DE1667895C3

DE1667895C3 - Verwendung von Fumarsäure als Gleitmittel bei der Herstellung von wasserlöslichen Brause- oder Arzneimitteltabletten

Info

Publication number: DE1667895C3
Application number: DE1968M0077296
Authority: DE
Inventors: Peter Henry Titus Brandmaplein Cox (Niederlande)
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1967-02-17
Filing date: 1968-02-16
Publication date: 1980-06-12
Also published as: ES349846A1; NL146377B; BE710859A; DE1667895B2; AT276632B; NL6800722A; FR1584246A; DE1667895A1; GB1178294A; DK120355B; NO128051B; SE350698B

Description

Beim Tablettieren von Pulvergemischen wirkt bekanntlich ein Gleitmittelzusatz in zweierlei Richtung: das Gleitmittel stellt nämlich (1.) eine Oberflächen-Schmierung für den Druckstempel und die Matrize dar und vermindert (2.) den inneren Reibungswiderstand der Masseteilchen aneinander, d. h. es macht die zu verpressende Pulvermasse geschmeidig. Diese Anforderungen müssen beide erfüllt sein, wenn das zu tablettierende Pulver mit wirtschaftlich vertretbarer Geschwindigkeit auf einer modernen schnellaufenden Tablettierpresse verarbeitet werden soll.

Die bekannten Gleitmittel erfüllen meist nur eine dieser beiden Schmierfunktionen und es erwies sich in diesen Fällen als notwendig, zusätzlich ein zweites Gleitmittel zu verwenden. Der US-PS 31 36 692 läßt sich entnehmen, daß zu Tablettiergemischen, die u. a. auch Fumarsäure als sauren Bestandteil des Gemisches enthalten können, der dann beim Auflösen der Tablette in Wasser aus dem ebenfalls vorhandenen Bicarbonat die Kohlensäure in Freiheit setzt, für die bessere Gleitfähigkeit beim Verpressen der Tablettierungsnmse ein Zusatz von Polyvinylpyrrolidon erforderlich ist. Auch bei W. A. Ritschel »Die Tablette«, in: Der Pharmazeutische Betrieb, Bd. 7,1966, ist angegeben, daß bei Brausepulvertabletten, die als saure Komponente Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure oder Alginsäure enthalten können, der Tablettierungsmasse bzw. dem trockenen Granulat ein lösliches Gleitmittel vor der Kompression beigemischt werden muß.

Ein Problem, das bei vielen bekannten geeigneten Gleitmitteln eine nachteilige Rolle spielt, ist ihre geringe Löslichkeit bzw. Unlöslichkeit in Wasser, die dazu führt, daß eine aus einem sonst löslichen Gemisch geformte Tablette beim Einbringen in Wasser anstelle einer klaren Lösung eine trübe Suspension bildet. Beispiele für derartige unlösliche Gleitmittel sind Talk und Magnesiumstearat. Wieder andere Gleitmittel sind aufgrund ihrer Giftigkeit für als Arznei- oder Genußmittel bestimmte Tabletten ungeeignet. Beispiele hierfür sind Borsäure, Benzoesäure und Polyäthylenglykol. Andere Tablettiergleitmittel, wie Natriumbenzoat, haben selbst eine therapeutische Wirkung und beeinflussen daher die Verwertbarkeit der Tabletten als Arzneimittel oder für Genußzwecke.

Demgegenüber wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Fumarsäure in Mengen von 5—14 Gew.-% der Tablettierungsmasse beigemischt, ein ideales Gleitmittel darstellt, das den zum Tablettieren bestimmten Zubereitungen weder eine zusätzliche TOxizität verleiht, noch selbst eine therapeutische Wirkung entfaltet und dabei ohne Rückstand oder Trübung wasserlöslich ist. Der alleinige Zusatz von Fumarsäure zur Pulvermasse bewirkt, daß diese die zum Verpressen notwendige Gleitfähigkeit und Geschmeidigkeit erhält, so daß sie auf den üblichen schnellaufen

den Tablettenpressen glatt verarbeitet werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Fumarsäure als einziges Gleitmittel bei der Herstellung von in Wasser ohne Rückstand oder Trübung löslichen Brause- oder Arzneimitteltabletten durch Verpressen eines trockenen Pulvers oder Granulats in einer Menge von 5—14 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tabletten.

Die erfirdungsgemäß ausgenutzte Gleitwirkung der

ίο freien Fumarsäure ist insofern besonders überraschend, als sie weder den Metallsalze!! der Fumarsäure noch der stereoisomeren Maleinsäure noch anderen, honvJogen ungesättigten Säuren zukommt und man dem Stand der Technik entnehmen kann, daß der Fachmann immer der Ansicht war, daß auch bei fumarsäurehaltigen Tablettierungsmassen diesen noch ein spezielles Gleitmittel zugesetzt werden muß.

Den bekannten wasserlöslichen hochmolekularen Gleitmitteln für Arzneimittel- oder Brausetabletten,

z. B. dem in der erwähnten US-PS 31 36 692 empfohlenen Polyvinylpyrrolidon oder dem hierfür auch verwendeten Polyglykoläthern, ist die Fumarsäure schon deshalb überlegen, weil sie ein natürliches Stoffwechselprodukt ist. da die Anwenseheit von körperfremden Zusätzen oft unerwünschte physiologische Wirkungen auslöst.

Die Fumarsäure ist im Handel in Form von meist sehr kleinen farblosen monoklinen Kristallen erhältlich und kann als solche, gegebenenfalls nach weiterem Zerkleinern, vorzugsweise auf eine Teilchengröße von etwa 0,4 mm, für das erfindungsgemäße Verfahren benutzt werden.

Vorzugsweise wird die Fumarsäure in Brausepulvern verwendet, die aus einem Alkalicarbonat oder -bicarbo-

J5 nat und einer Säure, wie Apfelsäure, Zitronensäure oder Weinsäure bestehen und mit Wasser rasch Kohlendioxid entwickeln. In diesem Fall nimmt die Fumarsäure an der Umsetzung zwischen Alkalicarbonat und organischer Säure beim Auflösen der Tablette teil, worauf bei der Dosierung der Zusatzmenge Rücksicht zu nehmen ist.

Es kann sich bei den pulverförmigen Grundmassen für die erfindungsgemäß zusammengesetzten Tabletten auch um Arzneimittel bzw. Arzneimittelgemische handeln, denen ein wasserlöslicher Träger und gegebenenfalls Färbe- oder Aromazusätze, Verdünnungsmittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel zugesetzt sind. Wollte man solche Zubereitungen auf mechanisch betriebenen Vorrichtungen tablettieren, so würde dies zum Verkleben und Verklemmen der Druckstempel und Matrizen führen. Hier bietet sich die Fumarsäure als überlegenes Gleitmittel an, das die Oberflächenreibung und die unter Druck auftretende innere Reibung des Pulvers verringert ohne die Arzneimittelwirkung zu beeinträchtigen.

Wie sich bei der praktischen Erprobung der erfindungsgemäß unter Verwendung von Fumarsäure als einziges Gleitmittel bereiteten Tabletten zeigte, kann man bei einem Zusatz von 5 bis 14% Fumarsäure

bo (wobei der tatsächliche Prozentsatz von der sonstigen Zusammensetzung der Tablette abhängt) auf einer Rundläuferpresse mit 47 Sätzen aus Druckstempeln und Matritzen bis zu 5000 Tabletten je Minute herstellen.

Auf einer Rundläufermaschine mit 33 Sätzen aus Druckstempel und Matrize können die Tabletten pro Satz mit einer Geschwindigkeit von 76 Stück je Minute verpreßt werden, was einer Gesamtproduktion von etwa 2500 Tabletten je Minute entspricht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung näher. Die Konzentration der Bestandteile ist jeweils in Gew.-°/o, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung einschließlich Gleitmittel, angegeben.

Beispiel 1 Bestandteil

Menge in g

Flaschen eingefüllt und einen Monat bei 40° C gehalten; ein zweiter Anteil wurde ebensolange bei 50⁰C gehalten. Die Tabletten in beiden Anteilen erlitten bei dieser Stabilitätsprüfung keinerlei Änderungen; sowohl vor wie nach der Lagerung unter den oben beschriebenen erschwerten Bedingungen lösten sich die Tabletten in etwa 100 ml Wasser von 43° C in ungefähr 25 Sekunden zu einer vollkommen klaren Lösung.

Natriumbicarbonat

Zitronensäure

Fumarsäure

500
150
100

10

Sämtliche Bestandteile wurden getrocknet, auf eine Kerngröße von 0,6 mm zerkleinert und gründlich is vermischt Die Fumarsäure war in einer Menge von 13,3 Gew.-% in der Zubereitung anwesend, die Zitronensäure in einer Anteilsmenge von 20 Gew.-% und das Natriumbicarbonat in einer Menge von 66,6 Gew.-%. (Sämtliche Prozentangaben auf das Gesamtgewicht des Gemisches bezogen.)

Das Gemisch wurde in den Trichter einer handbetriebenen Stempelrundlauf-Tablettiermaschine eingefüllt, von wo es in die Stempel- und Matrizensätze der Maschine abgeführt wurde. Der Kompressionsdruck betrug 1,25-1,6 t/cm² (8-10 engl. t/in²), und die produzierten Tabletten wogen ungefähr 3,6 g pro Stück.

Die fertigen Tabletten wiesen eine glatte Oberfläche

und ein ansprechendes Aussehen auf. Brachte man eine Bestandteil

Tablette in 100 ml Wasser von Raumtemperatur, so 30

brauste sie sofort auf und löste sich ohne Satzbildung zu einer glänzenden klaren Lösung auf. Eine derartige Lösung kann oral eingenommen werden und bringt im Magen des Verbrauchers einen alkalischen Effekt hervor.

Beispiel 4	Bestandteil	Menge in g
Natriumbicarbonat Zitronensäure, wasserfrei Fumarsäure	4380 1320 800

Das Natriumbicarbonat wurde getrocknet und dann mit den vermischten Säuren versetzt und zu Tabletten von 3 g Gewicht, 2,5 cm Durchmesser und 3,5 mm Dicke verpreßt. Die Tabletten waren im Aussehen etwas rauh, aber sonst von guter Beschaffenheit, was zeigt, daß 5% Fumarsäure, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tabletten, als Gleitmittel ausreicht. Die Tabletten lösten sich innerhalb einer Minute in 180 ml Wasser von 16°C.

Beispiel 5

Natriumbicarbonat
Zitronensäure, wasserfrei
Fumarsäure
Acetylsalicylsäure

Menge in g

2190

660

100

81

Beispiel 2 Bestandteil

Menge in g

Natriumbicarbonat

Äpfelsäure

Fumarsäure

500
150
100

Die Bestandteile wurden getrocknet, auf etwa 0,6 mm zerkleinert und vermischt, worauf aus dem Gemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise Tabletten von 3,6 g Gewicht gepreßt wurden.

Die Tabletten lösten sich unter Aufbrausen ebensogut auf wie diejenigen nach Beispiel 1.

Beispiel 3

Das Natriumbicarbonat wurde getrocknet und die Bestandteile in der Reihenfolge ihrer Anteilsmengen vermischt. Aus dem Gemisch wurden Tabletten von 2,5 cm Durchmesser und 0,5 cm Dicke gepreßt, die 3,03 g wogen. Die Tabletten waren von sehr gutem Aussehen und lösten sich innerhalb 80 Sekunden in 180 ml Wasse; von 16" C. Nach Auflösung einer Tablette enthielt das Wasser 0,08 g Aspirin (Acetylsalicylsäure), eine Menge, die für Kinder verordnet wird.

45

50

Beispiel 6	Bestandteil	Menge in g
Dicalciumphosphatdihydrat Handelsüblicher Rohrzucker Celatine Fumarsäure	340 56,7 3,3 100

Bestandteil

Menge in g

Natriumbicarbonat
Zitronensäure, wasserfrei
Fumarsäure

4000

1200

800

Das Natriumbicarbonat wurde getrocknet und mit der Zitronen- und der Fumarsäure vermischt, worauf das Gemisch durch eine Zerkleinerungsvorrichtung mit 4500 Umdr./min, die ein 2,4-mm-Sieb enthielt, hindurchgeschickt wurde. Das Pulver wurde dann mit einem Druck von 1,25—1,6 t/cm² auf Tabletten von 3 g verpreßt. Die Tabletten waren gleichmäßig und glatt; ihr Durchmesser betrug 2,5 cm, ihre Dicke 0,5 cm. Ein erster Anteil dieser Tabletten wurde in verschlossene Von den in der Tabelle aufgeführten Bestandteilen wurden die ersten drei mit der Fumarsäure gemischt, so daß das Anfangsgemisch 20% Fumarsäure enthielt. 200 g dieser Zubereitung wurden auf einer einfachen Druckstempel-Tablettiermaschine mit einer Geschwin-

b0 digkeit von etwa 125 Tabletten je Minute zu Placebotabletten ausgeformt. Die Tabletten hatten einen Durchmesser von etwa 95 mm und eine Dicke von 5,6 mm und zersetzten sich langsam in Wasser von Raumtemperatur.

\' eitere 300 g des Gemisches aus den ersten drei Bebtandteilen, in gleichem Verhältnis wie oben, wurden dann mit der gleichen Menge des Anfangsgemisches vermischt und 400 g der so erhaltenen Mischung von

600 g wie oben tablettiert. Die Tabletten enthielten 10% Fumarsäure, bezogen auf das gesamte Tablettengewicht, und zeigten die gleiche langsame Zersetzung wie die obigen Tabletten. Die verbleibenden 200 g der für diese Tabletten benutzten Zubereitung wurde dann nochmals mit zusätzlichen 2GOg der ersten drei Komponenten im gleichen Verhältnis wie oben vermischt Das resultierende Gemisch enthielt nun 5% Fumarsäure und wurde wie oben tablettiert Auch die Tabletten mit diesem verhältnismäßig geringen Anteil an Fumarsäure zeigten die gleichen Eigenschaften wie die vorher angefertigten mit 20 bzw. i0% Fumarsäure. Sämtliche Tabletten hatten eine harte Oberfläche und ein ansprechendes Aussehen.
Aus den Versuchen ergab sich, daß Fumarsäure im ingegebenen Mengenbereich als einziges Gleitmittel bei Pulverzubereitungen, die im tablettierten Zustand mit oder ohne Flüssigkeit als Arzneimittel eingenommen werden sollen oder beim Auflösen in z. B. Wasser, Fruchtsaft u. dgl. ein Brausegetränk ergeben, hervorragend geeignet ist.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von Fumarsäure als einziges Gleitmittel bei der Herstellung von in Wasser ohne Rückstand oder Trübung löslichen Brause- oder Arzneimitteltabletten durch Verpressen des trockenen Tablettenpulvers in einer Menge von 5—14 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tabletten.