DE1668598C2 - 1β-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7aβ-methyl-3aα,4β,5,6,7,7a-hexahydroindan, dessen 1β-Acetoxy-Lacton, Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

HO₂C

sowie die Salze dieser Säure. >5

2. Das Lacton des l^-Acetoxy-4-(carboxymethyl)-5 - hydroxy - 7 aß - methyl - 3 a o,4jS,7,7 a - tetrahydroindans der Formel IV

CH₃

(TV)

20

25

3. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Irans-Hexahydroindanessigsäure und deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktives 1,5-Dioxo-4-(carboxymethyl)-7a/?- methyl-5,6,/,7a-tetrahydroindan mit einem Alkalimetallborhydrid behandelt, las erhaltene 10-Hydroxy-4-(carboxymethyl) 5-oxo-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan unter Verwertung eines Palladium- katalysator hydriert, das erhaltene Produkt mit Natriumacetat und Essigsäureanhydrid unter Rückfluß kocht, das erhaltene Produkt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule reinigt und durch Eluieren mit Benzol-Äther (75 :25) das Lacton des iß-Acetoxy^-icarboxymethylJ-S-hydroxy-Ta/J-methyl-3a(X,4/?,7,7a-tetrahydroindans isoliert und daraus mit einer Alkalibase in wäßrig-alkoholischern Milieu das optisch aktive 10-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7a/?-methyl-3a«,4ßA6,7,7a-hexahydroindan bil- det, das man gegebenenfalls durch Einwirkung einer Base in das entsprechende Salz überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetallborhydrid das Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid in stöchiome- so trischer Menge verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Palladiumkatalysator in Form von palladiumhaltigem Talk verwendet wird und die Reduktion im Wasser/Aceton-Milieu durchgeführt wird.

Gegenstand der Erfindung ist 1/?-Hydroxy-4-(cafbö"xymethyl)-5-oxo-7a/?-methyl-3aix.40,5,6,7.7a-hexahydroindan und ein Verfahren zu seiner Herstellung gemäß den Patentansprüchen.

Unter den Salzen ist das Diäthylaminsalz hervorzuheben.

Die Verbindungen der Formel I besitzen industrielle Bedeutung; insbesondere können sie als Zwischenpro-

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65 dukte bei der Herstellung von Steroidhormonen verwendet werden. So können sie bei der Synthese von 13/?-Methyl-gona-l,3.5no)-trienen verwendet werden. Die Herstellung des Ostradiols ohne oder mit einer Ketofunktion in 6-StelIung ist weiter unten als Beispiel angegeben.

Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I ist in dem beigefügten Reaktionsschema zusammengefaßt Dieses Verfahren, Gegentand der vorliegenden Erfindung, ist dadurch gekennzeichnet, daß man das optisch aktive l,5-Dioxo-4-(carboxymethyl)-7a^-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan(Il) mit einem Alkalimetallborhydrid behandelt, das erhaltene 1/J-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan HI unter Verwendung eines Palladium-Katalysators hydriert, das erhaltene Produkt mit Natriumacetat und Essigsäureanhydrid unter Rückfluß kocht, das erhaltene Produkt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule reinigt und durch Eluieren mit Benzol-Äther (75:25) das Lactnn des l/J-Acetoxy-4-(carboxymethyI)-5-hydroxy-7aß-methyl-3a<x,4p,7,7a-tetrahydroindans(IV)isoliert und daraus mit einer Alkalibase in wäßrig-alkoholischem Milieu das optisch aktive

10-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7a/?-methyI-3aa,4/?,5,6,7,7a-hexahydroindan(I) bildet, das man gegebenenfalls durch Einwirkung einer Base in das entsprechende SaIs überführt.

Die optisch aktiven Verbindungen II können nach der in der französischen Patentschrift 14 81 978 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhaft wie folgt durchgeführt werden:

a) das Alkalimetallborhydrid ist Natrium-, Kaliumoder Lithiumborhydrid, in stöchiometrischer Menge verwendet;

b) der Katalysator auf Palladiumbasis wird in Form von palladiumhaltigem Talk verwendet, wobei die Reaktion in Wasser/Acetonmiüeu durchgeführt wird.

In der FR-PS 13 84 854 wird unter Hinweis auf die FR-PS 13 64 556 das Diketon

H₂OC

als Zwischenprodukt für die Herstellung von B-nor-Steroiden empfohlen. Man erhält die erfindungsgemäßen trans-Zwischenprodukte jedoch nach der FR-PS 13 64 556 nur in geringer Ausbeute, verunreinigt im Gemisch mit den entsprechenden cis-Verbindungen. Hieraus lassen sich die B-nor-Steroid-Endprodukte, wenn überhaupt, nur in geringen Ausbeuten, stark verunreinigt erhalten. Erst durch den direkten Einsatz der erfindungsgemäßen trans-Zwischenprodukte werden die Schwierigkeiten überwunden, die sich beim Einsatz der Zwischenprodukte der FR-PS 13 84 854 im Verfahren der FR-PS 13 64 556 ergeben. Durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte ergibt sich daher im Vergleich mit dem Einsatz der Diketone der FR-PS !3 84 854 ein nicht vorhersehbarer

Fortschritt im Hinblick auf die Herstellung der B-nor-Steroid- Endprodukte,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel

Rechtsd^rehendes l/)-Hydroxy-4-carboxymethyl-

5-oxo-7a^-methyl-3a«,4^,6,7,7a-hexa-

hydroindan (I)

Stufe A

l/?-Hydroxy-4-(carboxymethyI)-5-oxo-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (111)

Man löst unter Stickstoffatmosphäre 6,75 g rechtsdrehendes l,5-Dioxo-4-(carboxymethyl)-7a/?-methyI-5,6,7,7a-tetrahydroindan (II), ein Produkt, das gemäß dem Verfahren der französischen Patentschrift 14 81978 hergestellt worden ist, in der gerade notwendigen Menge einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxidlösung (etwa 15,2 ml). Man kühlt die Lösung auf 0⁰C. führt in etwa 10 Minuten eine Lösung von 0,310 g Natriumborhydrid in 1,5 mi kaltem Wasser (35%) ein. Man rührt noch 5 Minuten nach beendeter Zugabe, säuert dann mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an.

Man hält 1 Stunde bei 0⁰C, saugt ab, wäscht mit Eiswasser, trocknet und erhält 6,64 g l/J-Hydroxy-4-

(carboxymethyl)-5-oxo-7a/J-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, F. = 194° C Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Alkohol, dann durch Kristallisieren aus Wasser gereinigt, F.= 194°C, [λ]² ₀° =+32^o±1 (c= 0,5%, Äthanol).

Analyse: C₁₃H₁₆O₄=224,25
berechnet: C64.27, H 7,19%, gefunden: C64.1, H 73%.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

Lacton des lß-Acetoxy-4-carboxymethyl-5-hydroxy-7a0-methyl-3a*,4/?,7_>7a-tetra-

hydroindans (IV)

a) Katalytische Hydriet mg

In einem Hydrierbehälter löst man 2,625 g rechtsdrehendes l/f-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7iuS-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan in einer Mischung von 25 ml Aceton und 6,5 ml Wasser, fügt 1,5 g palladiumhaltigen Talk mit 1,9% Palladium zu, spult die Apparatur, rührt dann unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur, bis zum Ende der Wasserstoffabsorption. Die theoretische Wasserstoffmenge wird so in 7 Stunden absorbiert Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren, konzentriert das Ritrat dann zur Trockne.

b) Bildung des Lactons

Man fügt zu dem Rückstand 1,4 g wasserfreies Natriumacetat und 50 ml Essigsäureanhydrid, bringt dann zum Rückfluß und hält diesen 2 Stunden bei.

Man konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, fügt zu dem Rückstand eine Mischung von Benzol und Äther, wäscht die Lösung nacheinander mit Eiswasser, mit eintr wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Eiswasser. Man trocknet die Lösung und konzentriert sie zur Trockne. Der

35 Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt. Durch Eluieren mit Benzol-Äther (75:25) erhält man 0,620 g des Lactons des

l^-Acetoxy-4-carboxymethyl-5-hydroxy-7a|3-methyl-3a«,4/3,7,7a-tetrahydroindans, F.= 1Z5°C, [«]b" = +60° ± 1 (c= 0,6%, Chloroform).

Analyse: C₁₄Hi₈O₄=250,28
berechnet: C 67,18, H 7,25%,
gefunden: C 67,2, H 73%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

Rechtsdrehendes l/J-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-

5-oxo-7a^-methyI-3a«,4^^,6,7,7a-hexa-

hydroindan(I)

In einer Mischung von 5 ml 2n-Natriumhydroxid und 1 ml Äthanol löst man 0,850 g d?s Lactons des

lß-Acctoxy-4-carboxyniethyl-5-hydrcxy-7aß-methyl-3a«,4/3J,7a-tetrahydroindans, bringt unter Rühren zum Rückfluß und hält den Rückfluß 30 Minuten bei. Man kühlt auf 0⁰C, fügt tropfenweise eine wäßrige konzentrierte Chlorwasserstoffsäurelösung bis zum pH-Wert = 1 zu, sättigt die Lösung mit Ammoniumsulfat, extrahiert die wäßrige Phase mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Extrakte, trocknet die erhaltene Lösung und konzentriert sie unter red'jziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in der Wärme in einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther angeteigt Nach Absaugen und Trocknen erhält man 0,675 g rechtsdrehendes ljS-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7a0-methyl-3aa,4ß_I5,6,7,7a-hexahydroindan, F.= 150°C, [λ] =+4Γ ±1 (c= 1% Äthanol). Dieses Produkt enthält 4,2% Wasser.

Analyse: Ct₂Hi₈O₄=226,26
berechnet; C 63,7, H 8,02%,
gefunden: C 63,6, H 8,0%.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Das Diäthylaminsalz kann wie folgt hergestellt werden: Die Verbindung der Formel I wird it* IO ml Essigsäureäthylester aufgelöst und man fügt zu der Lösung 1,2 ml Diethylamin. Man kühlt auf 0⁰C, isoliert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Essigsäureäthylester, trocknet ihn und erhält 2,23 g Diäthylaminsalz des rechtsdrehenden lj3-Hydroxy-4-(carboxyme-

thyl)-5-oxo-7a/}-methyl-3a«,4ft5,6,7,7a-hexahydroindans. Eine Probe dieses Produkts wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung Äthanol und Äthyläther gereinigt, F=-125° C (Zers.).

Analyse: C₁₆H₂₉O₄N = 299,4

berechnet: C 64,18, H 9,76%,

gefunden: C64.1, H 9,6%.
eo

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Weiterverarbeitung

Wie oben angegeben, kann die vom trans-Hexahydroindan abgeleitete hicycliiche Verbindung der Formel I bei der Synthese von 13f?-Methyl-gona-l3,5(10)-trienen verwendet werden. Die Synthese des Östradiol

und seiner Äther in 3-Stellung wird wie folgt durchgeführt:

Das 1 ß- Hydroxy-4(carboxymethy I)- 5-oxo- 7a/i-methyl-3a<v4/J,5,6,7,7a-hexahydroindan wird zur Bildung des entsprechenden 1/J-Acyloxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7a/}-methyl-3a<t,4/i,5,6,7,7a-hexahydroindans acyliert; letzteres wird mit einem Halogenid des p-nicdrig-Alkoxyphenylmagnesiums zur Bildung des I/M lydroxy-4-(carboxymethyl)-5-p-niedrig-alkoxyphenyl-7a/?-methyl-3a«,4/?,7,7,7a-tetrahydroindans kondensiert, das man einer katalytischen Hydrierung unterwirft, man erhält das l^-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-p-niedrig-

alkoxyphenyl-7a/)-methyl-3art,4#,5,6,7.7a-hexahydroindan, acyliert letzteres zur Bildung des entsprechenden 1/J-Acyloxyderivats, das man in Anwesenheit einer Polyphosphorsäure cyclisiert, man erhält ein 3-niedrig-Alkoxy-6-oxo-17/?-acyloxy-östra-1.3.5( I OJ-trien, verseift letzteres in Stellung 17, unterwirft das sich ergebende 3-riiedri"-A!koxy-6-OXO-! 7/?-hyrlrn*v-n<;lrn-1 V5( 10)-trien einer kaialytischen Hydrierung, erhält das entsprechende 3-niedrig-Alkoxy-17/)-hydroxy-östral,3,5(IO)-trien, das man gegebenenfalls mit einer starken anorganischen Säure zur Bildung des östradiols desalkyliert.

Das nachstehende Beispiel erläutert diese Synthese des Östradiols.

Herstellung von 3-Methoxy I 7/?-hydroxy östra-1.3,5(10)-trien

Stufe A

1/?-Formyloxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7a^-methyl-3a:x,4_/9,5,6,7,7a-hexahydroindan

Man erhitzt im Wasserbad 30 Minuten 2,75 g l/?-Hydroxy-4-(carboxymethyl-5-oxo-7a/?-methyl-3aix,4^,5,6.7,7a-hexahydroindan in 10 ml wasserfreier Ameisensäure und 0,20 g p-Toluolsulfonsäure. Nach dieser Zeitdauer läßt man die Lösung abkühlen und fügt 50 ml einer 20%igen Natriumformiatlösung zu. Das

l/}-Formyloxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7a/?-methyl-3ait.4/J.5,6.7.7a-hexahydroindan fällt aus. Man hält I Stunde im Eisschrank, saugt ab, wäscht mit Natriumformiat. dann mit Eiswasser und trocknet.

Das Produkt wird in der Wärme und in der Kälte aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Es fällt in Form farbloser prismenartiger Nadeln an. die im größten Teil der organischen Lösungsmittel, in Wasser und >n verdünnten Alkalilösungen löslich sind.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschriebe".

Stufe B

l^-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-p-methoxyphenyl-7a/?-methyl-3aÄ,4/?,7.7a-tetrahydroindan

1. Herstellung der Organomagnesiumverbindung

Man führt 23 g Magnesium in 40 ml Tetrahydrofuran ein, bringt die Mischung auf 30⁰C und tügt etwa 10% einer Lösung von 18,7 g p-Bromanisol in 27 ml Tetrahydrofuran zu; man rührt, hält die Mischung auf + 30 bis +35°C, fügt den Rest der Tetrahydrofuraniösung des p-BromanisoIs zu und erhitzt die Mischung 45 Minuten auf 30 bis 35° C; man läßt 2 Stunden stehen, bringt in 1 Stunde auf 0⁰C und dann auf Raumtemperatur; man erhält eine 1,01- bis 1 ^n-Lösung von p-Anisolmagnesiumbromid.

2. Kondensation

Zu 10 ml der auf +10"C gekühlten Lösung der Organomagnesiumverbindung fügt man 5 ml Teirahy- -. drofuran, dann eine Lösung von 340 mg \ß-Formyloxy-4-(carboxymethyl)-5-oxo-7a^-methyl-3ai,4,'f,i,6,7,7a-hc· xahydroindan in 4 ml Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten und laßt auf Raumtemperatur kommen; man gießt dann auf eine Mischung von Eis und 1,2 ml Chlorwasserstoff-

in säure. Man ext^rahiert mit Essigsäureät'iylester; die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert; man säuert die Bicarbonatphasen an. sättigt durch Zugabe von Ammoniumsulfat und

ι. extrahiert mit einer Mischung von L'ssigsäurcatliylestcr und Tetrahydrofuran: man trocknet die organischen Phasen und dampft sie zur Trockne ein; man erhall 340 mg Rohprodukt, das man in 3.4 ml Essigsäure auflöst: man fügt 0.7 ml einer Mischung von Bortrifluo-

jn rid und Essigsäure zu und läßt 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen; man gießt auf Eis. extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organischen Phasen mit Wasser; man extrahiert mit In-Natriumhydroxid, säuert die alkalische Phase an. filtriert, saugt den

j> Niederschlag ab. den man mit Wasser wäscht; der Niederschlag wird in 1,5 ml Äthanol gelöst, man fügt 3 mi Wasser zu, kühlt mit Eis und saugt .ib; man erhält 110 tv j l/?-Hydroxy-4-(carboxvmethyl)-5-p-methoxyphenyl-7a^-methyl-3aA.4/?,7,7a-tetrahydroindan,

in F.= 1/3°C. Durch Verdünnen der Kristallisationsmutterlaugen mit Wasser erhält man eine /weite Fraktion von 18 mg. was ein*:r Gesamtaiisbeute von 29% entspricht.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur

ij nicht beschrieben.
IR-Spektrum

Anwesenheit von -OH. -COOH und Methoxyphenyl

UV-Spektrum:(Äthanol)

λ™, bei 225 ηιμ E= 9 460

;._mjt bei 263 - 264 πιμ f= 19 700

Charakterisierung in Form des Methylesters

Man löst 200 mg l/J-Hydroxy-4-(carboxyrnethvl)-5-pmethoxyphenyl-7a^-methyl-3a₁\,4ß,7.7a-tetrahydroindan in 2 ml Methylenchlorid. Man fügt bei 0°C 4 ml einer 2%igen Diazomethanlösung in Methylenchlorid 5Ii zu. Nach 15minüJger Berührung zerstört man überschüssiges Diazomethan durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure.

Man wäscht mit Wasser, mit Natriumbicarbonat, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne 5ί ein.

Der erhaltene Rückstand wird erneut in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsilikat Chromatographien und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol eluiert
Man erhält so 220 mg Methylester.

Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe, einer Esterfunktion und eines aromatischen Rings.

Das NMR-Spektrum bestätigt die Anwesenheit der Doppelbindung in 9(11)-Stellung [äthylenisches Proton H₁₁ bei 327 Hz].

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C
- Hydroxy-4-(carboxy met hy I)-5· ρ-met hoxy phenyl-

Man stellt einen Katalysator mit

1.8 g Aktivkohle
0,9 g Kaliumacetiit
Ite'u ecm Wasser und
0,9 ecm Palladiumchlorid von 20% ₎₍₎

her. Man hydriert vollständig. Man saugt dss Palladium vorsichtig ab. wäscht mit Wasser, mit Äthanol und führt den Katalysator in eine llyclrierbirnc ein. Man fügt sodann 3,6 g l0-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-p-methoxyphenyl-7a/J-methyl-3a\,4/},7,7ateirahydroindan in η 216 ml Äthanol ein. Man leitet unter Bewegen einen Wasserstoffstrom bis zur Absorption von 250 ml Wasserstoff durch. Man spült dann mit Stickstoff, trennt (jpn kiiialysalnr ah. saugt von ihm ab lind wäscht ihn mit Äthanol. Die äthanolischen Lösungen werden vereinigt, .>" im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird in 11 ml Isopropyläther in dei Wärme aufgenommen. Durch Abkühlen und Eiskühlen kristallisiert das

l/?-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-p-methoxyphenyl-7a/j-methyl-ia'x,4/?,5,6,7₁7a-hexahydroindan aus. Man r> trennt ab. saugt ab. wäscht mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet.

Man erhält so 3,14 g eines in hexagonalcn Lamellen kristallisierten Produkts.

Zur Analyse wird das Produkt aus Aceton und Wasser )'> umkr tallisiert.

Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit:

einer Hydroxylgruppe

einer Carboxylgruppe ₍.

eines aromalischen Rings

UV-Spektrum:'[Äthanol)

λ™,224-.225ηιμ f.= 11 200

λ™, 277-278 mn ε = I 700 w

Λ™, 284 ma ε = 1 450

Abwesenheit einer konjugierten Doppelbindung

NMR-Spektrum:

in Übereinstimmung mit der Struktur Wasserstoff in 9<x-Stellung

Das 10-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-p-methoxyphenyl-7a/?-methyl-3aÄ,4/!.5,6,7,7a-hexahydroindan fällt in Form einer farblosen kristallisierten Verbindung an, die in verdünntem wäßrigen Alkali. Alkoholen und Aceton löslich, in Äther wenig löslich, in Wasser unlöslich ist.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D

1 ß- Acetoxy^icarboxymethylVS-methoxyphenyl-7a/?-methyl-3aiX,40,5,6,7,7a-hexahydroindan

Man löst 1 g l/?-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-pyp

indan in 25 ml Pyridin. Man fügt unter Kühlen zwischen 0 und 5° C 1 ml Essigsäureanhydrid zu. Man läßt unter Rühren 15 Minuten stehen, gießt dann in Eiswasser. Nach 1 Stunde Berührung filtriert man, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Bicarbonatwasser, dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, dann trocknet man. Man erhält so 1,06 g lf/-Acetoxy-4-(carb-

oxymethyl)-5-p-methoxyphenyl-7a0-methyl-3aix4/?,5,6,7,7a-hexahydroindan.

Das reine Produkt wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung Methylenchlorid/Isopropyläther durch Konzentrieren hergestellt.

Das Acetat kristallisiert in Form quadratischer Prismen, F. 157 bis 159"C.

IR-Spcktrum:

Abwesenheit von Hydroxyl
Anwesenheit einer Carboxylgruppe Anwesenheit einer Acetoxygruppe Anwesenheit eines aromatischen Rings

Das Produkt ist in Alkohol, Aceton löslich, in Äther wenig löslich, in wäßrigem Milieu unlöslich. Es w'rd durch wäßriges Alkali zersetzt.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E

S-Methoxy-ö-oxo-17jS-acetoxy-östral,3,5(IO)-trien

Man löst 1.50 g l/?-Acetoxy-4-(carboxymethyl)-5pmethoxypher]yl-7a^-methyl-3aÄ,4^.5,6.7,7a-hexahydroindan in 5ml sinipartiger Phosphorsäure (d=l,75) durch leichtes Erwärmen. Man fügt sodann in kleinen Anteilen 6.25 g Phosphorsäureanhydrid unter kräftigem Rühren zu. Die Temperatur steigt auf 100⁰C. Man erhitzt so 1 Stunde. Man läßt sodann abkühlen, fügt Eis zu der Reaktionsmischung. Das 3-Methoxy-6-oxo-17/J-acetoxy-östra-1,3 5(10)-trien fällt aus. Man gewinnt es durch Filtrieren, wäscht mit Wasser, mit Bicarbonatwasser, dann noch mit Wasser. Das Produkt wird sodann durch Umkristallisieren aus Alkohol in der Wärme und in der Kälte gereinigt. Man isoliert so 0,67 g 3-Methoxy-ö-oxo-170-acetoxy-östra-1.3,5( 10)-trien in Form farbloser Blättchen, F. I14^OC. Die Ketofunktion kann durch Bildung eines Dinitrophenylhydrazons charakterisiert werden. Dieses wird nach Auflösen von 0,50 g 3-MeIhOXy-O-OXO-170-acetoxy-östra-1,3,5( 10)-trien in Tetrahydrofuran, Zugabe von 0,2 ml Chlorwasserstoffsäure, dann tropfenweise Zugabe von 10 ml einer Dinitrophenylhydrazinlösung in Äthanol erhalten. Nach Abtrennen und Reinigen nach üblichen Methoden erhält man 0.55 g des Dinitrophenylhydrazons. F. = 265° C.

Stufe F

S-Methoxy-ö-oxo-170-hydroxy-östra-U,5(10)-trien

Man löst 0,100 g S-Methoxy-ö-oxo-^/J-acetoxyöstra-13,5(10)-trien in 20 ml Äthanol. Man fügt 10 ecm einer äthanolischen ln-Kaliumhydroxidlösung zu. Man rührt bei gewöhnlicher Temperatur 1 Stunde. Man fügt sodann 20 ml Wasser zu und rührt kräftig. Das 3-Methoxy-e-oxo-170-hydroxy-östra-13,5( 10)-trien fällt aus. Man zieht die Reaktionsmischung dreimal mit 10 ml Isopropyläther aus. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft

Das 3-Methoxy- i 7f>-hydroxy-6-oxo-ö5tra-133{ 10)-trien wird durch Auflösen in der minimalen Menge Isopropyläther in der Wanne gereinigt Durch Eisküh-

230 266/3

len scheidet sich das S-Methoxy-^/Miydroxy-ö-oxol,3,5(10)-trien ab; man läßt eine Nacht im Eisschrank. Man filtriert sodann, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum.

Das 3-Methoxy-1 /ß-hydroxy-ß-oxo-östra-1.3.5( I O)-trien fällt in Form farbloser Kristalle an. F. = 81°C, dann 132 bis 135° C.

Dieses Produkt ist identisch mit dem in der US-PS 29 74 151 beschriebenen Produkt.

Stufe G

3-Methoxy- WjS-hydroxy-östra-l, 3,5(10)-trien
(3-Methyläther des östradiols)

Herstellung des Katalysators

Man suspendiert 10 g Aktivkohle bei 40⁰C in Wasser, fügt eine 1%ige Lösung von Platinchlorid PtCU in Chlorwasserstoffsäure zu, macht dann durch Zugabe von Natriumhydroxid schnell alkalisch. Der Niederschlag wird isoliert, mehrmals mit Wasser und Alkohol gewaschen,darn in 100 ml Alkohol suspendiert.

Reduktion

Man löst 0,50 g S-Methoxy-ö-oxo-i/^-hydroxy-östra-1,3.5(10)-trien in 25 ml Äthanol, fügt 10 ml der Katalysatorsuspension zu. Man spült die Atmosphäre des Gefäßes mit Stickstoff, leitet dann einen Wasserstoffstrom 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur ίο durch. Die Lösung wird dann filtriert.

Der Katalysator wird dreimal mit Alkohol gewaschen. Die alkoholischen Extrakte werden vereinigt und zur Trockne eingedampft.

Das 3-Methoxy-170-hydroxy-östra-1.3.5(1O)-trien is wird durch Umkristallisieren aus Isopropyläther/Petroläther gereinigt. Es schmilzt bei 120 bis 121⁰C. [λ] ■- = + 76° ±3 (c= 0.5%. Chloroform).

Das Produkt ist identisch mit dem von WILDS und NELSON beschriebenen Produkt [). of Am. Soc. 75 (i 953). Seite 5366].

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 1 ji-Hydroxy^HcarboxymetbylJ-S-oxo-? ajS-meihyl-3aff,4A5,6,7,7a-hexahydroindan der Formel I

CH₃

OH

IO