DE1670061C

DE1670061C - 2 (2' Pyndyloxy)-athylguamdin und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1670061C
Application number: DE19661670061
Authority: DE
Inventors: Minor William Fayette ville N Y Faulkner (V St A )
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1965-03-18
Filing date: 1966-03-17
Publication date: 1973-08-30

Description

,-OCH₁CH,-NH,

(H)

oder ein Säureadditionssalz davon mit wenigstens 1 Äquivalent S-Methylisothiohamstoff oder einem Säureadditionssalz davon in an sich bekannter Weise umsetzt.

N t! OCH,CH,N—C-NH₂

(I) ιη wie Salzsäure, Bromwas-S Phosphorsäure, Essig-Zitronensäure. SuIf-

stellt werden.

— (K

Beispiel
NH
H-CH₂N-C-NH₂-1/2 H₂S(I

■"-(2 -P> rid>

l-äthylguanidin-sulfat

¹Jr ufne

üie Erfindung betrifft 2-(2'-Pyridyloxy)-äthylguanidin. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und wirken insbesondere als Mittel gegen psychische Depressionen, ohne die motorische Aktivität und das zentrale Nervensystem anzuregen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wenig toxisch. Besonders vorteilhaft ist es, daß sie keine pharmakologischen Nebenwirkungen zeigen, die in einem antidepressiven Mittel höchst unerwünscht sind. Bekanntlich trifft dies bei manchen Guanidinen, die eine blutdrucksenkende (Hemmung der Monoamin-Oxidase) oder harntreibende Wirkung aufweisen, zu.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze weiden in der Weise hergestellt, daß man 2-(2'-Aminoäthoxy)-pyridin der Formel II

Ein Gemisch aus 13.8 g (0.10 Mol) 2-{2'-Λ:π athüxyi-pyridinund 14.0g(0.05 Mol)2-Methyl-2-il· pseudoharnstoff-suifat (S-Methyl-isothioha*nstop tail in 40 nil Wasser wurden 1.5 Stunden lang u Rückfluß erhitzt und 17Stunden lang Ix 25Λ bewahrt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trot konzentriert, der Rückstand in 35ml siedendem ¹A i_s. ser gelöst und mit 100 ml Aceton verdünnt. Man erhalt so Γ5.1 g (M>"ol 2-(2-Pydridyloxy>äthylguanidin \\- fat vom"Schmelzpunkt 209 bis 211,5°C. Eine ana'v tische Probe wurde aus Wasser umkristallisiert. Analyse für (C₈H₁₂N₄O)₂H₂SO₄:

Berechnet ... C 41,91, H 5,72, N 24,44%; gefunden .... C" 42.00. H 5,86, N 25,45%. Diese Verbindung zeigte eine orale LD₅₀ bei Mäusen von ungefähr 1000 mgkg, und bei Dosen von 20 m« Vg (und sogar von nur 2.5 mg/kg) per os, verabreicht ·.. >r der Behandlung mit 5 mg/kg Reserpin, verhielt η sich die Mäuse normal; die übliche sedative Wirkt ng des Reserpins war ausgeschaltet.

Dies ist ein bemerkenswerter Kontrast zu den i-.r-

gebnissen der Vorbehandlung mit Monoamine )v-

dase-Inhibitoren vor der Reserpindosis, da die Mäuse

in diesem Fall eine große motorische Stimulation

zeigen und so hyperaktiv werden, daß gewöhnlich

der Tod eintritt. So zeigt diese Verbindung eine

bemerkenswerte antidepressive Aktivität ohne die

unerwünschte motorische Stimulation der üblichen

Monoamin-Oxidase-Inhibitoren.

In weiteren Versuchen wurde die antidepressive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung bei Mäusen mit der der bekannten Verbindungen Imipramin. Amitriptylin und Desipramin verglichen. Es wurde hierbei die oben im Beispiel beschriebene Arbeitsweise verwendet; bei dieser handelt es sich um eine Standardmethode.

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden tabellarischen Übersicht zusammengestellt

OCH₂CH₂-NH₂

(II)

oder ein Säureadditionssalz davon mit mindestens 1 Äquivalent S-Methyl-isothioharnstoff oder einen Säureadditionssalz davon in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindung können durch Umsetzung mit organischen

Verbindung	Minimale oral- wirksame Dosis mg/kg	Orale LD, mg/kg
2-(2'-Pyridyloxy)-äthylguani- din-sulfat Imipramin 5-(3-Dimethyl- aminopropyl)-iO,l 1-di- hydro-5 H-dibenz[b,f]- azepin	2JS 10,0	1000 400

670 061

FortsL'i/unc

Desipramin 5-(3-Methylaminopropyl)-]0.11-dihydro-5 H-dibenz[b.f]-azepin

Min;m.:!c

5.0

ιιγ.,ϊ.-Ι l\

mi ki:

t(VV)

\ erhindiins:

Amitriptylin 3-(3-Dimcthylaminopropyliden)-dibenz[a.d]1.4-cyclohepia- dien

Minimjle

^oral-

10.0

< iMic in.

Die Ergebnisse zeigen die Überlegenheit dor erfindungsgemäßen Verbindung.

Claims

1 670 06!

Patentansprüche:

2-< 2'-Py ridylo\>l-äihy Guanidin der Formel I

NH

OCH-CH₂N-C- -NH;

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2-Aminoathoxy)-pyndin der Formel Π