 ml

2,4 g

0,6 g

3,0 g 12,0 g

U gk 21,0 g

1,51

zur Einstellung eines

pH - 7,0

3,01

Die 1,5 kg Sucrose werden in 1,5 Liter reinen Wassers aufgelöst und Tragantgummi langsam unter schnellen Rühren zugefügt. Der Sirup wird im Verlauf von 15 Minuten unter schnellen Rühren auf 60 bis 65⁰C erhitzt und dann auf 25⁰C abgekühlt. Es werden die übrigen Bestandteile zugefügt, dann wird die Suspension 15 Minuten umgerührt, auf ein pH ~ 7,0 gebracht auf 3.0 Liter aufgefüllt. Das Gemisch wird durch ein 100- bis 200-Maschen-Sieb laufen gelassen und nochmals 1 Stunde kräftig gerührt. Das Produkt wird 15 bis 30 Minuten entlüftet und unter Stickstoff auf Flaschen gezogen.

Beispiel 4 Orale Nystatin-Tetracyclin-Suspension

p-Hydroxybenzoesäure-niethylester 0,8 g p-Hydroxybenzoesäure-propyle'.ter 0,2 g Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,1 ml ao

Tragantgummi 6,0 g Natriummetabisulfit 1,0 g Natriumchlorid 3,5 g Natriumhexametaphosphat 25,0 g

Sucrose 653,75 g »5

Tetracyclinbase (feinst gepulvert) 27,78 g

Nystatin 6,5 g

Geschmackskorrigens Destilliertes Wasser 800,0 ml Konzentrierte Phosphorsäure oder ί zur Herstel-

18,75%ige NaOH-Lösung \ lung eines

[ pH = 6,0 Destilliertes Wasser

zur Auffüllung auf 1,01

Konzentrierte Phosphorsäure oder ί zur Herstel-

18,75%ige NaOH-Lösung { lung eines

I pH = 7,0 Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 16,0 Liter

Man füge den Tragantgummi während 5 Minuten zu 11,2 U. S. P. gereinigten Wassers, rühre dabei kräftig und erhitze 15 Minuten auf 60 bis 65 ⁰C. Dann kühle man die erhaltene Lösung auf 25 ⁰C und setze unter fortgesetztem Rühren Polyäthylenglykol-sorbitan-ölsäureester und alle anderen Bestandteile zu. Hierauf rühre man 15 Minuten, stelle das pH auf 6,0 ein und fülle mit Wasser auf 16 Liter auf. Man lasse dann die Suspension durch ein 100- bis 200-Maschen-Sieb laufen und rühre 1 Stunde lang kräftig ure. Dann wird 15 bis 30 Minuten entlüftet und in Stickstoffatmosphäre auf Flaschen gezogen.

Beispiel 6

Ungezuckerte Nystatin-Tetracyclin-Tropfen zum Gebrauch in der Kinderheilkunde

30

35 g Sucrose werden in 800 ml reinen Wassers gelöst und der Tragantgummi langsam unter schnellen Rühren zugefügt. Die übrige Sucrose wird zugesetzt und die Temperatur des Sirups 15 Minuten auf 60 bis 65°C erhöht. Der Sirup wird auf 25°C abgekühlt und die einzelnen Zutaten unter kräftigem Rühren in folgender Reihenfolge eingebracht:

Lösungsvermittler, Konservierungsmittel, Natriumchlorid, Geschmackszusatz, Tetracyclinbase und Nystatin. Das Getrisch wird 15 Minuten gerührt und ilas Natriumhexametaphosphat langsam zugefügt, um Klümpchenbildung zu vermeiden. Natriummetabisulfit wird in 3,3 ml Wasser gelöst, der Suspension zugesetzt und 15 Minuten gut gemischt. Die Suspension wird durch eine 6- bis 8-Zoll-Premier-MühIe getrieben, auf ein pH von 6,0 gebracht und mit Wasser auf 1,0 Liter aufgefüllt.

Beispiel 5

p-Hydroxybenzoesäure-methylester p-Hydroxybenzoesäure-propylester Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester

Tragantgummi Natriummetabisulfit Natriumchlorid Natriumhexametaphosphat Natriumsaccharin Natriumcyclamat Tetracyclinbase

Nystatin

Geschmackszusatz Destilliertes Wasser

Konzentrierte Phosphorsäure oder f 18,75%ige NaOH-Lauge j

Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf

0,8 g 0,2 g

0,1ml 4,0 g 1,0 g 3,5 g 100,0 g 5,0 g 30,0 g 110,12 g 28,0 g

800,0 ml zur Herstellung eines pH = 6,0

1,01

Ungezuckerte Nystatintropfen für die Kinderheilkunde

Polyäthylenglykol-sorbitan·

ölsäureester 1,6 ml

Natriumhexametaphosphat 1,6 kg Tragantgummi 80,0 g

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 12,8 g

p-Hydroxybenzoesäure-propyleiter 3,2 g

Natriumsaccharin 80,0 g Natriumcyclamat 480,0 g

Geschmacksitoff Natfiumbenzoat

Nystatin (feinst gepulvert) 448,0 g Destilliertes Wasser 11,2 Liter

55 Man füge den Tragantgummi zu 800 ml zu U. gereinigten Wassers und gehe wie in Beispiel 1 verdünne jedoch auf 1,0 Liter.

Beispiel 7 Nystatintropfen für die Kinderheilkunde

Poly ä,th ylenglykol-sorbitan -

ölsäureester

p-Hydroxybenzoesäure-methylester p-Hydroxybenzoesäure-propylester

Nalriumbenzoat Tragantgummi

Sucrose

Nystatin

Geschmackszusatz Destilliertes Wasser

Konzentrierte Phosphorsäure oder ί 18,75%ige NaOH-Lösung

S. P. vor,

Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf

0,3	ml	1
2,4	g	zur Her stet
0,6	g	lung 1
3,0	g	pH =
12,0	g	sines
1,5	kg	= 7,0
HOg
1,5

«5 3,01

Die 1,5 kg Sucrose werden in 1,5 Liter U. S. P, gereinigten Wasser aufgelöst und der Tragantgummi untet schnellem Rühren langsam zugefügt. Der Sirup

wird 15 Minuten auf 60 bis 65^CC erhitzt und dann auf 25⁰C abgekühlt. Dann werden die anderen Zutaten zugefügt, die Suspension 15 Minuten lang gerührt, auf ein pH = 7,0 gebracht und auf 3,0 Liter aufgefüllt. Das Gemisch wird durch ein 100- bis 200-Maschen-Sieb getrieben und 1 Stunde lang kräftig gerührt. Oas Produkt wird 15 bis 30 Minuten entlüftet und unter Stickstoffatmosphäre auf Flaschen gefüllt.

Beispiele

Nystatin-Tetracyclin-Tropfen zum Gebrauch in der Kinderheilkunde

^1S

500 g Sucrose werden in 800 ml U. S. P. gereinigten Wassers gelöst und der Tragantgummi langsam unter schnellem Rühren zugesetzt. Die restliche Sucrose wird zugefügt und die Temperatur des Sirups 15 Minuten auf 60 bis 65°C erhöht. Der Sirup wird auf 25°C abgekühlt und die Bestandteile unter kräftigem Rühren in der Reihenfolge Lösungsvermittler, Konservierungsmittel, Natriumchlorid, Tetracyclinbase, Nystatin zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, hierauf zur Verhinderung der Klümpchenbildung das Natrium hexametaphosphat langsam zugefügt. Das Natriummetabisulfit wird in 3,3 ml Wasser gelöst, der Suspension zugesetzt und 15 Minuten lang gut durchgemischt. DieSuspension wurde durch eine 6- bis 8-Zoll-Premier-Mühle laufen gelassen. Die Temperatur der gemahlenen Suspension sollte 57,5° C nicht überschreiten. Sie wird durch ein 60-Maschen-Sieb getrieben, auf ein pH = 6,0 gebracht, mit Wasser auf 1,0 Liter verdünnt, entlüftet und unter Stickstoff auf Flaschen

gezogen.

Beispiel 9

Nystatintropfen für die Kinderheilkunde

Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,3 ml

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 2,4 g

p-Hydroxybenzoesäure'propylester

Natriumbenzoat

Natriumhexametaphosphat

Tragantgummi

Sucrose

Nystatin

Geschmacksstoff

Destilliertes Wasser

Konzentrierte Phosphorsäure oder [

18,75°/_Oige NaOH-Lösung \

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,8 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0.2 g Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,1 ml

Tragantgummi 2,0 g

Natriummetabisulfit 1,0 g

Natriumchlorid 3,5 g

Natriumhexametaphosphat 100,0 g

Sucrose 653.75 g

Tetracyclinbase 111,12 g

Nystatin 26,0 g

Geschmacksstoff

Destilliertes Wasser 800,0 ml

Phosphorsäure (konzentriert) oder ί zur Herstel-

18,75°/„ige NaOH-Lösung I lung eines

I pH = 6,0 Wasser (destilliert)

zum Auffüllen auf 1.0 Liter

Destilliertes Wasser
zum Auffüllen auf

0,6 g

3,0 g

75,0 g

12,0 g

883.0 g

84,0 g

1,5 Liter zur Herstellung eines
pH - 7,0

3,0 Liter

50

55 Die 1,5 kg Sucrose werden in 1,5 Liter U. S. P. ge reinigten Wassers gelöst und Tragantgummi langsan unter schnellem Rühren zugesetzt. Der Sirup wird in Verlauf von 15 Minuten unter schnellem Rühren au 60 bis 65°C erhitzt und dann auf 25⁰C abgekühlt. Di< restlichen Bestandteile werden zugefügt, die Suspen sion 15 Minuten umgerührt, auf ein pH =· 7,0 ge bracht und auf 3,0 Liter aufgefüllt. Das Gemisch wire durch ein 100- bis 200-Maschen-Sieb gegeben unc 1 Stunde kräftig gerührt. Das Produkt wird 15 bii 30 Minuten entlüftet und uater Stickstoffatmosphän auf Flaschen gezogen.

Beispiel 10

Ungezuckerte
oral anzuwendende Nystatin-Suspension

In den Verschreibungen von Beispiel 1, 2 oder <■ wird das Natriumhexametaphosphat durch die gleicht Menge Natriumeitrat, Natriumtartrat, Natriummeta phosphat, Natriumtripolyphosphat, Natriumtetrame taphosphat, Natriummetaphosphat, Natriumpolyme taphosphat oder Natrium-äthylen-diamintetraaceta ersetzt. Gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Puffer mittel kombiniert, wird so eine Nystatinemulsion ver besserter Haltbarkeit erhalten.

Während in den vorausgehenden Beispielen ver schiedene Ausführungsformen der Erfindung in aller für sie charakteristischen Einzelheiten erklärt >md zun Zwecke der Erläuterung sorgfältig ausgearbeite worden sind, wird im vorliegenden Falle dem Fach mann ohnehin klar sein, daß die Erfindung auch ander* Ausführungsformen zuläßt und in Einzelheiten ab geändert werden kann, ohne vom Grundgedanket und dem Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Beständige wäßrige Suspension von Nystatn mit einem pH von 6 bis 7, dadurch gekenn zeichnet, daß sie 0,2 bis 15,0% eines Korn plexbildners enthält.