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DE60121294T2 - Dihydro-1,3,5-triazinaminderivate und ihre therapeutischen verwendungen - Google Patents

Dihydro-1,3,5-triazinaminderivate und ihre therapeutischen verwendungen Download PDF

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DE60121294T2
DE60121294T2 DE60121294T DE60121294T DE60121294T2 DE 60121294 T2 DE60121294 T2 DE 60121294T2 DE 60121294 T DE60121294 T DE 60121294T DE 60121294 T DE60121294 T DE 60121294T DE 60121294 T2 DE60121294 T2 DE 60121294T2
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DE60121294D1 (de
DE60121294T3 (de
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Gerard Moinet
Daniel Cravo
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
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Merck Sante SAS
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Description

  • Die Erfindung betrifft Dihydro-1,3,5-triazinaminderivate, die bei der Behandlung von mit dem Insulinresistenzsyndrom verbundenen Erkrankungen nützlich sind.
  • Dihydro-1,3,5-triazinaminderivate mit hypoglykämischen Eigenschaften sind in JP-A-7 364 088 und JP-A-7 914 986 beschrieben.
  • Triazinverbindungen sind weiterhin in JP 54 014 986 , JP 48 064 088 , J. Med. Chem., 6, 4, 370–378 (1963), J. Med. Chem., 30, 4, 849–852 (1993) und US 3 287 366 beschrieben.
  • Die Erfindung ist darauf gerichtet, neue Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften bereitzustellen.
  • Somit hat die Erfindung zum Gegenstand eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    in welcher:
    • – R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Gruppen: • H, • (C1- bis C20-)Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy und (C3- bis C8-)Cycloalkyl substituiert ist, • (C2- bis C20-)Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl und (C1- bis C5-)Alkoxy substituiert ist, • (C2- bis C20-)Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl und (C1- bis C5-)Alkoxy substituiert ist, • (C3- bis C8-)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit (C1- bis C5-)Alkyl und (C1- bis C5-)Alkoxy substituiert ist, • (C3- bis C8-)Heterocycloalkyl, das ein oder mehrere Heteroatome trägt, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit (C1- bis C5-)Alkyl und (C1- bis C5-)Alkoxy substituiert ist, • (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C20-)alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C6- bis C14-)Aryl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, und • (C1- bis C13-)Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome trägt, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist,
    • – R1 und R2 einerseits und R3 und R4 andererseits mit dem Stickstoffatom einen Cyclus mit n Gliedern (n gleich 3 bis 8) bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen: Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist,
    • – R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Gruppen: • H, • (C1- bis C20-)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C2- bis C20-)Alkenyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C2- bis C20-)Alkinyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C3- bis C8-)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C3- bis C8-)Heterocycloalkyl, das ein oder mehrere Heteroatome trägt, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C6- bis C14-)Aryl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, und • (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, und
    • – R5 und R6 mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclus mit m Gliedern (m gleich 3 bis 8) bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, oder mit dem Kohlenstoffatom einen polycyclischen C10- bis C30-Rest bilden können, der gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-) Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-) Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-) Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, wobei das Stickstoffatom einer Heterocycloalkyl- oder Heteroarylgruppe mit einer (C1- bis C5-)Alkyl-, (C3- bis C8-)Cycloalkyl-, (C6- bis C14-)Aryl-, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkyl- oder (C1- bis C6-)Acylgruppe substituiert sein kann, unter der Voraussetzung, dass, wenn R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, R, und R2 kein Wasserstoffatom bedeuten, sowie die tautomeren, enantiomeren, diastereoisomeren und epimeren Formen und die pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Dabei ist unter einem Cyclus mit m von R5 und R6 gebildeten Gliedern insbesondere ein gesättigter Cyclus wie eine Cyclohexyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranylgruppe zu verstehen.
  • Unter einer von R5 und R6 gebildeten polycyclischen Gruppe ist eine gegebenenfalls substituierte polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe und insbesondere ein Steroidrest zu verstehen.
  • Eine spezielle Familie von Verbindungen mit der Formel (I) ist die, in welcher R5 Wasserstoff bedeutet.
  • Eine weitere spezielle Familie von Verbindungen mit der Formel (I) ist diejenige, in welcher R5 und R6 mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclus mit m Gliedern (m 3 bis 8) bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein kann: (C1- bis C5-)Alkyl, Amino, Hydroxy, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C6- bis C14-)Aryl und (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, oder mit dem Kohlenstoffatom einen polycyclischen C10- bis C30-Rest bilden, der gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist.
  • Eine andere spezielle Familie von Verbindungen mit der Formel (I) ist diejenige, in welcher R5 und R6 unabhängig voneinander aus den Gruppen ausgewählt sind:
    (C1- bis C20-)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist.
  • Eine noch speziellere Familie von Verbindungen mit der Formel (I) ist diejenige, in welche R1 und R2 unabhängig voneinander aus den weiter oben genannten Gruppen ausgewählt sind, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten. Insbesondere ist eine bevorzugte Familie von Verbindungen mit der Formel (I) diejenige, in welcher R1 und R2 eine Alkylgruppe, vorteilhafterweise Methylgruppe, und R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Die Erfindung betrifft auch tautomere, enantiomere, diastereoisomere und epimere Formen der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I).
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) besitzen basische Stickstoffatome, die mit organischen oder anorganischen Säuren einfach oder doppelt versalzt werden können.
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00050001
    in welcher R1, R2, R3 und R4 wie weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (III), (IV) oder (V)
    Figure 00050002
    in welchen R5 und R6 wie weiter oben definiert sind und R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise Ethanol oder Dimethylformamid) in Gegenwart einer organischen Säure (beispielsweise Kampfersulfonsäure) oder anorganischen Säure (beispielsweise Salzsäure).
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) sind Biguanide, deren Synthese vom Durchschnittsfachmann beherrscht wird. Es werden beispielhaft einige Publikationen zi tiert, in welchen die Synthese solcher Verbindungen beschrieben ist (FR 1 537 604: FR 2 132 396 ; K.H. Slotta und R. Tschesche, Ber., 1929(62b), 1398; S.L. Shapiro, V.A. Parrino, E. Rogow und L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725; S.L. Shapiro, V.A. Parrino und L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3728 und S.L. Shapiro, V.A. Parrino und L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 4636.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von mit dem Insulinresistenzsyndrom (X-Syndrom) verbundenen Erkrankungen nützlich.
  • Die Insulinresistenz ist durch eine Verminderung der Wirkung des Insulins (siehe Presse Medicale, 26 (Nr. 14), 671–677 (1997)) gekennzeichnet und an einer großen Anzahl krankhafter Zustände wie Diabetes, insbesondere insulinunabhängiger Diabetes (Diabetes Typ II bzw. NIDDM), Dyslipidämie, Fettsucht und arterieller Bluthochdruck sowie bestimmten mikrovaskulären und makrovaskulären Störungen wie Arteriosklerose, Retinopathien und Neuropathien beteiligt.
  • Dazu kann man sich beispielsweise aus Diabetes, Band 37, 1595–1607 (1988), Journal of Diabetes and its complications, 12, 110–119 (1998) oder Horm. Res., 38, 28–32 (1992) unterrichten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen insbesondere eine hohe hypoglykämische Wirkung auf.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls zur Behandlung chronischer Störungen verwendbar, die insbesondere auf die Bildung von als AGEs bezeichneten "advanced glycosylation end-products" zurückzuführen sind, die durch die Glykooxidationsreaktion der Glucose, deren Oxidationsderivaten und den Aminofunktionen der Proteine entstehen, beispielsweise aus der als Maillard-Reaktion bezeichneten Glykation des Glyoxals.
  • Jüngere Daten aus der Literatur zeigen klar den Einfluss der AGEs auf Nierenfunktionsstörungen (Nephr. Dial. Transplant., 2000, 15 (Suppl. 2), 7–11), Arteriosklerose, Alzheimer-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen (Glycoconj. J., 15(10), 10392 (1998) und Brain Res., 888(2), 256 (2001)). Die Bildung von AGEs kann auch eine bedeutende Rolle bei der Entstehung einer Angiopathie, insbesondere bei Diabetikern, sowie der Senilität (J. Neuropathol. Exp. Neurol., 59(12), 1094 (2000)) spielen.
  • Die Erfindung hat deshalb auch zum Gegenstand pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind insbesondere zur Behandlung von Diabetes, auf die Bildung von AGEs zurückzuführenden Erkrankungen wie speziell Nierenfunktionsstörungen, Arteriosklerose, Angiopathie, Alzheimer-Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen und Senilität vorgesehen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen können in Formen vorliegen, die für eine parenterale, orale, rektale, permuköse oder perkutane Verabreichung vorgesehen sind.
  • Sie liegen daher in Form von injizierbaren Lösungen bzw. Suspensionen oder Multi-Dosis-Fläschchen, unbeschichteten oder ummantelten Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinekapseln, Pillen, Umhüllungen, Pulvern, Zäpfchen bzw. rektalen Kapseln und Lösungen bzw. Suspensionen für eine perkutane Verwendung in einem polaren Lösungsmittel und zur Verwendung durch eine Schleimhaut hindurch vor.
  • Die Arzneimittelgrundlagen, die sich für solche Verabreichungen eignen, sind Derivate der Cellulose oder der mikrokristallinen Cellulose, Erdalkalimetallcarbonate, Magnesiumphosphat, Stärke, modifizierte Stärke und Lactose für die festen Formen.
  • Für eine rektale Verwendung sind Kakaobutter oder Polyethylenglykolstearate bevorzugte Arzneimittelgrundlagen.
  • Für eine parenterale Verwendung sind Wasser, eine wässrige Lösung, physiologisches Serum und eine isotonische Lösung die Arzneimittelträger, die sich am bequemsten verwenden lassen.
  • Die Dosierung lässt sich innerhalb weiter Grenzen (0,5 mg bis 1 000 mg) in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg sowie Alter und Gewicht des Patienten variieren.
  • Beispielhaft werden einige Biguanide mit der Formel II, die bei der Synthese von Derivaten mit der Formel I verwendet werden, genannt.
  • Tabelle I
    Figure 00080001
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I.
  • Beispiel 1
  • Synthese von 2-Amino-3,6-dihydro-4-dimethylamino-6-ethyl-1,3,5-triazin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Verbindung A (25,7 g, 0,155 mol in 200 ml DMF) wurden 23 ml Propionaldehyd und 3,6 g Kampfersulfonsäure gegeben. Nach 2 Stunden unter Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und wurden 100 ml Acetonitril zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde geschleudert und getrocknet (21,9 g, 69 %).
    Fp. = 218 bis 220°C
    1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,10 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 4,83 (m, 1H); 7,57 (m, 2H); 8,65 (s, 1H); 8,90 (s, 1H)
    13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 6,41 (CH3); 27,59 (CH2); 35,64 (CH3); 60,75 (CH); 155,01 (C = N); 156,67 (C = N)
  • Beispiel 2
  • Synthese von 2,4-Bis-dimethylamino-3,6-dihydro-6-methyl-1,3,5-triazin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Verbindung E (41,10 g, 0,212 mol) in 200 ml absolutem Ethanol wurden 61 ml Acetal und 5 g Kampfersulfonsäure gegeben. Das Ganze wurde 72 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und anschließend aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril verrieben und der gebildete Feststoff geschleudert und anschließend aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 24 g (51,5 %) eines Feststoffs erhalten.
    Fp. = 200 bis 202°C
    1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,34 (d, 3H); 3,02 (s, 6H); 4,72 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 8,80 (s, 2H)
    13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22,59 (CH3); 37,76 (CH3); 59,02 (CH); 156,35 (C = N)
  • Die Charakteristika dieser Verbindungen und von anderen Verbindungen mit der Formel I werden in der nachfolgenden Tabelle II angegeben. Tabelle II
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Anschließend werden Ergebnisse pharmakologischer Studien mitgeteilt.
  • Untersuchung der den Diabetes bekämpfenden Wirkung an NOSTZ-Ratten
  • Es wurde die antidiabetische Wirkung von Verbindungen mit der Formel (I) auf oralem Wege an einem Versuchsmodell für den insulinunabhängigen Diabetes, der bei Ratten durch Streptozotocin ausgelöst worden war, untersucht.
  • Das Modell für den insulinunabhängigen Diabetes wurde bei den Ratten durch eine neonatale (Tag der Geburt) Injektion von Streptozotocin erhalten.
  • Die verwendeten diabetischen Ratten wurden acht Wochen alt werden gelassen. Die Käfighaltung der Tiere erfolgte ab ihrer Geburt zum Tag des Versuchsbeginns in einem Käfig, dessen Temperatur auf 21 bis 22°C eingestellt und der einen festgelegten Lichtzyklus (7 bis 19 Uhr) und Dunkelheit (19 bis 7 Uhr) ausgesetzt wurde. Ihre Ernährung bestand aus einem Erhaltungsregime, Wasser und Futter wurden nach Belieben geliefert, mit Ausnahme der zwei Stunden Fasten vor den Tests, in welchen die Nahrung entzogen wurde (Zustand nach Nahrungsaufnahme).
  • Die Ratten wurden einen Tag (J1) oder vier Tage (J4) lang oral mit dem zu testenden Mittel behandelt. Zwei Stunden nach der letzten Verabreichung des Mittels und 30 Minuten nach Anästhesie der Tiere durch Natriumpentobarbital (Nembutal®) wurden am Schwanzende 300 μl Blut entnommen.
  • In Tabelle III sind die erhaltenen Ergebnisse beispielhaft zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen mit der Formel (I), um die Glykämie bei den diabetischen Tieren sinken zu lassen. Diese Ergebnisse wurden als Prozentsatz Veränderung der Glykämie nach J1 und J4 (Zahl der Behandlungstage) in Bezug auf J0 (vor der Behandlung) angegeben. Tabelle III
    Figure 00190001
    Figure 00200001
  • Untersuchung der Glucose-senkenden Wirkung
  • Die Verbindungen (I) sind auch in der Lage, Maillard-Reaktionen durch den "Fangeffekt" auf α-Dicarbonylverbindungen wie Glyoxal – das ist der Antiglykationseffekt – zu hemmen. Diese Hemmung der Maillard-Reaktion durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro durch die quantitative Analyse von Ketaminen ("Fructosaminen"), die bei der Inkubation von Albumin mit Methylglyoxal, gegebenenfalls in Gegenwart einer erfindungsgemäßen Verbindung mit der Formel (I), erzeugt worden waren, untersucht.
  • Eine Rinderserumalbuminlösung mit 6,6 mg/ml in einem 0,2 M Phosphatpuffer, pH 7,4, wurde mit 1 mM Methylglyoxal, gegebenenfalls in Gegenwart einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Konzentration von 10 mM inkubiert. Die Inkubation wurde 6 Tage lang bei 37°C unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Nach der Inkubationsperiode wurde die Ketamin-Menge mit einem kommerziell erhältlichen Kit für die quantitative Analyse des Fructosamins ("FRA"-Kit, Referenzprodukt: 0757055, hergestellt von Roche S.A.) entsprechend den Vorschriften des Herstellers gemessen.
  • Beispielhaft sind in Tabelle IV die Ergebnisse zusammengefasst, die unter diesen experimentellen Bedingungen erhalten wurden: Fructosamingehalt nach Inkubation des Albumins mit Methylglyoxal in Gegenwart von erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in Bezug auf den Fructosamingehalt, wenn das Albumin mit Methylglyoxal ohne eine erfindungsgemäße Verbindung (I) inkubiert worden war.
  • Tabelle IV
    Figure 00210001

Claims (14)

  1. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00220001
    in welcher: – R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Gruppen: • H, • (C1- bis C20-)Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy und (C3- bis C8-)Cycloalkyl substituiert ist, • (C2- bis C20-)Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl und (C1- bis C5-)Alkoxy substituiert ist, • (C2- bis C20-)Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl und (C1- bis C5-)Alkoxy substituiert ist, • (C3- bis C8-)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit (C1- bis C5-)Alkyl und (C1- bis C5-)Alkoxy substituiert ist, • (C3- bis C8-)Heterocycloalkyl, das ein oder mehrere Heteroatome trägt, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit (C1- bis C5-)Alkyl und (C1- bis C5-)Alkoxy substituiert ist, • (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C20-)alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)Akoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C6- bis C14-)Aryl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, und • (C1- bis C13-)Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome trägt, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, und – R1 und R2 einerseits und R3 und R4 andererseits mit dem Stickstoffatom einen Cyclus mit n Gliedern (n gleich 3 bis 8) bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen: Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, und – R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Gruppen: • H, • (C1- bis C20-)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C2- bis C20-)Alkenyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C2- bis C20-)Alkinyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C3- bis C8-)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C3- bis C8-)Heterocycloalkyl, das ein oder mehrere Heteroatome trägt, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, • (C6- bis C14-)Aryl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, und • (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, und – R5 und R6 mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclus mit m Gliedern (m gleich 3 bis 8) bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, oder mit dem Kohlenstoffatom einen polycyclischen C10- bis C30-Rest bilden können, der gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-) Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-) Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-) Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, wobei das Stickstoffatom einer Heterocycloalkyl- oder Heteroarylgruppe mit einer (C1- bis C5-)Alkyl-, (C3- bis C8-)Cycloalkyl-, (C6- bis C14-)Aryl-, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkyl- oder (C1- bis C6-)Acylgruppe substituiert sein kann, unter der Voraussetzung, dass, wenn R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, R1 und R2 kein Wasserstoffatom bedeuten, sowie die tautomeren, enantiomeren, diastereoisomeren und epimeren Formen und die pharmazeutisch verträglichen Salze.
  2. Verbindungen mit der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R5 Wasserstoff bedeutet.
  3. Verbindungen mit der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R5 und R6 mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclus mit m Gliedern (m gleich 3 bis 6) bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-) Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist, oder mit dem Kohlenstoffatom einen polycyclischen C10- bis C30- Rest bilden, der gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C41-)Aryloxy, (C6- bis C14-)Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist.
  4. Verbindungen mit der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R5 eine (C2- bis C20-)Alkylgruppe bedeutet, die mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-) Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert ist.
  5. Verbindung mit der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R5 und R6 aus H und/oder (C1- bis C20-) Alkylgruppen ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit Amino, Hydroxy, Thio, Halogen, (C1- bis C5-)Alkyl, (C1- bis C5-)Alkoxy, (C1- bis C5-)Alkylthio, (C1- bis C5-)Alkylamino, (C6- bis C14-)Aryloxy, (C6- bis C14-) Aryl(C1- bis C5-)alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Carboxyethyl substituiert sind.
  6. Verbindung mit der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher R, und R2 unabhängig voneinander aus den in Anspruch 1 definierten Gruppen ausgewählt sind, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, wobei R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  7. Verbindung mit der Formel (I) nach Anspruch 6, in welcher R1 und R2 eine Methylgruppe und R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  8. Verbindung mit der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in welcher R1 und R2 eine Methylgruppe und R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom und R6 eine Methylgruppe bedeutet, sowie die tautomeren, enantiomeren, diastereoisomeren und epimeren Formen und die pharmazeutisch verträglichen Salze.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00260001
    in welcher R1, R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (III), (IV) oder (V)
    Figure 00260002
    in welchen R5 und R6 wie zuvor definiert sind und R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure umfasst.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 umfasst.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Krankheiten bestimmt ist, die mit dem Insulinresistenzsyndrom einhergehen.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung des Diabetes vorgesehen ist.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Krankheiten vorgesehen ist, die auf die Bildung von AGEs zurückzuführen sind.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Krankheiten vorgesehen ist, die aus Störungen der Nierenfunktion, Ateriosklerose, Angiopathie, Alzheimer'sche Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen und Senilität ausgewählt sind.
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