DE1670168B2

DE1670168B2 - 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-5alkyl-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670168B2
Application number: DE1670168A
Authority: DE
Inventors: Ruth Dr.Rer.Nat. 6800 Mannheim Heerdt; Manfred Dr.Rer.Nat. 6700 Ludwigshafen Huebner; Felix Helmut Dr.Rer.Nat. Schmidt; Kurt Dr.-Ing. Stach; Helmut Dr. 6000 Frankfurt Weber
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1966-11-29
Filing date: 1966-11-29
Publication date: 1974-08-22
Also published as: GR38284B; DE1670168A1; AT278809B; FR1571294A; AT278828B; GB1136190A; US3520887A; CH495363A; AT278829B; DE1670168C3; AT278827B; CH533626A; NL6716256A

Description

in der R, einen Methoxy- oder Äthoxyrest, R₂ ein 35 b) ein Benzolsulfonyl-guanidin der allgemeinen For-Chlor- oder Bromatom und R₃ einen Isopropyl- oder Isobutylrest bedeutet und deren physiologisch unbedenkliche Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, ind.~^rn man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

i"

45

C-NH-CHz-CHj-^^J^- S(O)_nCl

R₁ (Π)

in der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben und 11 die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, mit einem 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen Formel 111

60

H,N

N^:

(III)

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend zum Sulfonamid oxydiert, falls π die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder

C-NH-CH₂-CH₂

(IV) NH

SO₂ — NH — C

in der R, und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Il ο

CH

I
R₃

C — CH₃

Ii ο

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und Z ein WasserstofTatom oder eine Alkoxygruppe darstellt, oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, worauf man anschließend das gegebenenfalls in 6-Stellung hydroxylierte Pyrimidin durch überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in das in 6-Stellung unsubstituierte Pyrimidin überfuhrt, oder

c) ein 2-Benzolsulfonamidopyrimidin der allgemeinen Formel VI

NH₂- CH, — CH,--<:

(VJ)

— SO,-NH

CH₃

N-L

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII

R₂

(VIl)

R,

in der R, und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder d) ein Sulfonamid der allgemeinen Forme! Viii

f °

<^~y>-C-NH-CH₂-CH₂-^ VsO₂-NH₂

R₁ (VIII)

in der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedcutungen haben, mit einem Pyrimidin-Derival der allgemeinen Formel IX

N-N^;

(JX)

in der R₃ die oben angegebene Bcdeu'un!: hat und T eine reaktionsfähige Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminog-uppc bedeutet, umsetzt und gewünschtcnfalls die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch unbedenkliches Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und IH wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise in Pyridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem zweifachen Überschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.

Die als Ausgangs\ erbindungen benutzten Benzolsulfonylguanidinc der allgemeinen Formel IV können z. B. durch Zusammenschmelzen der Bcnzoisulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die Kondensation mit einer //-Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel V kann z. B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die //-Dicarbonylverbindung wird hierbei in freier Form oder als funktionell Derivat, z. B. Acetal, eingesetzt; sie kann aber auch im »Eintopfverfahren« nach ViIsmeier aus einem Aldehydacetal bzw. einem entsprechenden Enamin. anorganischen Säurechlorid und Dialkylformamid hergestellt werden. Verwendet man an Stelle des Dialdehyds einen entsprechend substituierten /i-Ketoester bzw. dessen funktionell Derivate, so muß anschließend die in 6-Stellung des Pyrimidinnngs befindliche Hydroxylgruppe mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z. B. mit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen läßt.

Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniücn, vorzugsweise in Gegenwart eines Säure akzeptors, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben.

Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX kommen insbesondere 2-Halogen-pyrimidinc in Frage; sie können z. 3. durch Umsetzung von 2-Hydroxy-pyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen werden. Die Kondensation mit den Benzolsulfonamiden der allgemeinen Formel VIII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. An Stelle der 2-Halo^e:; pyrimidine kann auch ein entsprechendes Trialkyiammoniumsalz mit dem Sulfonamid unter Austritt von Trialkylamin zu den Benzolsulfonamidopyrimidinen umgesetzt werden.

Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze in Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak bzw. den entsprechenden Carbonaten.

Vergleichsversuuie

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:

MH 6 = 4-(^-5'-Chlor-2'-methoxy-benzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isobutylpyrimidinyl-(2)-benzolsulfonamid,
MH 5 = ^(,-/-S'-Chlor-i'-methoxy-benzaminoäthyl )-N-[4-methyl-5-isopropylpyrimidinyl-(2)]-benzolsülfonamid,

MH 21 = 4-(/i-5'-Chlor-2'-äthoxy-benzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isopropylpyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid,

MH 15 = 4-(/^-5'-Chlor-2'-äthcxy-benzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid,

MHIl = 4-(,i-5'-Brom-2'-methoxy-benzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl-
pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid,

SH 717 = 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxy-

pyrimidin (bekannt),

BZ 55 = N-Sulfanilyl-N-(n-butyl)-harnstoff
(bekannt).

Die blutzuckersenkende Wirkung wurde am Kaninchen i.v. getestet, und zwar wurde jeweils die sogenannte Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung (15%) hervorgerufen wird. Die Tiere wurden vor der Injektion 16 Stunden lang nüchtern gehalten. Für jede Dosierung wurden mindestens vier Tiere verwendet. Die Blutzuckerbestimmuneen erfoleten stündlich nach

Substanzgabe und wurden außerdem noch gegen ein Kontrollkollektiv, das mit Kochsalz in gleicher Weise behandelt wurde, in Beziehung gesetzt. Die im folgenden angegebenen Werte sind.jeweils relative Werte, bezogen auf BZ 55 = 1; die Schwellendosis von BZ 55 beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg/kg.

IO

•

Wie aus dem Obigen ersichtlich wird, sind die jo neuen Verbindungen um ein Vielfaches wirksamer als die bekannten Antidiabetica; die Schwellendosis beträgt 0,025 bis 0,1 mg/kg.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiele

4-(0-5'-Chlor-2'-methoxy-benzainino-äthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]- ^

benzolsulfonamid

3,4 g 4. (ß . 5' - Chlor - 2' - methoxy - benzaminoäthyl)-benzolsulfochlorid (Fp. 106 bis 109° C) werden

Substanz	ReIaI ive BZ-55-Wirkung i. v.
MH 6	2000
MH 5	2000
MH 21	8000
MH 15	8000
MHIl	4000
SH 717	10

zu 1,7 g 2-Amino-4-methyl-5-isobutyl-pyrimidir (Fp. 158° C) in 6 ml absolutem Pyridin gegeben Die Mischung bleibt zunächst 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wird dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Erkalten in Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird in ver dünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktiv kohle behandelt und die Substanz aus dem Filtrat m verdünnter Salzsäure gefällt. Das abgesaugte Produk wird zur Reinigung zweimal aus Äthanol umkristall siert. Ausbeute: 1,7 g (= 33% der Theorie); Fp. 17 bis 175° C.

In analoger Weise erhält man die folgenden Verbin düngen:

4 - {ß - 5' - Chlor - 2' - methoxy - benzamino - äthyl N - [4 - methyl - 5 - isopropyl - pyrimidinyl - (2)] - benzo sulfonamid, Fp. 178 bis 180°C; die Reinigung erfolgi indem man das Natriumsalz aus Wasser und dann di< freie Verbindung aus Äthanol urakristallisicrt. Al· Ausgangsprodukt verwendet man 2-Amino-4-methyl 5-isopropyl-pyrimidin, Fp. 145 bis 146° C.

4 - iß - 5' - Chlor - 2' - äthoxy - benzamino - äthyl N - [4 - methyl - 5 - isopropyl - pyrimidinyl - (2)] - benzol sulfonamid, Fp. 173° C (aus Methanol). Als Au: gangsprodukt verwendet man 4-(/i-5'-Chlor-2'-äthoxy benzamino-äthylVbenzolsulfochlorid. Fp. 123 bi 125° C.

4 - iß - 5' - Chlor - 2' - äthoxy - benzamino - äthyl) N - [4 - methyl - 5 - isobutyl - pyrimidinyl - (2)] - benzol sulfonamid, Fp. 183° C (aus Äthanol).

4 - (ß - 5' - Brom -T- methoxy - benzamino - äthyl> N - [4 - methyl - 5 - isobutyl - pyrimidinyl - (2)] - benzol sulfonamid, Fp. 179 bis 180⁰C.

Claims

ϊ 670

Patentansprüche:
1. 2-Benzolsu:ibnamido-4-methyl-5-alkyl-pyrimidine der allgemeinen Formel I

CH₃

-NH-CH₂- CH₂ SO₂ — NH —<

in der R₁ einen Methoxy- oder Äthoxyrest, R₂ ein Chlor- oder Bromatom und R₃ einen Isopropyl- oder Isobutylrest bedeutet, und deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-5-alkyl-pyriroidine der allgemeinen Formel I

CH₇

fci der R₁ einen Methoxy- oder Äthoxyrest, R₂ ein Chlor- oder Bromatom und R₃ einen Isopropyl- 25 •der Isobutylrest bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II ³°

S(O)_nCl 35

(H)

in der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben und η die Zahl O, 1 oder 2 40 bedeutet, mit einem 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen Formel III

(UI)

45

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend zum Suifon- 50 amid oxydiert, falls η die 2^ahl 0 oder 1 bedeutet, oder

b) ein Benzolsulfonyl-guanidin der allgemeinen Formel IV

55

NH — CH₂ — CH₂ -

J(IV) NH

L// S

SO₂ — NH — C

60

65

NH₇

in der R, und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Z —C —CH

Il I

O R₃

C-CH₃

O (V)

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und Z ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe darstellt, oder einem funktioneilen Derivat davon umsetzt, worauf man anschließend das gegebenenfalls in 6-Stellung hydroxylierte Pyrimidin durch überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in das in 6-Stellung unsubstituierte Pyrimidin überfuhrt, oder
c) ein 2-Benzolsulfonamidopyrimidin der allgemeinen Formel VI

NH₂ — Ci;_z — CH₂

(Vl)

CH₃

SO₂ — NH

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VIl

CO₂H

(VlI)

in der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder

i 670

d) ein Sulfonamid der allgemeinen Formel VIII

C —NH-CH,-CH,

(VIII)

(IX)

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und T eine reaktionsfähige Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminognippe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch unbedenkliches Salz überführt.

SO, — NH,

in der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel IX Aus der belgischen Patentschrift 637083 sind 4,5-disubstituierte 2-Benzolsulfonamido-pyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß Benzolsulfonylamidopyrimidine, die im Benzolkern einen Carbamidoalkyl-Substituenten tragen, sich durch eiv.e besonders starke und lang anhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.

Die Erfindung betrifft daher 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-5-alkyl-pyrimidine der allgemeinen Formel I

C-NH-CH₂-CH₂

SO₂-NH