DE1670091A1 - Derivate von 6-Aminopenicillansaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH O - 80OO MÜNCHEN 13. BAUfFiSTf(ASSE 22. FERNRUF CO811)'37 65 83

P 16 70 091.7-H
Bristol-Myers Company

München, den 6. Februar 1970 M/8202

Derivate von 6-Aminopenioillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich auf neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als nahrhafte Zusätze bei Viehfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Hindern und als therapeutische Mittel bei der Behandlung von durch gramm-positive Bakterien und besonders Staphylococcus aureus hervorgerufenen infektiösen Krankheiten bei Geflügel und Tieren, einschließlich Menschen, wertvoll sind. Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um o-^'S'-CniedrigjAlkyl-^'-phenylisothiazol-^¹-carboxamido7penicillansäuren, die am Benzolring bestimmte Substituenten tragen können, und deren nicht-toxische, pharmazeutisch brauchbare Salze.

Bin besonderer Zweck der Erfindung war die Schaffung anderer und verbesserter Mittel für die Behandlung von Infektionen, die durch widerstandsfähige Stumme (strains) von Bakterien, beispielsweise Benzylpenioillin-beständigen Stämmen von Staphylococcus aureue (Miorocooous pyogenes var. aureus), hervorgerufen wtrden, oder für die Entgiftung

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oder Entseuchung von solche Organismen tragenden Gegenständen, z.B. Krankenhausausstattung, Wunde von OperatlonaMlen oder dgl..

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der

allgemeinen Formel

. ^S _x CH₃

C - NH - CH" CH C,

0-C N CHCOOH

(in der R- Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (niederes) Alkyl oder (niederes) Alkoxy und R-* (niederes Alkyl darstellen) sowie üer nlcht-toxisohen, pharmazeutisch brauchbaren SaIu*, 1st dadurch gekennzeichnet, laß β-AmlriO-penioillansäure oder eines seiner Salze bei eii^v I. ,^ratur von et^a -50⁰C bis etwa +50⁰C mit wenigstens einem Äquivalent einet ^r turechlorids oder einem seiner funktionellen Äquivalente der allgemeinen Formel

R₁

0 tt

C-Cl

in der R., R₂ und R, die vorstehende Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

Die vorstehend erwähnten funktionellen Äquivalente sind In der Technik bekannt und schließen die entsprechenden Carbon-

091129/1120 ofhoinäl imspected

.7

f «

ί · · f

t * i

Slureanb)ruf;lde, einsohliefilioh gemischten ^lq^»14ipp und Insb«^en4«re den aus stärkeren Sluren herge- «N^tii gee|l#ehten Jetaydrlden, wie den niederen aliphati- **AenMonoestern von tohlensauren, Alkyl- oder Arylsulfonlifli oder bebli)deit#ren Sluren, wie Diphenylesslgeäure, Andere geeignete funktioneile Äquivalente umfassen entsprechende Stureaxld und die aktiven Ester oder

(x.B* mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, ThΙοί, ThloesslgsMure). Qegebenenfalls kann die freie

selbst Hit 6-Aminopenicillansäure gekuppelt werden, ntohdem lunXohst die freie Saure mit Ν,Ν'-DimethylohloroformiUBohlorld umgesetzt wurde (vgl. britische Patentschrift I 008 170 sowie Novak and Weichet, Experentla XXI/6, 360 (1965)). 6-Amlnopenibillanaäure kann auch durch die freie Säure unter Verwendung von Anzymen oder in' Gegenwart eines Ä,M^f-CarbonyldiiinidaiolB oder eines N₇N-CaT-bonylditriajEols (tgl. südafrikanische Patentschrift 63/ 2684), eines Carbodiimid-Reaktionamittels (insbesondere Ν,Ν¹ -DioyolohtxyloarbodiSald, Ν,Ν¹ -Dilsopropylcarbodiimld oder N-Cyoloh«xyl<4l^l-(2HBorpholinathyl)carbodiimid; vgl. Sheehan and He··« j;iufer.Soc. 77, IO67, (1955Ϊ, eines Alkynylaain-Reaktlonsmittel (vgl. R. Buijle and H.G. Viehe, Angew· Chesu international Edition 3, 582 (1964)), eines Ketenimin-Reaktionsiaittel (vgl. CL. Stevens and W.E.Nonk, J.A»er,Chee.Soo. 80, 4063 (1938)) oder eines Isoxazollumsali-Reaktionsmittele (vgl.* R.B.Voodward, R.A.Clofson and R.Nayer, J.Amer.Cnem.Sdo. 83, 1010 (19^1)) acyliert werden.

Ein anderes funktlonelles Äquivalent des Säurechlorids, das für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure geeignet 1st, 1st das entsprechende Azolld, d.h. ein Amid der entsprechenden Säure, wobei der Amldstiokstoff ein Qlied eines quaa!-aromatischen fUnfgliedrigen Rings mit wenigstens xwei Stickstoffatomen ist (z.B. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimldaxol, Benzötrlazol und Ihre substituierten Derivate). Als Beispiel für die allgemeine

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'.I ■"■'&■

.I

Arbeitsweise für die Herstellung eines Azolide wird \ Ν,Ν-Carbonyldiimidazol.mit einer Carbonsäure in äjjui- \ molaren Mengenanteilen bei Raumtemperatur in Tetra- ; hydrofuran. Chloroform, Dimethylformamid oder einem fihn* : liehen inerten Lösungsmittel unter Bildung des Carbonsäure· ! imidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt« Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, ! Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid ί isoliert werden, jedoch ist das nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Penicillins und die zur Isolierung der auf diese Weise erzeugten Penicilline verwendeten Arbeitsweisen sind in der Technik bekannt.

Die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze der Penicilline gemäß der Erfindung umfassen metallische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalz, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, z.B. Salze solcher nicht-toxischer Amine wie Trialkylamine, einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzylß-phenäthylamin, 1-Ephenarain, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-(niederes)alkylpiperidine, z.B. N-Äthylpiperidin, und andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden.

Der Ausdruck "(niederes) Alkyl", wie er erfindungsgemäß verwendet wird/ bedeutet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, . η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Hepty1, Decyl od. dgl..

Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen ^; Lösungsmittel oder in einer Mischung eines solchen

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sungsmittels und Wasser durchgeführt werden. Geeignete Inerte organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylaoetamid, ohlorinierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid), Diraethylsulfoxyd, Methylisobutylketdn und Dialkyläther von Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. In einigen Fällen kann es erwünscht sein, eine Lösung des Acyllerungsmittels in einem Lösungsmittel, wie Benzol, zu einer Lösung eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure in einem wässerigen organischen Lösungsmittel (z.B. Aceton-Wasser) zuzugeben. In einem solchen Fall kann das Reaktionsmedium entweder eine Phase oder zwei Phasen in Abhängigkeit von der relativen Menge Wasser und Aceton haben. Bei Verwendung eines Zweiphasen-Reaktionsmediums ist natürlich heftiges Rühren bevorzugt.

Obgleich die Acylierungsreaktion über einen weiten Bereich von etwa -50⁰C bis etwa +50⁰C durchgeführt werden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur im Bereich von etwa -5⁰C bis etwa +15⁰G.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

vJ"*5

C-NH-CH CH

R₂ V „/^"3 O=C N CHCOOH

in welcher R, und R₂ Wasserstoff oder Chlor und R, Methyl bedeuten.

Die als Auegangsmaterialien gemäß der Erfindung verwendeten 5-Alkyl-3-arylisothioazol-4-oarboneäuren werden

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-6-

In der In den nachstehenden Beispielen angegebenen Weise und insbesondere aus bekannten Anilinen gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt, in welchem/^ - den Rest

R,

darstellt, wobei R. und Rp die vorstenende Bedeutung besitzen, und R eine (niedere) Alkylgruppe und X₀ Jod oder Brom bedeuten:

-NH_c ^NaN02- ^CUCN _> /ft-CN Na, CH₃

CN

NH III

NH S

V ^K2^CS , /R
}

N ¹LNH

¹ i

N J-KH,

NaNO₀, Cu₀O

BUI,!.
¹^

Jf,

N 11

Br

II

NaNO

00M29/1I20

N Jl

CN

CONH₀

COOH

» I · f

• te·

Bin« ander· br&uohbare Verbindung 111 der vorstehenden Arbeitsweise wird in der folgenden Weise zu Verbindung tV angewandelt:

C - CH₂CH

It

NH

KCNS

'T? it

CN

Cu₂O

ClCOOC₆H_{5 N}

.- NHCOOC^Hj ⁶

CN

. - NH,

Bei einer anderen Arbeitswelse wird die vorstehende Verbindung I zuerst mit BuLi und RI unter Erzeugung von

Br

η
N

.-R

behandelt, das dann mit CuCN unter Bildung der vorstehenden Verbindung II umgesetzt wird.

Bei einer Abänderung dieser Arbeitsweise wird das Ausgangsmaterial Benzonitril, veranschaulicht durch 2,6-Dichlorbenzonitril, in der folgenden Weise hergestellt:

CH,

SOgCl

- SbCl

Cl-

CH.

SO₂Cl

50 %

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Cl-

Cl-

CHO

, -Cl

NH₂OH

CH=NOH

-Cl

Cl- ,

; konz.

Cl-

-Cl

-Cl

Zur Herstellung der erwünschten 5-Alkyl-^-aryl-isothiazol-4-carbonsäuren kann auch die nachstehende' Arbeitsweise angewendet werden:

RMgX

- C - CH₂CN NH

CS,

S R-C-SH

' M

SOCl,

R-C-Cl

-C-

tl

NH

CH-CN C-R

Br,

CN

H₂SO₄, HNO₂

It

COOH

-R

Andere Wege zu den gewünschten 5-Alkyl-5-arylisothiazol-4-carbonsäuren sind diejenigen, die nachstehend aufgeführt und durch die Herstellung von 5-Methyl-;5-phenylisothiazol-4-carbonsäure wie folgt veranschaulicht sindj

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CH_xCN

Ϊ. O₆H₅CN C₆H₅C-CH₂CN

O₆H₅- O - CH'CN

NH CS »

CH,

kong.

.-CH,

II.
OH₃COCH₂COOC₂H₅

C₆H₅COCl NH,

"^ O₆H₅COCH^COOO₂H₅ > O₆H₅-CrOH

NH

CH_xOSOl

Br,

C CH it 1

NH CS CH °6^H5 T N

COOO₂H₅

°6^H5 ti n

CCJOH

-CH,

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CH₅COCH₅ ' ♦ Br₂ C₆H₅CHO -*—> C₆H₅CH-CHCOCH₅ » C₆H₅CH -CH-COCH₅

Br Br

MeOH-KOH

NH

C₆H₅C-CHCOCH₅
OCH,

3 ' H₂S

■> C_ftHcC-CH₃COCH NH

Br,

^Br2

NH S

■9 C₆H,-

⁰ > Il Il

N. ..-CH,

Br

-CN

C₆H₅-N

COOH

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IV.

C_AH_cONa Br 2-2— ^ CH,CH-CHBr

BuLi

CH_x-C- C-Li

OrO, od. MnO

WHy₁SCI.

CH₃

C₆H₅COCH-C-SCN

η, »Η,

mehrere Stufen vie ob. unter . III

COOH

V.

^CH₇-C=C-MrBr

cHc 2-2

mehrere Stufen

ob. unter IV

O-H,

COOH

« _n

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•-12-

VI.

CH₂-OHOl

O₆H₅COCH-OHOl

KSCN

C₆H₅OOOH-CH-SCN

η. RH,

°6^Η

6^Η5 T Br,

* ^C6^H5"

η η

N.

BuLi ι

5 ^^ Br

mehr«Stufen

«ie oben -CH_x unter III

η η

-OOOH

VII.

CH=OH

NaNH C₆H₅-OH-CSOH OH

CrO,

■» C₆H₅CO - C - CH ^ C₆H₅COCH-OHSON

mehrere Stufen

wie oben unter VI 0_fiH

N tt

OOOH

-OH,

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Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher veranschaulicht, ohne dadurch begrenzt zu werden. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert und sämtliche Temperaturangaben wurden in Grad Celsius gemaoht.

Beispiel 1

Benzonitril.

Die Herstellung von Benzonitril erfolgte gemäß der Arbeitsweise von Sandmeyer (Ber. 17, 2653 (1884)). Eine Mischung von 70 g (1,0 Mol) Anilin, 220 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 800 ml Wasser wurde mit 70 g (1,0 Mol) Natriumnitrit in 200 ml Wasser bei 0 bis 5°C in der üblichen Weise diazotiert. Zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von 250 g Kupfersulfat, 280 g Kaliumcyanid und 1,5 1 Wasser wurde die diazotierte Lösung bei 90⁰C zugegeben und es wurde weitere drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde destilliert, bis etwa ein Drittel des Kolbeninhalts zurückblieb. Das Destillat wurde mit drei 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ähter wurde durch Destillation entfernt und das zurückbleibende öl wurde destilliert; Kp = 185 bis 192⁰C (Lit. 1900 C); Ausbeute 80 g (78 %) Benzonitril.

ß-Imino-ß-phenylpropionitril.

Die Herstellung von ß-Imino-ß-phenylpropionitril wurde gemäß der Arbeitsweise von Holzwart (J. Frakt. Chem., (2) 39, 242) durchgeführt. Zu einer unter Rühren gehaltenen Dispersion von 72,5 g (3,16 Atome) metallischem Natrium in 500 ml Toluol und 600 ml Benzol wurde tropfenweise eine Mischung von 163 g (1,58 Mol) Benzonitril und 129 g (3,16 Mol) Essigsäurenitril mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Rühren und der Rückfluß duroh äußeres Erhitzen sieben Stunden lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Na-

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triumsalz durch Filtration gesammelt. Das Salz wurde unter Bildung der freien Base mit Wasser behandelt. Auebeute 150 g (57 %) ß-Imino-ß-phenylpropionitril. Eine analytische Probe wurde aus Petroläther umkristallisiert, P = 86 bis 87⁰C (Lit. 86⁰C). X ⁰^⁰¹¹ 23O nyu (f 11 350), 294 nyu (f 11220) .y_raax 3490^₅₃₉₀, 2210, l64O, 1595, 1575, 1500, 1450, l4l0, 785, 710 cm"¹.
Analyse

ber.: C 74,97; H 4,59; N 19,42 gef.i C 74,97; 75,28; H 5,36, 5,32; N 19,15, 19,51.

ß-Imino-ß-phenylthiopropionamid.

ß-Imino-ß-phenylthiopropionamid wurde gemäß der Arbeitsweise von J. Goerdeler und W.H. Pohland (Ber. 94, 2950 (1961)) hergestellt. 6 ml flüssiges Wasserstoffsulfig und 0,05 g Kallumhydroxyd wurden in eine mit einer Trockeneis-Acetonmischung bei -6O⁰C gekühlte 100 ml-Ampulle eingebracht und eine Lösung von 5,8 g (0,04 Mol) ß-Imino-ßphenylpropionitril in 35 ml Methylenchlorid wurde zugegeben. Die Ampulle wurde verschlossen und eine Woche lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag von S-Imino-ß-phenylthiopropionamid, der sich abtrennte, wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen. Ausbeute 4,0 g (57 #). Die analytische Probe wurde aus Benzol umkristallisiert, F » 169 bis 171⁰C, (Lit. 174⁰C).

^C2^H5^0H 237 m/U (f 9 700), 295 m/u (f 8 300), 354 m/u max ' ■ '-..- '

((· 19 400). Y]^r 3480, 3400, 3320, l6l0, 1550, 1500, 1475, 1390, 1280 (breit), ΙΙ30 (breit), 94o, 775 cm"¹.

Analyse (CqH₁₀N₂S):

ber.: C 60,66j H 5,66j N 15,72 gef.: C 60,77, 60,93; H 5,36, 5,50; N 15,19, 15,10.

5-Amino-5-phenylisothlazol .

5-Amino-3-phenylisothiazol wurde gemäß der Arbeitsweise

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von J. Qoerdeler und H.W. Pohland (Ber. 94, 2950 (I961)) hergestellt. Zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von JO g (0,169 Mol) 0~lmono-ß~phenylthiopropionamid und 46,7 6 (0,36 Mol) Kaliumcarbonat In 1,65 1 Äther wurde eine lösung von 42,3 S (0,37 Mol) Jod bei 35⁰C zugegeben. Es wurde weitere 4 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 5 1 Eiswasser gegossen. Die ätherartige Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 5-Amino-3-phenylisothiazol zur Trockene eingedampft. Ausbeute 21 g (71 Si); F = 16O⁰C (Lit, 163⁰C).

Λ ⁰^s⁰¹¹ 234 m/U ((-6 000), 26Ο «,u (f 8 900). Y^Nui^ol348o, max ' '

33ΟΟ, 318Ο, I615, 1530, 1413, 1395, 775 cm"¹.

Analyse

ber.s C 61,31; H 4,58; N 15,90 gef.t C 61,55* 61,69; H 4,32, 4,11; N 15,61, 15,67.

^-Amlno-^-brom^-phenylisothlzaol. Die Herstellung von 5-Amino-4-brora-3-phenylisothiazol erfolgte gemäß der Arbeitswelse, die für 5-Araino-4-brom-3-methylisothiazol durch D. Buttimore et al. (J. Chem. See. 1963, 2032) verwendet wurde. Eine Lösung von 30 g (0,11 Mol) S-Aminp-i-phenyllsothiazol in 100 ml Essigsäure lind 300 ml .Benzol wurde mit 28 g (0,175 Mol) Brom bei 5 bis 10⁰C bromiert. Der abgetrennte Bromwasserstoff wurde durch Filtration gesammelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur mit überschüssiger ^-Natriumcarbonatlösung gerührt, wobei die freie Base, S-Amino^-bronKJ-phenylisothiazol, erhalten wurde, die aus Llgroin umkristallisiert wurde.

Ausbeute 35 g (81 £); P - 80 bis 82⁰C. J ^C2^H5^0H 236 m,u

'^Λ max '

(f 12 500), 262 m^u ((■ 12 3OO).

3440, 3300, 2980, l6io, 1530, 1450, 1420, 1385,

max 128Ο, 920, 770, 705 cm"¹

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Analyse (C H₇BrN₀S):
y ( <=·

ber.: C 42,36; H 2,77; N 10,9 gef.: C 43,19, 43,10; H 2,81, 2,6l; N 10,71, 11,14.

4-Brom-3-Phenylisothiazol.

Die Herstellung von 4-Brom-3-phenylisothiazol erfolgte gemäß der für 4-Brom-3-methylisothiazol verwendeten Arbeitsweise von D. Buttimore et al. (J.Chem.Soc. 1963^ 2032). Eine viskose Lösung von 57 g (0,224 Mol) 5-Amino-4-brom-3-phenylisothiazol in 100 ml konz. Schwefelsäure und 110 ml konz. Phosphorsäure wurde mit I7 g (0,247 Mol) Natriumnitrat in 60 ml Wasser bei 0 bis 5⁰C in der üblichen Weise diazotiert. Die diazotierte Lösung wurde tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 2 g Kuprooxyd in 240 ml Unterphosphoriger Säure (hypophoyphorous acid) unter Kühlen durch Wasser zugegeben* Zwei weitere 7 g-Anteile Kuprooxyd wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem vorüberzogenen (precoated) "Dicalite"-Filter filtriert und der Rückstand wurde mit 500 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem gleichen Vdumen Wasser verdünnt und mit drei 300 m-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigte ätherartige Lösung wurde mit zwei 50 ml-Anteilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ä'.ther wurde unter Bildung eines öligen Rückstandes abdestilliert, der aus Petroläther unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert wurde. Ausbeute 39 S (73 %) 4-Brom-3-phenylisothiazol. F = 53 bis 54°C.

"j C H OH 1 y-θγ,

Λ 2 5 274,5 m/u (f "11 800)./^ 148O, 1445, 1390, max '

1200, 940 cm"¹.

Analyse

ber.: C 45,01; H 2,53; N 5,80 gef.: C 45,36, 45,46; H 2,65, 2,35J N ' 6,80, 7,59-

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4"Cyan-3--phenylisothiazol.

Eine Mischung von 21 g (0,087 Mol) ^-Brom-jJ-phenylisothiazol, 9*0 g (0,1 Mol) Cuprocyänid und 200 ml ^-Picolin wurde 15 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit drei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die ätherartige Lösung wurde mit 20 ml-Anteilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls eingedampft, das aus Ligroin kristallisiert wurde. Ausbeute 12 g (74 %) 4-Cyan-3-phenylisothiazol. P = $4 bis 55°C Λ°2^Η5^0Η 256,5 m/U

_jVn„ max ' U 11 800), 273 m u (6*10 500), /™ 2280, 1490, 1450,

Γ410, 1240, 1010, 875/ 775 cm"¹. £ (in CCl₁^, 60 Mc) 2,16 (Multiplette, 5H), 0,87 (einfache Linie (singlet), IH).

Analyse

ber.: C 64,49; H 3,25; N 15*04 gef.: C 64,76, 64,55; H 3,34, 3*53; N 15,08.

4-Cyan-5-methyl-;5-phenylisothiazol. Die Herstellung erfolgte gemäß der für 4-Brom-3,5-dimethylisothiazol verwendeten Arbeitsweise von D. Buttimore et al. (J.Chem.Soc. 1963, 2032). Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) 4-Cyan-3-phenylisothiazol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine n-Butyllithiumlösung aus 2,7 g (0,4 Atom) Lithium, 30 g (0,22 Mol) n-Butylbromid und 100 ml trockeifti Äther bei -70⁰C gegeben. Nach Verollständigung der Zugabe wurde eine weitere Stunde bei -70⁰C gerührt und anschließend wurden 28 g (0,2 Mol) Methyljodid tropfenweise zu der abgeschreckten Reaktionsmischung bei einer Geschwindigkeit zugegeben, bei welcher die Temperatur nicht über -65⁰C anstieg. Es wurde weitere zwei Stunden bei -6O⁰C gerührt und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser behandelt und mit konz. Chlorwasserstoffsäure ange-

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säuert. Die Wasserschicht wurde mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigte ätherartige Lösung wurde mit 20 ml-Anteilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei ein braunes viskoses öl zurückblieb, das unter Vakuum fraktioniert wurde. Die bei 110 bis 125°C/0,2 mm siedende Fraktion (8,3 g) wurde gesammelt. Das öl wurde aus Ligroin kristallisiert, wobei 4,4 g Kristalle von 4-Cyan-5-methyl~3-phenylisothiazol, F = 72 bis 73⁰C, erhalten wurden. 3 ^C2^H5^0H 230 m,u

max '

((· 13 600), 262 β/U ((- 11 900). Y^ 2280, 1510, 1460, 1405, I38O, 790, 720 cm"¹, ^(in CCl₁^, 60 Mc) 7,26 (einfache Linie, 3H), 2,20 (Multiplette, 5H). Analyse (C₁₁HqN₂S):

ber.s C 65,97; H 4,03; N 13,99 gef.: C 66,14, 66,04; H 4,05, 4,37; N 14,02

5-Methyl-3-phenylisothiazol-4-carboxamid. Eine Lösung von 100 mg (0,5 Milli-Mol) 4-Cyan-5-methyl-3-phenylisothiazol in 2 ml konz. Schwefelsäure wurde bei 60 bis 7O⁰C auf einem Wasserbad 3 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 10 g Eis gegossen. Das abgeschiedene Produkt wurde jdurch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 80 mg (73 %) S-Methyl^-phenylisothiazol-4-carboxamid, F = 194 bis 196⁰C in einem geschlossenen Röhrchen. J ^C ₂ ^H5^OH 269,5 m_yu (f 14 000). y/5^ 3^20,

max ' ■- 1

32OO, 1640, 1525, 1440, 1385, I36O, 1110 cm . Analyse (C₁₁H₁₀N₂OS):

ber.: C 60,53; H 4,62; N 12,84 gef.: C60,54, 60,93; H 4,97, 4,64; N 12,92.

5-Methyl-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure. Eine Lösung von 3,82 g (0,019 Mol) 4~Cyan-5-methyl-3-phenylisothiazol in 76 rtl konz. Schwefelsäure wurde auf

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einem Wasserbad bei 60 bis 7O°C drei Stunden erwärmt. Zu der unter Rühren gehaltenen Reaktionsmischung wurden tropfenweise 2 g (0,029 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser bei 0 bis 10⁰C zugegeben und das Rühren wurde eine weitere Stunde bei 1O⁰C und 2 Stunden bei 50 bis 60⁰C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 200 g zerstoßenes Eis gegossen und die abgetrennten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Ausbeute 3,5 g (80 %) 5-Methyl-5-phenylisothiazol-4-carbonsäure. Die analytische Probe wurde aus Benzol-Ligroin (2:5) umkristallisiert, P = 151 bis ⁰

15ΟΟ, 950 cm"¹, y(in CD COCD , 60 Mc) 7',84 (einfache Linie,

, 5,84 (einfache Linie, breit, IH), 5,0 (zusammengesetzte Linie, 5H).
Analyse (C₁₁

ber.: C 60,25; H 4,l4j N 6,59

gef.s C 60,51, 66,57; H 4,07, 4,42; N 6,41.

S-Methyl-^-Phenylisothiazol^-carbonylchlorid. Eine Mischung von 5,2 g (0,0147 Mol) 5-Methyl-5-phenylsiothiazol-4-carbonsäure und 5 ml Thionylchlorid wurde auf einem Wasserbad bei 70 bis 8O⁰C 1 Stunde erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, wobei sich ein öl ergab, das unter Vakuum destilliert wurde. Ausbeute 5,2 g (95 %) Ö-Methyl-OJ-phenylisothiazol^-carbonylchlorid, Kp = 122 bis 125°C/0,6 mm. OtI^' 1770, 1490, 1450, 1400, 1560, 1250, 1105 cm"¹.

Natrium-6-(5-methyl-5-phenylisothiazol-4-carbocamid)-penicillanat. ;

Eine Lösung von 3,2 g (0,0136 Mol) 5-Methy1-3-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von zwei Minuten zu einer unter raschem Rühren gehaltenen Lösung von 3 g (0,0138 Mol)

009829/1820

Ί67009

6-ÄmixiopenIcillansäure'und %0 g (Ö_SOJ Mol) Trläthylamin in 50 ml Methylenchlorid« bei 5 bis 10⁰G zugegeben. Die Heaktlonsmischung würde 1 Stunde bei 15⁰C gerührt und mit urei 50 ml-Änteilen Wasser extrahiert* Die vereinten Wasser« extrakte wurden mit zwei 50 ml-Anteilen A'ther gewaschen, suit 100 ml Sthylacetat beschichtet und mit 10 $-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingeregelt» Die Ithylacetatschicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht abermals mit zwei 100 ml-Anteilen Ithylacetat extrahiert. Die vereinten A'thylaeetatextrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert (50 ml Äthylacetat,zusätzlich wurden zum Waschen von Kolben und Filter verwendet) und mit 4 ml 59 tigern Natrium-2-äthylhexanoat in Methylsiobu-tylketpn behandelt« Die klare HSsung wurde auf ein Volumen von etwa 200 ml eingedampft und die sich abscheidenden feinen Nadeln von Natrium-6-(S-methyl-^-phenylisothiazol-^-carboxyamid)-penicillanät (Ausbeute A) wurden durch Filtration gesammelt. Eine zweite Ausbeute (Ausbeute B) wurde aus dem FiItrat durch Zugabe von trockenem Äther erhalten. Ausbeute: A, 1,97 g (33 %\l B, 0,58 g 16 %), F; A, 1.84 bis 190⁰C (Zersetzungj B, I80 bis 19O⁰C (Zersetzung). ^^H2° 266,5 m/a

■ „ _n ■■---. max / (^ 11 200),γ⁰2^υ 1780, 1665, 1615, 1540, 1410, 1350 cm" ¹Z

■ - max

Analyse. (C^QHjgN^O^SgNa.HgO):

ber.2 C 49,88j H 4,11; N 9,19

gef.i. C 50,31, 49,69; H 4,91, 4,6lj N 9,02, 9,23.

Diese Verbindung zeigte in vitro entgegenwirkende oder hemmende Minimalkonzentrationen (Minimum Inhibitory Concentrations) von 0,4 bis 0,8 mcg/ml gegen Staphylococcus aüreus Smith und von 0,8 mcg/ml gegen benzyipenicillinbeständige Staphylococcus aureus BX-1633-2 und bei . Mäusen gegen S. aureus BK-1633-2 zeigte sie bei intramuslculärer Injektion einen CDtQ von etwa 1,56 mg/kg.

0 0 98297 182 0

Dies©" VeffbinsSimg" w&t* wobei pi© eta© E bei eisfii pH-We^t

von

_i Eerstellmggmggllgglggit^'

Ka. CE.CH

ti !I

(II).

KsA

^{s Gu}2°v OA

6^H5

^Bfp*

Bx*

-ME,

II- tt

'#5

H₀SO,

.«°€SL

CONH,

COOH

..-CH-

(VIII)

S¹Il ClXl

¥e3?fcüKli2iig wui*äe durch c^?.ä.# %^?ars,teteaö

mit@r Verwendung von ?00 g (6,8 Mol) Ben.zo-

167009

:; irr :■.!.. "::" 2. ^ 13,6 MoI) Essigsäurer.itril und einer Bispersic^r v. , l:> x. [\~ .y atomen) metallischem Natrium in je 2 L„-■;>;:/;-:. ^j.uo! u:ic Benzol hergestellt. Ausbeute

Ei'".? ',"sUU' ν-':"·. 13*- a (9; ,5 Hol) ß-Imino-ß-phenylpropionitril in IJ: Li^-irri *'e^:yiei<chloria wurde in eine 20 Liter- -,f-'las--ϋ*;τ au?- ra,»⁴*ire:",fni otaal eingebracht. Die Flasche wurde ' tel -K^vv j:3'"r^i;r - ..;;€K^J "It und Schwefelwasserstoff gas

wurae :^!.-"' <5i£ ;ϊ·ί'."ί^ "nst 'Jsser^ bis das Gewiaht um 1,68 kg P gesrtiegcr war- i:«e^'^;e:" jr\^ g Kaliumhydroxyd zugegeben ^orae:·: V^H¹Or;-. ^ννήίΐ ^i--'- c'cüälter fest geop-mäet und drei Tan-:. ViI. ^;1^; "-:,/. .:>■-: .v.r ^-r.ehen gelassen« £ie Seaktions» .τ.ί ·;?.:". Λ,?" _. . '· ■- -■; '"¹V gekohlt und der Stopfen wurde vje'v^rv"^ '■"■.*■.■·. --■■". "ö ;-:- ^t■ r :. ?n_; ^i!eu K.cisfcslie wxirdei? durch

en* Ausbeute

> Mol) ThioBüiid In 7,5 Litern / £ U>j5' McI) Brom wurden r e'ner. life-.trc-t^i. von zwei .Ir.--ii^igi^ng ritr Zugabe wurde ;uä Piwdukt_Ä 3-Amino—ⁱl-brom-.Droxi.yarat abgetrennt, dfts i;:il > 1 k^lteir Ethanol . \?.ί*;9 g) w;rü^ in f.- Liter ν;■*·<?-:- Hiihr-ίη ger.al^-^.oen M ',Γ /.."".IgCi- l'ati iuiiicarbonat-

ι-'-ΐ: FiI

570091

trieren gesammelt:,, mit Wasser gewaschen und luft?·? trocknet wurde. Ausbeute 7 S3 g (62 %) *

4-Brom-3-phenylioothiazoi ,.(V),«

Die Desaminlerung von 5-Amino-4«brom-;;--phenyIiso£riazol zu 4-Brom-p-phenylisc'*hiazol wurde wie vorstelienc; beschrieben durchgeführt,

400 g (1,57 MoI) 5"Amino-4-broi»i-5«-phenylisothiaEoI in ,785 ml konz. Schwefelsäure und 785 ml konz, Phosphorsäure wurden mit 120 g (1,75 Mol) Natriumnitrit in 500 ml Wasser bei O⁰C diäzotiert. Die diazotierte Lösung wurde mit insgesamt 2j5>5 S Cuprooxyd in 1,9 Litern unterphosphoriger Säure unter Bildung von 254 g (68 %) 4-Srom-2-phenylisothiazol behandelt.

4-Brom-5-methyl-3-phenylisothiazol (VZ). Bei der vorhergehenden Arbeitsweise wurde die Einführung der 5-Methyl-Gruppe in den Isothiazolring nach der Umwandlung der 4-Brom-Gruppe in die 4-Cyan-Gruppe vorgenommen. Die Reihenfolge wurde in der vorliegenden Bereitung oder Herstellung umgekehrt.

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 240 g (l Mol) 4-Brom-3-phenylisothiazol in 500 ml trockenem Tetrahydro- ( furan wurde eine n-Butyllithiumlösung aus 19,5 g (2,8 Atomen) Lithium, 192 g (1,4 Mol) n»3utylbromid und 500 ml trockenem Äther über einen Zeitraum von 2 Stunden bei -70⁰C gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Rühren eine weitere Stunde bei -70⁰C fortgesetzt. Anschließend wurden I85 g (1,3 Mol) Methyljodid tropfenweise zu der kalten Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über -40°C anstieg. Das Rühren wurde 2 Stunden bei -40⁰C fortgesetzt und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf -ID⁰C gekühlt,

009829/1820

mit 50 ml 10 $-iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend wurde 1 Liter Wasser zugegeben. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit 200 ml Äther extrahiert und die vereinte ätherartige Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert. Die bei 105 bis 15O°C/O,5 mm siedende Fraktion wurde gesammelt und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die sich abscheidenden Kristalle wurden unter Bildung von 65,9 g des Produkts filtriert. Eine weitere Menge (58,4 g) des Produkts wurde aus dem filtrierten öl bei der Kristallisation aus Petroläther erhalten. Gesamtavsbeute 105,3 g (²U %). F = 44 bis 45°C (umkristallisiert aus Petroläther). X ^C2^H5^0H 273,5 m,u

\ KRr. ^max

((-12 8°0)*Υ max ¹^⁹⁰' ¹^O, !390, 1345, 1020, 9IO, 770 cm"¹.

Analyse (C,_QHg BrNS):

ber.: C 47,25; H 3,17; N 5,51

gef.: C 47,69, 47,51; H 3,16, 335; N 6,07

4-Cyan-5-methyl-3-phenylisothiazol (VTI). Eine Mischung von 101,6 g (0,4 Mol) 4-Brom-5-methyl-3-phenyllsothiazol, 43 g (0,48 Mol) Cuprocyanid und 300 ml ^Γ-Picolin wurde über Nacht unter Rückflußbedingungen gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 2 Liter E!«wasser gegossen, mit 300 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit einem vorüberzogenen "Dicalite"-Filter (Diatomeenerde) filtriert. Das FiItrat wurde mit drei 700 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die ätherartigen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls, das aus Ligroin kristallisiert wurde, eingedampft. Ausbeute 48,5 g .(61 %).

009829/1820

5-Methyl-5-phenylisothiazol-4-carbonsäure (VIII). Die Herstellung der Isothiazolsäure erfolgte gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise. 58,5 g (0,19 Mol) 4-Cyan-5-methyl-5-phenylisothiazol wurden mit 200 ml konz. Schwefelsäure bei 70⁰C einem Erhitzen unterworfen, worauf eine Behandlung mit 14 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser bei O⁰C folgte. Das Produkt wog 54,8 g (87 %). Das Infrarotspektrum war von dem zuvor angegebenen ganz verschieden, obgleich das UV-Spektrum genau das gleiche war. P = 151 bis 155°C. /\^Ο2^Η5^ΟΗ 265 m,u (f 10 500). >) 5? 1750,

max ' , - 1450, 1260, II70, II55 cm. Jedoch ergab eine Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff farblose Nadeln, die das gleiche Infrarotspektrum zeigten, wie dasjenige der vors tehenden.

P = 151 bis 155°C. ) ^C2^H5^0H 265 m/U ({· 10 600). )J 5? 1670,

^Λ max , ' ■ ■ 1500, 1455, 1500, 945 cm"¹. Die Vermischung der Produkte vor und nach der Umkristallisation schmolz bei 145 bis 151 ο.

Beispiel 2

Bei Ersatz des bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendeten Anilins durch 1 Mol 2,6-Dichloranilin wurde Natrium-6-^"5-methyl-5-(2^!,6'-dichlorphenyl)isothiazol-4-carboxamid_7penicillat "erzeugt.

Beispiel 5

Bei Ersatz des bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendeten Anilins durch 1 Mol 2-Chloranilin wurde Natrium-6-/"5-methyl-5- (2¹ -chlorphenyl) -isothiazol^-carboxamid/penicillanat erzeugt."

Beispiel 4

Bei Ersatz des bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendeten Anilins durch 1 Mol 4-Trifluormethylanilin

00Ö82Ö/1820

wurde Natr ium-oV^-methyl-^-(4'-trifluorraethy!phenyl)-isothiazol-4-earboxamid7-penieillanat erzeugt.

Beispiel 5

Bei Ersatz von bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendetem Anilin durch 1 Mol 2,6-Di(trifluormethyl)-anilin wurde Natrium-6-^5-methyl-5-(2^f ,6'-CLi {trifluormethylj -phenyl)-4-Garboxamid7penicillanat erzeugt.

Beispiel 6

CN

Cl,

(II)

Cl -

Il

.-CH

COCl

(in)

J! Il

N .-CH

Ii η

N .-CH

(I)

COOH

6-APA

	Il	(IV)	- CO-(6-APA)
Il	.-CH
N	(Natriumsalz)

009829/1820

3-»P-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothiazol (I). Ein langsamer Strom Chlor wurde durch eine geschmolzene Mischung von 9,2 g (0,046 Mol) 4-Cyan-5-methyl-3-phenylisothiazol und 3,0 g (0,013 Mol) Antimontrichlorid bei 80 bis 90⁰C während 2 Stunden geleitet. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das zurückbleibende öl wurde mit Ligrain behandelt und das chlorierte Produkt wurde •zunächst aus der Lösung ausgefällt. Das Produkt wurde filtriert. Eine Konzentration des Filtrats ergab das Ausgangsmaterial, das wiederholt in ähnlicher Weise chloriert wurde. Die Umkristallisation des Produkts aus Li- · groin ergab 3-p-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothia2ol in Form von Nadeln. Ausbeute 1,15 g (10 %), F = 114 bis 115°C A J₁₁ ²^_x ⁵ 267 m,u (f 16 200). ^ - 2260 cm""¹. NMR (100 Mc, in CCl^, ref. TMS): ^(ppm): CH-^f^^s). Ringprotonen (AB-Art) 2,44(d), 1,85(d) J_AB9 cps. Analyse (C,

ber.: C 56,29; H 3,01; N 11,94 gef.: C 56,02; H 2,71; N 11,86

3~p~Chlorphenyl-5-methylisothiai:ol-4-carbonsäure (II)

Eine Mischung von 730 mg (3,1 m-Mol) 3-P-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothiazol und 20 ml konz. Schwefelsäure wurde auf einem Wasserbad 4 stunden bei 70 bis 8O⁰C erhitzt. Anschließend wurde die Mischung gekühlt und eine Lösung von 250 mg (3,6 m-Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren bei O bis 7°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 30 Minuten bei 50 bis 70⁰C und auf 150 g zerstoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, in wässerigem Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung wurde filtriert.

009829/1820

-²⁸ - 167009Γ

Die Ansäuerung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ergab das Produkt, 3-p-Chlor«-phenyl-5-methylisothiazol-T4-carbonsäure, welche aus'wässerigem Äthanol (lil) umkristallisiert wurde. Ausbeute 700 mg (89 %), F = 164 bis 165⁰C*

* ³ 262 m/U (f 13 5000.V_{n n} 1725 cm"¹, max / u⁼u

Analyse (C₁₁HgClNS):

ber.s C 52,07,· H 3,18; N 5,52

gef.: C 52,03,52,091 H 2,87,3,13; N 6,29, 61,5

3-P-Chlorphenyl-5*-methylisothiazol-4-carbonylchlorid (III)

Eine Mischung von 6OO mg (2,36 Mol) 3-p-Chlorphenyl-5-methylisothiazol-4-carbonsäure und 5 ml Thionylchlorid wurde bei 60 bis 8O⁰C 30 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand, der Pestoff 3-p-Chlorphenyl-5ⁱ-niethylisothiazol-4-carbonylchlorid, wurde aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 620 mg (97 %), P = 62 bis 63⁰C. -1 -

cm

Natrium-6-(3-P'-chlorphenyl-5-methylisothiazol-4'-carboxamid)-penicillat (IV).

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 600 mg (2,8 Mol) 6-Aminopenicillansäure (6-APA), 700 mg (8 m-Mol) Natriumbicarbonat, 45 ml Wasser und 50 ml Aceton wurde tropfenweise eine Lösung von 620 mg (2,28 m-Mol) 3-p-Chlorphenyl-5-methylisothiazol-4-carbonylchlorid in 20 ml trockenem Aceton bei 0 bis 2⁰C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei. 10 bis 15°C gerührt, mit 100 ml-Anteilen Äther zweimal gewaschen, mit 100 ml Äthylacetat beschichtet und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei 2⁰C unter Rühren auf einen pH-Wert von 2,0 eingeregelt. Nachdem die organische Schicht abgetrennt worden ist,-wurde die Wasserschicht zweimal mit 50 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert.

0 0 9 82 9 /182 0 _Of«g*nal inspected

Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit 50 ml-Anteilen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck bei ^O⁰C auf etwa 50 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 1,2 ml 39 $-igem Natrium-2-äthylhexanoat (SEH) behandelt. Ein-Berieseln der Flasche wahrend etwa 30 Minuten bewirkte eine Kristallisation. Die Kristalle von Natrium-6-(3-p-chlorphenyl-5-methyl-isothiazol-4-carboxamid)-periicillanat wurden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat" gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 870 mg (80 ^σ/ο), F = 192 bis 197⁰C (Zersetzung). "X^^ 268 nyu (.£.14 400), . | max¹⁷⁷⁰* ¹^⁵⁵' ^{l605i l4}°⁵

V
Analyse (C₁₉H₁₇GlN O^SgNa,3/2 HgO):

ber.: C 45,56; H 4,-02; N 8,59

gef.: C 45,64, 45,68; H 4,02, 4,19; N 8,88, 8,75-

Dieses Penicillin zeigte in vitro hemmende Mindestkonzentrationen (Minimum Iiihibitory Concentrations) von etwa 0,125 mcg/nil gegen Staph. aureus Smith und etwa 0,4 mcg/ml gegen benzyl-penicillin-beständige S.aureus BX-163J5-2 und bei Mäusen zeigte es sowohl gegen S. aureus Smith als auch gegen S.aureus BX-1653-2 einen CD₁-Q von etwa l8 mg/kg * bei intramuskulärer Injektion. Dieses Penicillin war auch in wässeriger Säure sehr stabil, wobei eine Halbwertzeit von 4,2 Stunden bei einem pH-Wert von 2 und bei 37⁰C

vorlag.' ·

Beispiel 7

^C6^H5 <- COOH _w

It Il Or

N _.-CH₃ . ^fc ^ ^v J? " \\ COOH

" " COCL·

N . -CH-V/ ^;

(I)

009829/1820

7	NS	It	CD	Il
	J	N	.-CH,
NO2		\/
		S

6-APA

	It	1670091
	•	-■CO-(6-APA)
ti	-CH3
N \ S

(II) (III) (Natriumsalz)

5-Methyl-3-m-nitrophenylisothiazol-4-carbonsäure Cl).

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 1,32 g (6 m-Mol) 5-Methyl-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure in 10 ml.konz. Schwefelsäure wurden tropfenweise 450 mg (7 m.-Mol) rauchende Salpetersäure in 5 ml konz. Schwefelsäure bei -10⁰C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 10⁰C gerührt und auf 100 g zerstoßenes Eis gegossen. Die ausgefällte 5-Methyl-3-m-nitrophenylisothiazol-4-carbonsäure wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,32 g (80 %), F = 235 bis

236⁰C. X ⁰^ ^0H 260 m/u ((· 18000). J *Jujol l680, 1530, r \ max / ' max

1354 cm"¹. NMR (100 Mc, in DgO + K₂CO₃, intl. ref. DOH): S(cps): CH₃, +295(s); Ringprotonen, H₂-562(t), H^-534(q), H₅-WKt), H₆-4₉6(q), J= 12 cps; J^ - 2 cps, J^-

cps.
Analyse (C₁₁HgN₂

ber.: C 49,99; H 3,05; N 10,64 gef.: C 49,56, 49,68; H 2,93, 2,67; N 10,51, 10,98

5-Methyl-3-m-nitrophenylisothiazol-4-carbonylchlorid ClI).

Eine Mischung von 900 mg (3 m-Mol) 5-Methyl-3-m-nitrophenylisothiazol-4-carbonsäure und 5 ml Thionylchlorid wurde auf einem Wasserbad 30 Minuten bei 80°C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand, festes S-Methyl^-m-nitrophenylisothiazol^-carbonylchlorid,

009829/1820

- 3i -

wurde aus trockenem Benzol umkristallisiert. Ausbeute

820 mg (98 #), P = 122 bis 123°C.

Natrium-6- (ß-methyl^-m-nitrophenylisothiazol^-carboxamid) penlcillanät (III).

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 700 mg (3,24 m-Mol) 6-APA, 800 mg (9,5 m-Mol) Natriumbicarbonat, 25 ml Wasser und 25 ml Aceton wurden tropfenweise 820 mg (2,9 m-Mol) S-Methyl-J-m-nitrophenylisothiazol-^-carbonylchlorid in JO ml trockenem Benzol bei 0 bis 5°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 10⁰C gerührt, zweimal \ mit 100 ml-Anteilen Äther gewaschen, mit 100 ml Äthylacetat abgedeckt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei 5⁰C auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde zweimal mit 50 ml-Anteilen fithylacetat extrahiert. Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit 50 ml-Anteilen v/asser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Filtrat unter verringertem Druck bei 50⁰C auf 50 ml konzentriert worden ist, wurde das Konzentrat mit 1,4 ml 39#-igem SEH behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das abgetrennte Produkt, Natrium-6-(5-methyl-3-m-nitrophenylisothiaEol-4-carboxamid)penicillariat, wurde durch Filtration gesammelt, mit äthylacetat gewaschen und im Vakuum über Fhosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 95O mg (67 ίί), F = 220 bis 225°C (Zersetzung). ^H2° 265 m/u (f 19 300).J *&l 176C, 1625, I600,

1400 cm"1	•	43,	85;	^O6S2Na	..2H2	0):	10,	77	49;
Analyse (		43,	76,	H 4,	07;	N	57,	3,
ber.: C			43,76;	H	3,
gef.: C

N 11,36, 11,43.

Dieses Penicillin zeigte in vitro entzündungshemmende Minimalkonzentrationen von etwa 0,4 mcg/ml gegen S.aureus Smith

009829/1820

und etwa 1,5 Kicg/ml gegen benzjlpetricillin-bestandige S.aureus BX-16J5J5-2 und "war auch in wässeriger Säure sehr stabil, wobei eine Halbwertzeit von mehr als 5 Stunden bsi einem pH-Wert von 2 und J57°C vorlag.

Beispiel 8 .

^C6^H5

.-CH., ^C12

Il

Cl

CN Cl

It It

Ii .-CH, +

konz. HpSOj, NaNO^

(D

COCl y^S0C12

-CH

It

CN j

It Il ι

N .-CH,

^Ns'

CGOH

.-CH_

(III)

Il

Il

.-CH

CO-(6-APA)

(IV)

(Natriumsalz)

009829/1820

S-Amlno-^-brom-^-Phenylisothiazol,

5-Amino-4-brom-3-phenylisothiazol, ein Zwischenprodukt zu 4-Cyan-5'-methyl-^«plienyllsothiasol, wurde vorstehend in Beispiel 1 als ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82⁰C beschrieben. Dieses Aminoisothiazol wurde in einem reineren Zustand durch ümkristallisation aus Methylenchlorid und dann aus Ligroin erhaltenj F = 84 bis 35⁰C. C₀H_POH
t

Analyse (	G9H7	2Sj:	2	,77ι	N	10,98
ber*: C	42,	H	30	i H	2,	69, 2,95ί
gef.: C "3-O-Chlor	42, phen	42,
.BrN
36;
38*

^m/^U ^ ^{U 200)}* ^{259 m}/^U ^ ^U ₂S): '

Ν 11,02, 11,11.

,cl (I)«.

Ein langsamer Chlorstrom ^iurde durch, ejtne Mischung von 54,6 g (0,27 Mol) 4-Cyan-5-methyl-3-phenyllsothiÄZol und 13 s (0/057 Mol) Anfimontrichlorid bei 120⁰C während 5 Stunden geleitet, Die Heaktionsmisonung wurde in 200 ml Chloroform gelöst, mit 50 ml 10 $-iger Chloywasserstoffsäure gewaschen und anschlieBend mit einer wässerigen Natriumbloarbonatlösung. Diö Chloroformlösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck und Erzielung eines Öls, das ' in heißem Ligroin gelöst wurde, eingedampft. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und unter Abscheidung des p-Chlorderivats bei Raumtemperatur kühlen gelassen, Ausbeute 17 g (26,6 %). Die Eindampfung des Piltrats ergab eine Mischung von p-Chlor-, o-Chlor-, Polychlor- (einschließlich 2,4-Dichlor~) und nicht-chlorierten Derivaten. Die Mischung wurde aus Ligroin umkristallisiert und es wurden 4,8 g (7,5 %) reines o-Chlorderivat, 5-o-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothiazol, erhalten, ρ = 75 bis 76⁰C. Α ^C2^H5^0H 260,5 m/U (t 8 700). NMR (100 Mc: in CCl₄,

max ' '
ref. TMS) j <f (ppm) 7,26 (s, 5-CE*)* 2,62 (m_r Phenylringpro-

tonen).

008829/1820

Analyse

ber.; C 56,29; H 5,01; N 11,94 gef.: C 56,97, 57,11; E 5,67, 3,24; N 11,65, 11,88.

3-o-Chlorph.enyl~5-methyllsothia2ol-4-'Carbonsäure (II)

Eine Mischling von 4,o g (0,017 Mol) 3-o-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothiazol und 50 ml konz. Schwefelsäure wurde bei 80⁰C 4 Stunden lang auf einem Wasserbad erhitzt. Die Mischung wurde abgeschreckt und 1,53 g (0,022 Mol) Natriumn3.trit in 4 ml Wasser wurden tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5⁰C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten und bei 70⁰C 30 Minuten lang -gerührt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte, und auf zerstoßenes Sis gegossen, wobei das Produkt, 3-o-Chlopphenyl~5-raßtfrylisothiazol-4-carbonsäure, erhalten wurde, das aus Äthanol und Wasser (1:1) umkristallisiert wurde. Ausbeute ~j>, 7 g (86 %), P= 170 bis 172⁰C (Im geschlossenen Röhrchen). >)Jm|^o1 I670 cm"¹. /( ^C2^H5°^H

max 256 nyu (f 9 500). NMR (100 Mc; in D₃O + K₂CO,): <f (cps aus

DOH) -f 199 (s, 5-CEL)-280 (m, Phenylringprotonen). ' Analyse (C₁₁HgClNO₂S):

ber.: C 52,07; H 3,18; N 5,52 gef.: C 51,63, 51,46; H 3,10, 3,16; N 6,01, 5,80.

3-o-Chlor-phenyl~5-methylisothiazol-4-carbonylchlorid (III)

Eine Mischung von 2,7 g (0,0107 Mol) 3-o-Chlorphenyl~5-methylisothiazol-4-carborisäure und 3 ml Thionylchlorid wurde auf einen Wasserbad bei 8O⁰C 30=Minuten erhitzt. Das überschüssige Ihionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Ausbeute 2,55' g (83 ^c,o) 3-o-Chlorphenyl-5-methylisothiazol-4-carbonylchldrid, Kp = I30 bis 135°C/3 mm. , _max

009829/1820

Natrium-6- (3-o-

penieillanät (IV).

Zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von 2^5 g (0,0115 Mol) 6-APA, 2,9 g (0,0^4 Mol) Natriumcarbonat, 30 ml Wasser und 50 ml Aceton wurde tropfenweise eine Lösung von 2,55 g (0,0094 Mol) J-o-Chlorphenyl-S-methylisothiazoi-^- earbonylchlorid in j50 ml trockenem Aceton bei 5°C zugegeben und es wurde weitere 30 Minuten bei 10 bis 15⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 100 ml-Anteilen Äther gewaschen, mit 100 ml Ä'thylacetat beschichtet und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei 5⁰C auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Nachdem die Sthylacetat- I

schicht abgetrennt worden war, wurde die Wasserschicht mit zwei 50 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 3/4 ihres Volumens eingedampft. Das Konzentrat wurde mit 35 #-igem SEH behandelt, wobei ein kristalliner Niederschlag von Natrium-6-(J-o-chlorphenyl-S-methylisothiazol^-carboxaraid)penicillanat erhalten wurde, der durch Filtration gesammelt wurde« Als der Niederschlag mit Aceton gewaschen wurde, zeigte er eine Neigung zur Lösung in dem Lösungsmittel. Der verbleibende Niederschlag "B" (1,3 g) wurde mit Äthylacetat gewaschen. Andererseits wurden zu der einen Teil der Probe enthaltenden Acetonlösung fünf Volumen Äthylacetat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde leicht konzentriert, wobei 1,6 g Natriura-6-(3-o-chlorphenyl-5-methylisothiazol-4-carboxamid)penicillanatkristalle, bezeichnet als '¹A", erhalten wurden. Die kristallinen Formen "A" und "B^w unterscheiden sich voneinander hinsichtlich der Infrarotspektren, sind jedoch beinahe gleich hinsichtlieh der mikrobiologischen Aktivitäten. "B" wurde außerdem aus Aceton und Äthylacetat unter Bildung von 0,6 g Kristallen umkri äballisiert, die ein IR-Spektrum zeigen, das mit demjenigen von ¹¹A" identisch ist. Gesamtausbeute 2,2 g (50 %)'.

009829/1820

"B": P = 182 bis 188°C (Zersetzung). \f ^ 176O, 1650, 1595, 1550, l4O5 cm"¹. Jt ^H2° 258 ' m/U * ( (· 9 ■ 100) . ·

• '* max '

"A": F = 182 bis l88°C (Zersetzung). J J^ 35/30, 3370, 1765, 1650, I6OO, 15IO, l48O, 1410 cm"¹. ^) ^H2° 257,5 m/i

max ' ((-9 400).

Analyse (C₁₉H₁₇ClN₅O^S₂Na.j/2 H₂O): ber.: C 45,55 i H 4,02; N 8,39

gef.: c 45,31*45,66; H 3,83, 4,16; N 8,45,8,95

Die kristalline Form "A" dieses Penicillins zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen von etwa 0,4 mcg/ml gegen S. aureus Smith und etwa 0,4 mcg/ml gegen ' benzylpenicillin-beständige S. aureus BX-1633-2 und bei intramuskulärer Injektion bei Mäusen zeigte es CD,_₀ von etwa 72 mg/kg gegen S. aureus Smith und etwa 200 mg/kg gegen S. aureus BX-I633-2. Dieses Penicillin war auch sehr stabil in wässeriger Säure, wobei eine Halbwertzeit von 3,3 bis 3,7 Stunden bei einem pH-Wert von 2 und 37°C vorlag.

Beispiel 9

(Das Symbol Ar bedeutet den p-Methoxyphenylrest)

NaNO₀; CuCN

—— ^Ar-CN

CH,CN

_Br NaNO j CuO • _

it

-NH

(IV)

Ar-C-CH₂CN

NH

(H)

_Ar_c__CH _c»NH_o 2 2

Il Il

NH S

(in)

09829/1820

BuLi - 37 -

Ar ——'■ —· Ar ' Br

Br N .-CH, . ^d - ν

I!	1!
N	. -CH,
N-

BuLi CO^

Ar COOH Ar COCl

¹¹ " SOCl,

^U2

-> ■ ■ v

. (VIII)

6-APA

_Ar : C0-(6APA)

(IX) (Natriumsalz)

p-Methoxybenzonitril (I),

Die Verbindung wurde aus p-Anisidin gemäß den Anweisungen in Org. Syn., Coll. Vol. I, 51²I- (19²H) hergestellt.

Eine Mischung von 250 g (2,O]5 Mol) p-Anisidin und 67O ml 28 ^-iger Chlorwasserstoffsäure wurde mit 150 g {2,l8 Mol) Natriumnitrit in 400 ml Wasser in der üblichen Weise bei 0 bis 5⁰C diazotiert. Die Reaktionsmischung wurde mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Andererseits wurde Cuprochlorid aus 625 g Ö>9 Mol) Kupfersulfate l6^ g 0,8 Mol) Natriumchlorid,, I^ g (1,28 Mol) Natriumbisulf it und 5 Liter Wasser hergestellt. Das Cuprochlorid wurde mit

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525 g (5 Mol) Kaiiumcyanid -und 600 ml Wasser zu Cuprocyanld "umgewandelt. Die Cuprocyanidlösung wurde plötzlich auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit βΟΟ ml Benzol bedeckt. Die neutralisierte Lösung wurde langsam über eine Zeit von 1 Stunde zu der kalten Cuprocyanidlösung unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erwärmt und anorganisches Salz wurde durch Filtration entfernt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die Viasserschicht dreimal mit 300 ml-Anteilen Benzol extrahiert. Die vereinten Benzolextrakte wurden mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung eines öligen Rückstands, der in 500 ml Äther gelöst wurde, eingedampft. Die ätherartige Lösung wurde zur Entfernung unlöslicher Materialien filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde im Vakuum ■destilliert,' wobei p-Methoxybenzonitril erhalten wurden, Ausbeute 106 g (j59 #), Kp = 105 bis 125°C/6 bis 7 mm, F> 45 bis 46^oc: .." V . Λ . _: - ' ..

ß-Imino-ß-p-methoxyphenylpropionitril (II).

Die Verbindung wurde durch die in Beispiel 1 zur Her- _, stellung von ß-Imino-B-phenylpropionitril verwendete Arbeitsweise hergestellt. Zu einer unter sanftem Rücklauf gehaltenen Mischung von 125 g (5Λ Mol) pulverisiertem Natrium, 1 Liter Toluol und 300 ml Benzol'wurde tropfenweise eine Losung von 22 g (5,4 Mol) Bssigsäurenitril und 360 g (2,7 Mol) p-Methoxybenaonitrll in 500 ml Benzol über einen Zeitraum von 4 stunden zubegeben. Die Reaktions mischung wurde unter Rückfluß weitere JO Stunden gerührt und dann stehen gelassen,, bis sie abgekühlt war» Das sich abscheidende Natriümsalz wurde durch Filtration gesammelt und mit 1,5 Liter V;asser behandelt, wooei das fi^eie Produkt, ß-Imino-ß-p-methoxypherj.ylpropioriitril, erhalten wurde/ Die analytische Probe vmrde aus Benzol

009029/1820

■ψ t

9 *

- 39- .

umkristallisiert. Ausbeute 175 g (31 %). P =113 bis ll4°C. ¹ AS ^H

¹² 7°°>' ^{295 m}/^u

(.f 18 400). Analyse (G₁

ber.: C 68,95 ί Η 5,79ί N l6,08 gef.i C 68,70, 68,76; H 6,08, 5,66; N 15,97, 16,05.

ß-Imlno-ß-p^jnethoxyphenylthioproplonamid (III)

Eine Lösung von 55 g (0,2 Mol) ß-Imino-ß-p-methoxyphenylpropionitril in 550 ml Methylenchlorid wurde in einen 500 ml-Druckfcolben eingebracht und 300 mg Kaliumhydroxyd wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit Trockeneis-Aceton abgeschreckt. Trockenes Schwefelwasserstoffgas wurde- in die abgeschreckte Lösung eingeleitet, bis 27 g (0,8 MOL) des Gases absorbiert waren. Der Kolben wurde fest verschlossen und drei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgeschiedenen hellgelben Kristalle von ß-Imino-ß-pmethoxyphenylthioproionamid wurden durch Filtration gesammelt und mit A'ther gewaschen. Die analytische Probe wurde.aus Methylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute 164 g (80 %). F = 179 bis l8o°c. ^ax °^{H 275 m}/^u

/ (t 11 000), 252 nyu (f 7 900).

Analyse

ber.: C 57,66; H 5,8lj N 13,45 gef.: C 56,89;, 57,19i H 5,59,5,60; N 13,53, 13,72.

S-Amino-^brom-g-P-methoxyphenylisothiazol (IV").

Die Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 2 zur Herstellung von S-Amino-^—brom-p-phenylisothiazol verwendeten Arbeitsweise hergestellt. Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 150 g (0,72 Mol) ß-Imino-ß-p-methoxyphenylthiopropionamid in 1,2 Liter Äthanol wurden tropfenweise

009829/1820

36θ g (2,25 Mol) Brom bei 15⁰C über einen Zeitraum von

1 Stunde zugegeben. Die_> Reaktionsmischung wurde weitere

2 Stunden bei 20⁰C gerührt. Der abgeschiedene Bromwasserstoff des Isothiazolderivats wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Bromwasserstoff wurde unter Rühren zu 720 ml wässerigem 2n-Natriumcarbonat gegeben und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das freie Produkt, 5-Amino-4-brom-3-p-methoxyphenylisothiazol, wurde filtriert, mit V/assei» gewaschen und getrocknet. Die analytische Probe wurde aus Ligroin kristallisiert. Ausbeute

172 g (75 %). F= IO9 bis 111⁰C. i ^C2^H5^0H 2^4 m/U ((■ 12 000),

ⁿ max ' 274 m,u ((- 18 000).

Analyse (C₁₀H₉BrN₂OS):

ber.: C 42,12; H J>, 18; N 9,82

gef.j C 41,71, 41,89; H 2,77, 2,79; N 10,50, 10,28

4-Brom-5~p-methoxyphenylisothiazol (V).

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von ΙβΟ g (0,56 Mol) 5-Amino-4-brom-J-p-methoxyphenylisothiazol in JOO nil konz. Schwefelsäure und JOO ml konz. Phosphorsäure wurde langsam eine Lösung von 48,3 g (0,7 Mol) Natriumnitrat in 96 ml Wasser bei 0 bis 5⁰C gegeben. Die diazotierte Lösung wurde tropfenweise bei 20°C zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von 1,75 g Cuprooxyd und 750 ml 40 $-iger unterphosphoriger Säure über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben, während welcher vier 1,75 g-Anteile Cuprooxyd zugegeben wurden. Die Reaktionsir.ischung wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur-gerührt, über Nacht stehen gelassen und mit einer, vorüberzogenen Dicalite-Pilter filtriert. Der kaffeeschwarze, teeartige Kuchen wurde gut gepresst und mit 1 Liter Chloroform gewaschen. Das FiItrat wurde mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Chloroformwaschungen und mit zwei v/eiteren 500 ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte wurden mit Wasser ge-

009829/1820

waschen und unter verringertem Druck unter Bildung des ölartigen Rückstandes eingedampft, der mit zwei 500 ml-Anteilen heißem Ligroin extrahiert würde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum unter Bildung von 4-Brom-5-p-methoxyphenylisothiazol destilliert. Ausbeute 92 g (6l %). Kp 142 bis l65°C/O,8 mm. Eine Probe des Produkts wurde

aus Petroläther kristallisiert, F = 40 bis 4l°C,-Λ> ^C2^H5^0H

max 285 m/U (f 14 500).

Analyse (C₁₀HgBrNOS):

ber.: C 44,46; H 2,99; N 5,19 {

gef.: C 4^,20, 4^,56; H 2,56, 2,72; N 5,19, 5,59-

4-Brom-3~P-methoxyphenyl-5-methylisothiazol (VI)

(a) Methylierung von 4-Brom-3-p-methoxyphenylisothiazol. Eine Lösung von 8l g (0,5 Mol) 4-Brom-5-p-methoxyphenylisothiazol in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde auf -70⁰C mit einer Trockeneis-Acetonmischung abgeschreckt. Zu der abgeschreckten Lösung wurde vorsichtig eine unter Rühren gehaltene Lösung von n-Butyllithium, das aus 7 g (1 Mol) Lithium, 70 g (0,51 Mol) n-Butylbromid und 150 ml Xther hergestellt worden ist, gegeben, wobei die Temperatur unter -65⁰C über einen Zeitraum von 5 Stunden gehalten ^

wurde. Zu der Mischung wurden in drei Anteilen 55,5 S (0,42 Mol) Methyljodid gegeben, worauf die Temperatur auf -50⁰C stieg. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehen gelassen und in 500 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die Viasserschicht mit zwei 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinte ätherartige Lösung wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei das Lösungsmittel verdampft wurde. Das zurückbleibende öl wurde im Vakuum destilliert, wobei 62 g farbloses, bei 170 bis l85°C/5 mm siedendes öl erhalten wurden. Das Produkt zeigte zwei

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starke Spitzen durch GLC. Das Produkt wurde mit heißem Ligroin unter Bildung von kristallinem 3-p-Methoxyphenyl-5-methylisothiazol behandelt. Ausbeute 12,25 g (18 %). F = 82 bis 83⁰C.^" ^0H 282 m/U (f 18 700). NMR (100 Mc; in CCl₄; TMS): £*(ppm) 7,50 (s, 5-CH), 6,27 (s, OCH ), 5,22 (d, 3-H amPhenylring), 2,92 (s, 4-H am Isothiazolring), 2,22 (d, 2-H am Phenylring). J_2R ' = 9,7 cps. Analyse ()

ber.: C 64,36; H 5,40; N 6,82 gef.: C 64,68, 64,76; H 5,53, 5,53; N 6,58, 6,4o.

Die Mutterlauge wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde unter verringertem Druck unter Bildung von 4-3rom-3-p-methoxyphenyl-5-methylisothiazol, das bei 148 bis 156°C/l,3 mm siedete, destilliert. Ausbeute 28 g (32,8 >i). ^^C2^H5^0H 282 m/U (£ 17 300). NMR (100 Ag; in

max " '
in CCl₄; TMS): ^tppm) 7,49 (s, 5-CH₃), 6,19 (s, OCH₅), 3,09 (d, 3-H am Phenylring), 2,24 (d, 2-H am Phenylring).

J , = 9,7 cps.
2H, ^iL

b) Bromierung von 3~p-Methoxyphenyl-5-rnethyli3oorilazol. Zu einer unter Rührer, gehaltenen Lösung von 10,7 g (0,053 Mol) 3-P-K^ethoxyphenyl-5-methylisothiazol und -f- ^ (G,Oc. Mol) wasserfreiem Ke.triurnacetat in Essigsäure wurden 10,6 £; (O,O66 MgI) 3ro:r: bei Raumtemperatur zugegeben und das Rühren wurde 3 Stunden fortgesetzt. Die hev, χ ionsmischungwurde unter- verringertem Druck eingedi.. .oft. Der Rückstand wurde in 5" v.I V."asser gelöst und mit wei 50 ml-Anteilen k'ther extrar.ier-c. Die vereinte ätherar ; ine Lööxu^ wurde mit wässerigerr, l.atriumbicarbonat gewasche:., mit /iasserfreiem natriumsulfat getrocknet und zur ·,.,.-cckene eingedampft. Der- Ru.?-·"£rand wurde in heißem Li-r- iin gelöst. 3eim Abkühlen ergab die Lösung 2,7 £ (14 ;-) 4-"..·ο.τ.-':—

(3-broni-4-methox^T/pherivl)-5-metliylisothia2ol, V 105 bis H_PC-H

2tc. ;:-.,a (f Id

009829/1820

TMS): ^(ppm) 7,45 (s, 5-CH,), 6,04 (s, OCH₃), 3,16 (d,

5-H am Phenylring), 2,26 (q^ 6-H am Fhenylring), 1,98 (d, 2-H am Phenylring). J^ _6h = 8,5 cps, J_2H g_H= 2,8 cps,

J2H,5H "	O cps.	Ir2NOS):	50;	N	5,86	15;
Analyse	(CnH9B	E 2,	H	2,	65, 2,
ber.: C	56,57i	57,59;
gef.: C	57,47,

N 5,30, 4,16, 5,82.

Aus der Mutterlauge wurde das erwünschte 4-Brom-5-p-methoxyphenyl-5-methylisothiazol erhalten. Ausbeute 11,7 S (79 Ji).

5-P-Methoxyphenyl-5-fflβthylisothiazol-4-carbonsäure (VII)

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 6,5 g (0,025 Mol) 4-Brom-5-P-methoxyphenyl-5-methylisothia2ol in 40 ml trockenem Äther wurde tropfenweise bei -50⁰C eine Lösung von n-3utyllithium, das aus 0,5^4 g (0,078 Mol) Lithium, 5,55 G (0,059 Mol) n-Butylbromid und 50 ml trockenem ;;ther hergestellt worden war, zugegeben. Das Trockeneis-Acetonbad wurde entfernt und die Temperatur vrurde auf -50⁰C ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in 50 g pulverisiertes Trockeneis gegossen. Nachdem sämtliches Trockeneis verdampft und die Temperatur auf -10 C arestiegen war, wurden 50 ml V.asser zut-rereben und die Mischung wurde in einem Scheidetrichter gut geschüttelt. Die '».asserschicht vmrde abgetrennt und ir.it verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert, wobei eine Ausfällung von ^-p-l'lethoxyphenyl-5-raethylisothiazol-ⁱf-carbons:iure erhalten v.-urde, die aus Ä'thanol-Viasser (1:1) kristallisiert wurde. Ausbeute

2,5 S (45 y). F = 148 bis I5ö°c.^_c=o 1710 cm"¹. X O₃H₅OK

max 276,5 m u (f 12 600). NMR (100 Kcj in KgCO, + D₂O):

<5(cps aus DOH) + 214 (s, 5-CH), +87 (s, OCH-), -256 (d, 5-H am Phenylring), -518 (d, 2-H am Fhenylring). J_o„ ,„

= 8,9 spc.

009829/1820

. 44 J " ■.■.....'■ ■■.-■

Analyse

ber.j C 57/81; H.-4,45; N 5,62 ' j

gef.i C 57,74, 57>92; H 4,29,4,11; N 5,34,5,51.

3~P-Methoxyphenyl-5~methylisothiazol~4-carbonylchlorid (VIII),

Eine Mischung von 3,0 g (0,012 MoI) J-p-Methoxyphenyl-S- ; methylisöthiazol-4-carborisäure und 3 ml Thionylchlorid ! wurde bei 70⁰C 30 Minuten lang auf einem Wasserbad erhitzt. , ". Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende öl wurde im Vakuum unter Bildung von ^-p-Methoxyphenyl-S-methylisothiazol-4-carbonylchlorid, Kp = 144 bis 148⁰0/0,4 mm, destilliert* Ausbeute 2,9 g (91,^). ^ _Ci=0 17Ö5 cm"¹. , ;

Natrium-6-(3-P-methoxyphenyl-5-methylisothiazol-4-carboxamid)penicillanat (IX). :

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 2,6 g (0,012 Mol)6-APA und 3 g (0,036 Mol) Natriumbicarbonat in 80 ml Wasser und 50ml Aceton wurde bei 5⁰C tropfenweise eine Lösung von 2,9 g (0,011 Mol) ^-p-Methoxyphenyl'-S-methylisothiazol-4-carbonyIchlorid in 30 ml trockenem Aceton gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 15⁰C gerührt und mit zwei 100 ml-Anteilen Äther gewaschen, wobei die Waschungen discardiert wurden. Die Reaktlonsmisehung wurde auf 5⁰C abgeschreckt, mit 100 ml Kthylacetat beschichtet und mit verdünnter Chlorv/asser ε to ffsäure auf^ einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, wobei heftig gerührt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Schicht mit zwei 50 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Ä'thylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde mit 5 ml 35 ^-igem SEH behandelt und unter verringertem Druck unterhalb 40°C konzentriert. Der abgetrennte Niederschlag von Natrium-6-(3-p-methoxyphenyl-5-methylisothiazol-4-carboxamid)penicillanat wurde durch

.'.■ ;■;__'- ; OfIGiNAl INSPBCTEt

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Filtration gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 2,6 g

(52 fo)\ P= 160 bis 165^QC. J *?*/ 1780, 1655, l6lO, l400

max

ι
cm"¹

max.

<"\ w π

J ⁿ2^u 278 m,u (f 12 900) ,

■* max '

max

Analyse

ber.: C 51,16; H 4,29; N 8,95 gef.r C 50,90, 50,90; H 4,70, 4,70;

N 7,91, 8,12.

Dieses Penicillin zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen von etwa 0,4 mcg/ml gegen S. aureus Smith und etwa 0,8 mcg/ml gegen benzylpenicillin-beständige S.aureus BX-I633-2 und bei intramuskulärer Injektion bei Mäusen zeigte es 0D„ von etwa j30 mg/kg gegen S.aureus Smith und etwa 150 mg/kg gegen S.aureus BX-16^3-2. Dieses Penicillin war auch sehr stabil in wässeriger Säure, wobei eine Halbwertzeit von etwa 4 Stunden bei einem pH-Wert von 2 und 37°C vorlag.

Beispiel 10

Il It

N .-CH-

CN

Cl.

(eine Mischung von o- und p-Cl)

(D

k.H₂SO^; NaNO₂

Cl-

Cl

SOCl

COOH ^d a

" 7

0 0 98 29/1820

167009t

- Λ6 -

Cl-/' / COCl Cl-/ \ CO-(OAPA)

A₁ N .-CHv — ^ m¹ N .-CH_x

(III) ■ (IV)

(Natriumsalz)

3-(2J²I--Dichlorphenyl)-4-cyan-5-methylisothiazol (I).

In Beispiel 8 wurde j5-o-Chlorphenyl—^- thiazol aus einer Mischung von p-Chlor-, o-Chlor-, polyChlor- (einschließlich 2,4-Dichlor-) und nicht-chlorierten Derivaten erhalten. Der zurückbleibende Rückstand wurde als Ausgangsmaterial zur Erzielung des 2,4-Dichlorderivats verwendet. Eine Mischung von 3 g Antimontrichlorid und "15*9 S des unkristallisierten Rückstandes wurde bei .120 bis 13O⁰C erhitzt und trockenes Chlorgas wurde 5 Stunden in die Mischung eingeblasen. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wurde aufeinanderfolgend mit 20 ml 10 ^-iger Chlorwasserstoffsäure, 30.ml Wasser und 20 ml einer 5 ^-igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde in heißem Ligroin gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das heiße Piltrat wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei 2,9 g des rohen Produkts abgeschieden wurden. Umkristallisationen aus Ligroin ergaben fast reines 3-(2,4-Dichlorphenyl)—iJ—cyan-S-methylisothiazol, gemessen durch GLC (SE-30, 230⁰C, He 40 ml/Min., Verweilzeit 3,9 Min.). Ausbeute 2,0 g, F = IGT bis 11O⁰C.\)J

-%C„H,-0H ..

226O cm"-¹. Λ 258,5 m/U (f IQ 400). NMR (100 Mc j in * max /

₄, ref. TMS): ΠρΡπΟ 7*19 (s, 5-CH^), 2,57 (s, Phenylringprotonen). *

00 98 2 9/1820

- 47 Analyse (C₁ .HgClpNgS):

ber.: C 49,08; H 2,25; N 10,41 gef.r C 49,29, 48,79; H 2,02, 1,98; N 9,99, 9,99.

3-(2,4-Dlchlorphenyl)-5"methylisothiazol-4-carbonsäure (II)

Eine Mischung von 1,66 g (Q,006 Mol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)- -4-cyan-5-methylisothiazol und 30 ml koriz. Schwefelsäure wurde auf einem Wasserbad 4 Stunden bei 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und eine Lö sung von 0,72 g (0,104 Mol) Natriumnitrit in .3" ml Wasser wurde unter Rühren bei 0 bis 5⁰C zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung 0,5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 0,5 Stunden bei 7O⁰C gerührt und auf 100 g zerstoßenes Eis gegossen. Das abgetrennte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in 50 ml einer 2 ^-igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, wobei eine kleine Menge unlösliches Material durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde mit 10 #-iger Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des Produkts, 3- (2,4-Dichlorphenyl) -S-rnethylisothiazol-^-carbonsäure, angesäuert, das aus Wasser-Ethanol umkristallisiert wurde (1:2)* Ausbeute 1,36 g (76 %)'_s F = I78 bis ₁₇₀Ολ, J NuJoI ,^_{n om}-l Λ C₀H^-OH

"9 C. V _max 1670 ora . ^ ^ _{255 m/U (f 8 8D0)}.

Analyse (C₁₁H₇Cl₀NO₀S):

ber.! C 45,85i H 2,45; .H 4,86 gef.: C 45,52, 45,40; H 2,55. 2,57; N 4,Ql, 4,80.

3-(2,4-Dichlorphenyl)'»5"inethylisothia20l-4-carbonylchlorid

Eine Mischung von 1,1 g (O^-,0038 Mol) 3-(2,4~Dichlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-carbonsäure und 3 ml Thionylchlorid wurde 0,5 Stunden auf einem Viasserbad bei .80⁰C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter verringertem Druck abdestilliert« Das .zurückbleibende öl wurde in 10 mltrockenem Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt.· Das

009829/ 1820

; 467009t

- 48 - ^: "■ -■

Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Bildung eines , viskosen Öls eingedampft. Das Produkt, 3-(2,4~Dichlorphenyl) i -S-methylisothiazol^-carbonylchlorid, wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet.

Ausbeute 1,1 g (94 %). J ?JH^SS' 1760 cm

' max

Natrium-6-₁/"^-(2_<4-dichlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-carboxamid/penlcillanat (IV). ·

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 0,86 g (0,004 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 1,0 g (0,0012 Mol) Natriumbicarbonat, 40 ml Wasser und 25 ml Aceton wurde tropfenweise eine Lösung von 1,1 g (0,0036 Mol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-earbonylchlorid in 15 ml trockenem Aceton bei 5°C gegeben. Die Reaktionsmischung · wurde 1 Stunde bei 5⁰C gerührt, mit zwei 100 ml-Anteilen Äther gewaschen, mit 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit 10 ^-iger Chlorwasserstoffsäure bei 5°C auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit zwei 40 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Ä'thylacetat* extrakte wurden mit zwei 20 ml-Anteilen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck unterhalb 40°C auf 50 ml eingedampft. Das Konzentrat wurde mit 1,7 ml 35 $-iger SEH-Losung behandelt und anschließend mit 100 ml n-Hexan unter Bildung des Produkts, Natrium-6-_</5-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-carboxamid7penicillanat, das durch Filtration gesammelt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde. Ausbeute 1,64 g (89 %)_t F = 170 bis 175⁰C (Zersetzung). J ^1765, l640, I6OO,

1400. cm"¹, /^^H2° 258 myu (f .9 400). ' max '

Analyse (C₁₀H₁^Cl_oN,0„£

ber.: C- 44,89i H 3,17; N 8,27 ■gefY:..,C- 46,14, 46,28; H 4,06, 4,l4j N 7,23, 7,02.

009829/1820

Dieses Produkt zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen von etwa 0,4 mcg/ml gegen S.aureus Smith und etwa 0,8 mog/ml gegen benzylpenicillin-beständige S.aureus BX-1633-2 und bei intramuskulärer Injektion bei Mäusen zeigte es CD₁-Q von etwa 12 mg/kg gegen S.aureus Smith und ,etwa 50 mg/kg gegen S.aureus BX-1633-2. Dieses Penicillin war auch· in wässeriger Säure sehr stabil, wobei eine Halbwertzeit von etwa 4,2 Stunden bei einem pH-Wert von 2und 37⁰C vorlag. '

Beispiel 11.

PCI

tt

COOH

FeSO^-NH^OH

.-CH-

!I

COCl

.-CH,

tt

.-CH-

COOH

(D

β - APA

It

CO-(O-APA)

(III)

(Natriumsalz) "

3- fa-Aminopheny3)-5-niethylisothiazol-4-carbonsäure (I)

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 1 g (0,0038" Mol) 5-Methyl-3-(m-nitrophenyl)siothiazol-4-carbdnsäure (siehe Beispiel T) in 20 ml 28 ^-iger Ammoniumhydroxydlösung wurden portionsweise 10 g (0,036 Mol) Eisensulfat·

Ü0982Ö/1820

heptahydrat bei βθ bis 70⁰C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 70⁰C 1 Stunde gerührt, mit einem vorüberzogenen Diealite-Filter filtriert; der Filterkuchen wurde mit drei 10 ml-Anteilen heißem Wasser gewaschen. Das vereinte Filtrat und die Ablauge wurden zur Entfernung des überschüssigen Ammoniaks eingedampft. Das Konzentrat wurde mit 10 $-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt, wobei das Produkt, 3-(m-Aminophenyl)-5-methylisothiazol-4-carbonsäure, erhalten wurde, das aus Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 0,74 g (83 #). F = 312⁰C.

• J ™ί^{01 χ}580 bis 1520 (breit), l400 cnT¹. \ ^* ^wkse· τ iiicLA. 1 » max

NaHCO_{3 271 m}^_u ^ _{n 4oo)#}

Analyse (C₁₁H₁₀N₂O₂S):

ber.: C 56,39; H 4,30; N 11,96 gef.: C 56,91, 56,88; H 4,58, 4,13; N 11,91, 11,92.

3-(m-Aminophenyl)-5-roethylisothiazol-4-carbonylchloridhydrochlorid (II).

Eine Mischung von 1,92 g (0,082 Mol) 3-(m-Aminophenyl) -5-methylisothiazol-4-carbonsäure, 2,6. g (0,0125 Mol) \ Phosphorpentachlorid und 20 ml trockenem Benzol wurde zur Herstellung einer Lösung 20 Minuten bei 50⁰C erhietzt. Das Lösungsmittel wurde unter veriingertem Druck unter Bildung des Öls abdestilliert, das in 5 ml Toluol gelöst und abermals unter verringertem Druck zur Entfernung von Phosphoroxychlorid eingedampft wurde. Die Arbeitsweise wurde mehrere Male wiederholt und dann wurde mit Aktivkohle behandelt, um ein halbfestes Produkt zu erhalten. Das Produkt, 3-(m-Aminophenyl)-5-methylisothiazol-4-carbonylchloridhydrochlorid, wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet. Ausbeute 2,2 g (93 j&). v) ^^SS* I76O cm"¹.

1 lucui

009829/1820

Natrium-6-/~3- (m-amino phenyl) -S-

carboxamid7 penlcillanat (III).

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 1,8 g (0,0083 Mol) 6-APA, 2,8 g (0,033 Mol) Natriumbicarbonat, 50 ml Wasser und 30 ml Aceton wurden tropfenweise 2,2 g (0,0076 Mol) 3-(m-Aminophenyl)-5-methyl-4-carbonylchlorid in 20*ml trockenem Aceton bei 5°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 15°C gerührt, mit zwei 100 ml-Anteilen A'ther gewaschen und mit 10 #-iger Chlo'rwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt, wobei ein gelblich-brauner Niederschlag abgeschieden wurde, der freie 6~/i3-m-Aminophenyl)~5-methylisothiasQl-4-carboxamiä7penieillansäure enthielt. (\)_max 1780, 1720 (sh), 165O, 1520 cm"¹) Die Ausfällung wurde durch Filtration entfernt. Das FiI-trat wurde mit 100 ml A'thylacetat beschichtet und mit 10 #-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit zwei 50 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten itthylacetatextralcte wurden mit zwei 50 ml-Anteilen Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unterhalb 40⁰C auf 100 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 4 ml einer 55 #-igen SEH-Lösung unter Bildung des Produkts, Ii atrium 6-^~p-(m-aminophenyl)-5-methyl-isothiazol-4-carboxamid7-penicillanat, behandelt, das durch Filtration gesammelt, mit rithylacetat gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde. Ausbeute 1,]$S g (40 ^). F = 25 bis JO⁰C (Zersetzung). y) J^ 1760, 1655, 1600,

IXIcLa

1400 cm" -^HgO _{250 m}' ^ _{10 500)#}

Analyse (C₁₉H₁₉N^S₃Na.5 H₂O):

ber.: C 41,95; H 5,57; N 10,30 gef.: C 41,34; 41,10; H 4,65, 4,65; N 8,89, 8,99-

009829/1820

Beispiel 12

■ ' 167009t

^: V - 52 - ■■'-.■ ; .'-■ -

Dieses Produkt zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen von etwa 1,6 bis 3,1 mcg/ml-gegen S.aureus Smith und etwa 6,3 mcg/ml gegen benzylpenicillin-beständige S.aureus BX-1633-2 und bei intramuskulärer Injektion bei Mäusen zeigte es CD,-₀ von etwa 35 mg/kg gegen S.aureus Smith und etwa l40 mg/kg gegen S.aureus BX~l633~2. Dieses Penicillin war auch in wässeriger Säure sehr stabil, wabeieine Halbwertzeit von mehr als
lag.

als 5 Stunden bei einem pH-Wert von 2 und bei 37 C vor

O S CH,

, ; . - C - NH- CH -CH:.' C

I I I CH-,

N . -CH-, O = C ——- N —— CHCOOHa

IIatrium»-6-(^-m-chlorplienyl-^-ir.ethylisothiazol-4-carbox·-

In ähnlicher Weise wurde 3"-ⁱn~^chP

thiazol-4-carbonsäure (F =1^7 bis l48°c) hergestellt, welche in das Säurechlorid"(Kp = 137 bis 139°C/0,6. mm) umgev/andelt wurde, das rr.it 6-An:inopenicillansäure unter ."irzeucuT-c von Natriura-6-(3-m-chlorphenyl-5-niethylisothia2ol-4-carboxamid)penicillanat, P = 213 bis 2l8°C (Zersetzung), umgesetzt wurde.

se (C_1nH₁..Olli-0,.S^lIa. 1 1/2 H^O) :

ber.: C ■'[;;, 55; H 4,25; N 0,39 .

gef.: C 45,37,45,47; H 4,33, 4,22; N 8,46, 8,66.

BAD ORlQiNAL 009829/1820

Dieses Produkt zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen von etwa O,2 bis 0,4 mcg/ml gegen S.aureus Smith und etwa 0,8 racg/ml gegen benzylpenicillin-beständige S.aureus BX-1635-2 und war sehr stabil in wässeriger Säure mit einer Halbwertzeit von etwa 4,9 Stunden bei einem pH-Wert von 2 und bei 37°C.

'Beispiel 13

CHCOOK

Kalium-6- C-methyl^-phenylisothiazol-4-oarboxamid) penioillariat. -

Eine Lösung von 5-Methyl-3-ph^enylisothiazol-4-carbonsäure (0,01 MoIj hergestellt wie in Beispiel 1 gezeigt) in einer Mischung von 20 ml Dimethylformamid und 35 ml Methylenchlorid wird auf -5⁰C gekühlt. Zu dieser Lösung wird Athylchloroformiat (0,01 Mol) zugegeben, welches einen Temperaturanstieg auf -1°C bewirkt, Die Reaktions· mischung wird gekühlt und 30 Minuten bei -5°C gerührt. Eine Lösung bei -2°C von β-Aminopenicillansäure (0,01 Mol) in 25 ml Methylenchlorid und Triäthylamin (0,02 Mol) wird in einem Anteil zu der ersten Reaktiohsmischung gegeben. Die Temperatur steigt auf 0 C und mehrere Minuten lang wird Kohlendioxyd entwickelt. Die Reaktionsmischung wird 4o Minuten bei -5°C gerührt." Das Methylenchlorid wird durch Destillation unter verringerten) Druck bei 35°C entfernt und die erhaltene Mischung wird mit trockenem Äther auf. 200 ml verdünnt

0 982971820

T670Q91

■ ■■ ^: - ^:: .■-■-■■■■ ■■■ - -54 -.-. ■/■; \ ;■■■ .-■.-..'.; ".',.-■■ '■■

und dann filtriert. 2 g Kalium-2-äthylhexanoat, gelöst in einer geringen Menge Xthylacetat, wird zu dem Filtrat gegeben, worauf ein weißer kristalliner Niederschlag gebildet wird. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und in 50 ml Wasser gelöst, und mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Die wässerige Lösung wird mit 2 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird dann mit Natriumteicarbonat auf einen pH-Wert von 4,0.eingestellt, filtriert und mit vier 20 ml-Anteilen kaltem Äthylacetat b extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Ausfällung des Produkts wird Karium-2-äthylhexanoat zugegeben. Das Produkt, das Kaliumsalz von 6-(5-Methyl-5-phenyliso- = thiazol-4-earboxamid)penicillarisäure, wird durch Filtration gesammelt, über PpOc getrocknet, F ='. Ioΰ bis 19O⁰C (Zersetzung).

Obgleich vorstehend verschiedene Ausführungsfomen ge-. maß der Erfindung besonders ausführlich und aus^ear-; beitet zur Veranschaulichung dargestellt wurden^ ist es für den Fachmann ersichtlich, daß die Erfindung auf andere Aus führungs formen 'anwendbar- ist. und daß ."-'LeIe ■.'.. "' der Einzelheiten in einem weiten Bereich variiert vrer- _den können, ohne den Grundgedanken, die'Idee und den ', ■ ■.".--.' Rahmen der Erfindung zu verlassen. .

^: - Als neue und brauchbare Zwischenprodukte sind auch die ■"/erbindungen der Formel .

If

RN
²

09829/1820

	welcher	Z	- CN,	O -	oder	0
			Il	Il
in			-C-NH«	-C-OH,

p ₁ Wasserstoff,

Chlor oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Fluor, Methy!sulfonyl, Nitro, (niederes) Alkyl oder (niederes) Alkoxy, und R_ (niederes)Alkyl darstellen, 'und als bevorzugte Ausführungsformen die Verbindungen der Formel

Il Il

0 0

It It

in welcher Z -CN, -C-NH₂ oder -C-OH und E₁ und R₂ jeweils Wasserstoff oder Chlor bedeuten, im Rahmen der Erfindung eingeschlossen.

009829/1820

Claims (1)

1. Patentansp r«ü ehe

   1. Derivate von 6-Araino-penicillansäure der allgemeinen Formel

   / ti O
   It it - NH - CH
   I CH
   I X- N .-R. O I
   - C - I
   N 2

   CHCOOH

   worin R. Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff, Chlor, Trifluorrnethyl, -Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (niederes) Alkyl oder (niederes) Alkoxy und R, (niederes) Alkyl bedeuten und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze.

   2. Verbindung der Formel

   XJ-

   0 - NH - CH — T^CH³ C 0 = C - CHCOOH — CH
   I I
   — N--

   Neue Unlcrlagen

   009829/1820

   worin R ein· niedere AXkylgruppe bedeutet» und d«r«i

   vertrligllane Sals··

   3* verbindung der Fomsl

   worin R und R^ ein· nieder« Alkylgrupp« bedeuten^ und der«n nloht-toxische,phareaaa^utieoh vertrMglleli· &*lxm.

   Verbindung der Formel

   CHCCKW

   worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet» und deren nioht*taxUohe, pheroMseutlMti verträgliche Sals··

   009829/1820

   ⁵· Verbindung *·** Pörtoel

   _s O » C -^* H — CHCOOH

   worin R eine niedere AUcylgrupp· und R₁ eine niedere AUcoxygnippe bedeuten· und deren niont-tojtlaahe*

   8alse·

   Verbindung der Pome]. Cl

   · NH * CH —— CB C

   I T I-

   Cl ^₃ 0«—» C —— M ' CHCOCH

   worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet* und deren nieht-toxiaohe, pharnftseutieoh vertrHgllene 8eXse·

   Tr Verbindung der PoroKil

   C-IIH - CH--CH C-

   R I I 1^CH₃

   O — C —— N ■ CHCOOH '

   worin A eine niedere Alky!gruppe bedeutet« nod deren

   0098 29/1820 ■■'"-(

   - -59 - ■

   8. Verbindung der Fora·!

   CHCOOH

   noria R eine nieder· Alkylgruppe bedeutet« And deren nleht«to»leohe, pbumueutlMh vertrtfigUane flelse·

   9- verbindung der Foraal

   CHCOOH

   worin R eine niedere AUcylgruppe bedeutet» und deren nloht-toxlecht, phammseutlson vertrtUsllene

   · Verbindung der Foroel

   C-HH-CH CH C

   CH CH C

   cH, I I I

   ^ 0-C—-M CHCOOH

   und deren ntoht~toxleehe_# $n«rafts^tleen vertrggllehe

   0 0 9 8 2 9/1820

   167Π09Ί

   11. Verbindung der Formel

   ₃ CH <? \ *

   T · ι «j

   CHCOOU

   und d«r«n nioht-toxleoh· pbanMuieutiMb vwtrttglloh» Sale«.

   12. Vtrbindung d«r ΡογμΙ

   CHCOOH

   und deren nloht-toxleoa· ph«r—imiti^oa

   Verbindung d«r Pors«l Cl

   -CH-CH

   (I

   0 — C «— St —— CHCOQH und

   009829/1820

   I s . ■*■-

   veminduftTger formel

   - MH -

   Π Γ"ί

   8 Ο·· C —Μ »ι ' ί CHCOCH

   und doron ototofe*to>iooho üuunMaoiitlooli Solco·

   Verbindung dor Vomol

   Cl

   8 0 — C —* Il CHCOOH

   und dwon nlcht«tQxl«ob· ptmr—ioutiooh

   16. Verbindung dor Poraol

   9

   O *· C-~H ——-CHCOOH

   und deren nloht-taxleohe ptuumseutteah 8*lse.

   009829/1820

   1670091 17· Veifelndung der Porael

   worin Z - CN« -C- UU₂ oder -C-CH darstellt« R^ Vaaeer· etoff« Chlor oder Trlfluoraethyl« R₂ *teeeeretoff« Chlor« Trifluornethyl« Fluor, Methyleulfonyl« Nitro« (nieder··) Alkyl oder (niedere·) Alkoxy und Rj (nieder··) Alkyl bedeuten.

   18. Verbindung ^w Formel

   S ί

   worin Z - CM« - C-IiH₂ oder · C - CH darstellt und und R₂ jeweila Waoeeretoff ede? Chlor bedeuten·

   · Verbindung der Bonael

   "a

   worin Z · CN« · C■ · NB₂ oder -C-CH darstellt und R₂ Jewell· Vaeeereteff oder Chlor bedeute®·

   009829/1820

   Ί 67009

   20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

   NH - CH
   O

   CH

   ι ι

   _ /1

   •Ν

   CH₃ CHCOOH

   in welcher R, Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff, Chlor> Trifluormethyl, Fluor, Methylsulf onjri, Nitro, (niederes) Alkyl oder (niederes) Alkoxy und IL, (nie'deres) Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz hiervon bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50°C bis etwa +50⁰C mit wenigstens einem Äquivalent eines Säurechlorids, oder einem funktioneilen Äquivalent hiervon, der Formel

   R,

   - ei

   N .-R-.

   in welcher R_n, R₀ und R, die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.

   21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch g e k e η η zeichnet , daß ö-Aminopenicillansäure durch das funlctionell äquivalente Säurebromid, Säurear.-hydrid, gemischte Säureanhydrid, Säureanid, oder durch die freie Säure in Gegenwart eines Carbodiiraid-Heaktionsmittels acyliert v?ird.

   009829/1820

   BAD

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch g e k e η η ζ e i ch η e t , daß das Acylierungsmittel aus dem gemischten Säureanhydrid besteht, das aus der Phenylisothiazolcarbonsäure und einem (niederes) Alkylmonoester von Kohlensäure hergestellt wurde.

   0098 29/1820