DE1670186B - p-Alkoxy-piperidin-amide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

HN

OR₄

(III)

R, R₁

-CH=CH-CO-N

in der R₁, R₂ und R₃ entweder ein Was<::rstoff- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe und R₄ einen 1 bis 3 Kohlenstoffaiome enthaltenden Alkylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise reaktive Säurederivate der allgemeinen Formel II

CH=CH=CO-X III)

in der R₊ die oben angegebene Bedeutung hat. umsetzt. Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen For-

mel II kommen insbesondere die Halogenide, Azide, Anhydride und Imidazolide in Frage: vorzugsweise verwendet man die einfach und preiswert zugänglichen Säurechloride. Zum Abfragen der dabei frei werdenden Säure setzt man im allgemeinen eine Base wie Triäthyiamin oder überschüssiges p-Alkoxypv^cridin der allgemeinen Formel III zu.

In den folgenden Beispielen ist das Herstellungsverfahren näher erläutert.

B e i s ρ i e 1 1

l-(3.4.5-Trirnethoxy-cinnarnoyl)-4-methoxy-piperidin

Zu einer Mischung aus 13,9 g 4-Methoxy-piperidin und 65 ml Benzol gibt man 14.2 g 3,4.5-Trimethoxycinnamoylchlorid in 180 ml Benzol. Man kccht ¹Z₂ Stunde unter Rückfluß, kühlt ab und schüttelt mit Wasser. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol

in der R₁, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung

haben und X eine leicht abspaltbare reaktive

Gruppe darstellt, mit p-Alkoxypiperidinen der 30 umkristaliisiert.

allgemeinen Formel HI Ausbeute: 12g (64.5% der Theorie) l-(3.4.5-Tri-

methoxy - cinnamoyl) - 4 - mcthoxy - piperidin vom Schmp. 130 bis 131⁰C.

HN

(III)

in der R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Die Erfindung betrifft p-Alkoxy-piperidin-amide der allgemeinen Formel I

R R₁

CH=CH-CO-N

-O-R₄ (I)

in der R₁. R₂ und R₃ entweder ein Wasserstoff- oder Chloralom. eine Methyl- oder Mcthoxygruppe und R₄ einen I bis 3 Kohlenstoffatomc enthaltenden Alkylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und zeichnen sich durch transquillisicrendc, antikonvulsive und sedative Wirkungen aus.

Ihre Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, indem man reaktive Säurederivate der allgemeinen Formel II

CH=CH-CO-X (II)

in der R₁, R₂ und R, die obengenannte Bedeutung B e i s ρ i e 1 2

Hp-Chlor-cinnamoylM-isopropoxy-piperidin

10,05 g(50 m MoDp-Chlor-zimtsäurechlorid werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7.16 g (50 m Mol) 4-lsopropoxy-piperidin und 5.05 g (50 m Mol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfen? wird noch 2 Stunden weitergeriihrt. dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 m! Äther aufgenommen, die Äthcrlösung nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung. verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohcxan umkristaliisiert.

Ausbeute: 8.7g (57% der Theorie) l-(p-Chlorcinnamoyl)-4-isopropoxy-piperidin vom Schm. lOS bis 110 C.

Beispiel 3

Mp-Chior-cinnamoylM-methoxy-pipcridin

10.05 g (50 m Mol) p-Chlor-zimtsäurechlorid. 5.76 g (50 m Mol)4-Methoxy-piperidin und 5.05 g(50 m Mol) Triäthylamin werden, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisieft.

Ausbeute: IUg (79% der Theorie) l-(p-Chlorcinnamoyl) - 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 96 bis 98" C.

Beispiel 4

l-(p-Methoxy-cinnamoyl)-4-methoxy-piperidin

9,8 g (50 m MoI) p-Methoxy-ztmtsäurechlorid, 5,76 g (50 m Mol) 4-Methoxy-piperidin und 5,05 g (50 m MoI) Triäthylamin werden, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird nach Behandlung mit Aktivkohle aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert.

Ausbeute: 9,0g (66% der Theorie) l-(p-Methoxycinnamoyl) - 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 101 bis 103⁼C.

Beispiel 5

!-(m-Methoxy-cinnamoyI)-4-methoxy-piperidin

9,8 g m-Methoxy-zimtsäurechlorid, 5,76 g 4-Methoxy-piperidin und 5,05 g Triäthylamin werden, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Benzol Cyclohexan umkristallisiert.

Ausbeute: 8,3 g (60% der Theorie) I-(m-Methoxycinnamoyl) - 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 57 bis58^cC.

Beispiel 6

l-(3,4-Dirnethoxy-cinnarnoyl(-4-metho.\y-piperidin

11,3 g 3,4 - Dimethoxy - zimtsäurechlorid. 5,76 g 4-Methoxy-piperidin und 5.05 g Triäthylamin werden analog Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Cyclohexan umkristallisiert.

Ausbeute: 9.8 g (64% der T.eorie) l-(3.4-Dimethoxy-cinnamoyI)-4-methoxv-piperidin vom Schmp. 98 bis lOr C.

Beispiel 7

l-(p-Methyl-cinnamoyl)-4-methoxy-piperidin

9.0 g p-Methyl-zimtsäiirechlorid, 5,76 g 4-Methoxypiperidin und 5,05 g Triäthylamin werden analog Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Benzol'Cyclohexan umkristallisiert.

Ausbeute: 8,1g (62% der Theorie) l-(p-Methylcinnamoyl) - 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 89 bis 91 C.

Beispiel 8

l-(3,5-Dimethoxy-cinnamoyl)-4-methoxy-piperidin

Eine Mischung aus 4,2 g 3,5-Dimethoxy-zimtsäurc. 8.0 g Oxalylchlorid und 150 ml absolutem Benzol fcird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann engt tnan im Vakuum ein. nimmt den Rückstand noch fcweimal mit Benzol auf und engt abermals ein. Schließlich wird erneut mit 200ml absolutem Benzol aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur langsam eine Mischung von 2.3 g4-Methoxy-piperidin. 2.02 g Triäthylamin und 25 ml absolutem Benzol tugetropfl. Man läßt über Nacht stehen und wäscht das Reaktionsgemisch zunächst mit Natriumbicarbonatlösung. dann mit 0.5 η-Salzsäure und schließlich mit Wasser, worauf man mit Natriumsulfat trocknet. Der nach Abdestilliercn des Benzols erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisicrt. Ausbeute: 4.9 g (81% der Theorie), Schmp. 115 bis 118"C.

Beispiel 9 l-(3.5-Dimethoxy-cinnamoyl)-4-isopropoxy-piperidin

In analoger Weise, wie im Beispiel 8 beschrieben, wird zunächst aus 4,2 g 3,5-Dimethoxy-zimtsäure und 8 g Oxalylchlorid das 3,5-Dimethoxy-zimtsäurechlorid hergestellt. Dazu gibt man eine Mischung aus 2,9 g 4-lsopropoxy-piperidin, 2,02 gTriethylamin und 25 ml Benzol und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird analog Beispiel 8 aufgearbeitei. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 2,8 g (42% der Theorie) l-(3,5-Dimethoxycinnamoyl)-4-isopropoxy-piperidin νο,η Schmp. 69 bis7!^cC.

Versuchsbericht

Th 118 = l-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-4-meth-

oxy-piperidin,
Ka 17 = l-(p-Methyl-cinnamoyl)-4-methoxy-

piperidin.
Ka 29 = l-(p-ChIor-cinnamoyl)-4-methoxy-

piperidin,

Ka 56 = l-(p-Methoxy-cinnamoyl)-4-methoxypiperidin,

Ka 57 = l-(3.4-Dimethoxy-cinnamoyl)-4-methoxy-

piperidin,
Ka 59 = l-fp-Chlor-cinnamoylH-isopropoxy-

piperidin,
Ka 96 = l-(m-Methoxy-cinnamoyI)-4-methoxy-

piperidin,
A = 4-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-morpholm.

Die obengenannten Verbindungen wurden nach folgenden Methoden untersucht.

1. Muskelrelaxierende Wirkung (LD₅₀ ED₅₀.
schiefe Ebene)

Es wird die Toxizität als LD₅₀ (mg/kg intraperitoneal) 24 Stunden nach der Injektion der Prüfsubstanzen bestimmt. Dieselben T.--:re werden 30 Minuten nach der Injektion an eine mit feinem Draht bespannte schiefe Ebene von 80 Neigung gesetzt: diejenigen Tiere, die innerhalb 1 Minute abrutschen, werden als positiv bezeichnet. Hieraus wird eine ED₅₀ — nach Li tch field und Wilcoxon — bestimmt und der Quotient LD_5O/ED_5O errechnet. Je größer dieser Quotient ist, um so besser ist die spezifisch muskelrelaxierende Wirkung.

2. Sedative Wirkung (Urethan-Schlaf-Potenzierung)

Die Potenzierung der narkotischen Wirkung von Urethan ist ein Maß für die sedierende Wirkung einer

so Verbindung. Hierbei injeziert man Mäusen zunächst die Prüfsubstanzen subcutan in verschiedenen Dosierungen; 15 Minuten später wird 1 g/kg Urethan i. p. gegeben. Dies ist eine subnarkotische Dosis, bei der unbchandclte Tiere nur Seitcnlagc einnehmen. Es werden die Dosen der Prüfsubstanzen bestimmt (nach weiteren 15 Minuten), bei der 50% der Tiere Rückenlage einnehmen (ED₅₀).

3. Antikonvulsive Wirkung (Hemmung des
Pentamethylentctrazol-Streckkrampfes)

Dabei erhalten 10 Mäuse/Dosis die Prüfsubstanz i. p. und 30 Minuten später 150 mg/kg Pentamcthy-Icntetrazol s. c. Pentamethylentetrazol allein führt neben tonisch klonischen Krämpfen zu einem gut zu beobachtenden Streckkrampf der Hinlerbeine. Es wird die Hemmung dieses Streckkrampfes bewertet und die ED₅₀ nach L i t c h f i c 1 d und Wilcoxon berechnet.

Wirksame Dosen bei der Maus LD_5n bzw. ED₅(I in mg/kg i. p.

A Th Kn	118
Ka Ka Kii	17
Ka Ka	29..
	56..
57
59
96

	Schiefe Ebene
LDsn	ED511
24 Stunden]	(.10 Minulenl
1000	600
645	265
1000	500
100	100
150	150
150	150
350	100
350	200

LD„

ED₅₁₁ schiefe Ebene

1,7 2,4 2,0 1,0 1,0 1,0 3,5 1,8

Urethanschlafpoienzierung ED₅₁

(30 Minuieni

69

5,4
36

9,0
28
33
10
50

Hemmung

Pentamethylen-

leirazol-Streckkrampf

ED_5n

(30 Minuten)

>200 30 200 40 50 50 46 50

Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere sedierende Wirkung als das bekannte Sedativum 4-(3,4,5-Tnmethoxy benzoyl)-morpholin; zum Teil ist die Wirkung um eine Zehnerpotenz besser. Analoges gilt für die antikon.vulsive Wirkung, während die muskelrelaxierende Wirkung etwa in derselben Größenordnung liegt. Besonders interessante Eigenschaften hat das neue !-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoylH-methoxy-piperidin, bei dem außerdem die therapeutische Breite größer ist als bei 4-(3,4,5-Trimethoxy-benzoylj-morpholin.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. p-Alkoxy-piperidin-amide der allgemeinen Formel I

haben und X eine leicht abspaltbare reaktive Gruppe bedeutet, mit p-Alkoxy-piperidinen der allgemeinen Formel III