DE2440383A1

DE2440383A1 - Verfahren zur herstellung hilfsstofffreier tabletten

Info

Publication number: DE2440383A1
Application number: DE2440383A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Rer Nat Heinemann; Werner Dr Rer Nat Rothe
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1974-08-23
Filing date: 1974-08-23
Publication date: 1976-03-04
Also published as: DE2440383B2; GB1475611A; IT1041897B; US4007052A; AT341101B; ATA651475A

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH - ' 1803

Verfahren zur Herstellung hilfsstoffreier Tabletten

Die Verarbeitung von pulverigen oder granulierten Stoffen zu Tabletten und Dragees bildet eine einfache, preiswerte Methode zur Dosierung dieser Substanzen. Durch das Verpressen wird gleichseitig eine Kontaktierung bewirkt, die Transport, Lagerung und Applikation in vielen Fällen erleichtert. Eine Schwierigkeit bei der Herstellung von Tabletten liegt darin, daß nur wenige Substanzen direkt zu Tabletten verpreßt werden können (vgl. Gstirner, Grundstoffe und Verfahren der Arzneibereitung, 1960, Seiten 3 - 4). Dies beruht darauf, daß den meisten Stoffen entweder die nötige Gleitfähigkeit fehlt, um die Preßlinge glatt auszustoßen, oder daß die Substanzen unter den angewendeten Preßdrucken nur ungenügend miteinander verbunden werden. Eine besonders häufig vorkommende und störende Eigenschaft der meisten Substanzen ist ihr Verkleben mit der Tablettenform bzw. den Druckstempeln, die beim Öffnen der Tablettenform zum teilweisen oder vollständigen Zerreißen der gerade hergestellten Tablette führen. Um diese ungünstigen Eigenschaften zu kompensieren, werden bei der Herstellung von üblichen Tabletten Hilfsstoffe wie Gleitmittel, Bindemittel und Formentrennmittel in mehr oder weniger großen Anteilen zugesetzt.

Bei einigen Applikationsformen ist jedoch ein Zusatz von Tablettierhilfsmitteln nicht erwünscht oder nicht möglich. Zum Beispiel rufen bei Brausetabletten die üblichen Hilfsstoffe aufgrund ihrer geringeren Wasserlöslichkeit mehr oder weniger starke

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Trübungen hervor. Bei Lutschtabletten wirkt dagegen häufig der Eigengeschmack der Tablettierhilfsmittel störend. Weitere Nachteile können in der Veränderung der Lösungsgeschwindigkeit der Tablette, in der Beeinflussung der Stabilität der Inhaltsstoffe sowie in der Vergrößerung der Gesamtmasse der Tablette liegen. Für Arzneimittel und diätetische Nahrungsmittel kommt hinzu, daß der Zusatz von Hilfsstoffen deklarationspflichtig ist und der auf Reinheit achtende Verbraucher auch unschädliche Zusatzstoffe möglichst vermeidet. Es sind deshalb schon verschiedene Versuche unternommen worden, die herkömmlichen Tablettierverfahren so abzuwandeln, daß Tabletten auch ohne den Zusatz von Hilfsstoffen hergestellt werden können.

Es ist bekannt, daß die Tabletten weniger an der Tablettenform und an dem Preßstempel haften, wenn die Tabletten unter sehr hohen Drucken gepreßt werden. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß die tablettierten Stoffe unter den hohen Drucken zu sintern beginnen, so daß die Porosität der Tablette aufgehoben wird und sehr harte, schwer lösliche Tabletten entstehen, die zusätzlich auch noch zum "deckein" neigen.

Bei einem besonderen Verfahren werden die Preßflächen der Stempel mit einer Kunststoffschicht überzogen, um die Adhäsionskräfte zu verringern und dadurch ein Verkleben zu verhindern. Durch die insbesondere zum Pressen von Lutschtabletten erforderlichen hohen Preßdrucke werden diese Kunststofflächen jedoch relativ rasch deformiert und durch die Schmirgelwirkung der tablettierten Stoffe abgeschliffen. Die dadurch hervorgerufene Ungenauigkeit der Tablettengröße sowie der notwendige häufige Wechsel der Preßwerkzeuge stehen einer breiten technischen Verwendung entgegen.

Es ist weiterhin versucht worden, die Bewegung des Unterstempels auszunutzen, um die Matrizenwände mit einem flüssigen Gleitmittel wie Paraffin oder Silikonöl zu schmieren. Die Ober- und Unterstempelflächen können bei diesem Verfahren jedoch nicht mitge-

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schmiert werden, so daß trotz des erforderlichen hohen technischen Aufwandes die Tablettierung nach diesem Verfahren große Schwierigkeiten bereitet.

Überraschenderweise ist es nun gelungen, ein Verfahren zu finden, mit dem hilfsstoffreie Tabletten auf konventionellen Tablettiermaschinen ohne Schwierigkeit hergestellt werden können, wobei auch die oben geschilderten Nachteile vermieden werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus Tablettenmassen, die zum Verkleben mit der Tablettenform neigen, ist dadurch gekennzeichnet, daß in der Preßform abwechselnd die reine Tablettenmasse und eine Hilfsstoffmasse, die gut tablettierbare Substanzen, Gleit- und Formtrennmittel enthält, verpreßt werden.

Überraschenderweise bleibt vom Ver'pressen der Hilfsstoffe eine dünne Schicht Gleitmittel in der Form zurück, die aber ausreicht, um im anschließenden Preßgang die rückstände- und bruchfreie Ablösung der gewünschten Tablette von der Form zu sichern. Die aus der Hilfsmasse hergestellten Tabletten können selbstverständlich wieder zerkleinert und in den Prozeß zurückgeführt werden.

In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung wird für das Verfahren eine Rundläüferpresse verwendet, die paarige Preßstationen besitzt, so daß jeweils der einen Station die Hilfsmasse und der anderen Station die Tablettenmasse kontinuierlich zugeführt werden.

Als gut tablettierbare.Substanzen für die Hilfsmasse kommen z.B. Natrium- und Kaliumchlorid, Lactose, Calciumphosphate,

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Cellulose, Stärke etc. in Frage. Obwohl diese Stoffe nur in Spuren in die gewünschten Tabletten gelangen, wird man aus Gründen der Sicherheit giftige oder reaktionsfähige Stoffe vermeiden.

Als Gleitmittel können übliche Stoffe wie Talkum oder Natriumbenzoat in Mengen von 5 - 20 %, vorzugsweise in Mengen von 8-10 %,' verwendet werden. Als Formentrennmittel haben sich Stearinsäure und Stearate in Mengen von 1 - 10 %, vorzugsweise 2 - 4 %, bewährt. Sehr gut haftende Formentrennmittel, wie Paraffin oder Siliconöle, können bereits in Mengen von 0,5 2 % die erfindungsgemäße Wirkung hervorrufen.

Die bei dem Verfahren verwendeten Drucke sind relativ unkritisch und bewegen sich im Rahmen der für übliche Tablettierungen bekannten Grenzen. Die Menge der Tablettierhilfsmittel in der Hilfsstofftablette kann jedoch noch weiter herabgesetzt werden, wenn der Preßdruck auf der mit diesen Stoffen gefüllten Station geringer als üblich ist.

Gemäß dieser Erfindung können damit erstmals Tabletten aus Stoffen hergestellt werden, die zum Haften am Preßwerkzeug neigen, ohne daß Trenn- oder Gleitmittel zugesetzt werden. Selbstverständlich können diese Tabletten sonstige erwünschte Hilfsstoffe enthalten. Beispielsweise seien die Löslichkeit und den Geschmack verbessernde Zusätze wie Zucker, Säuren und Aromastoffe, oder den Zerfall der Tablette fördernde Stoffe , Tenside, Puffersubstanzen oder Füllstoffe^ wie Stärke und Cellulose, genannt. Durch den niederen Preßdruck, der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden kann, ist besonders die Herstellung von weichen Brause- und Sublxngualtabletten vorteilhaft durchführbar .

Auch, die Verpressung von reiner Fruktose ist uns nach dem Verfahren erstmals gelungen. Fruktose ist als gut wasserlösliche,

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hygroskopische Substanz bisher nicht ohne den Zusatz von Hilfsstoffen tablettierbar gewesen. Erfindungsgemäß ist es jedoch möglich, körnige oder agglomerierte Fruktose ohne Zusätze zu Tabletten zu verpressen. Für größere Tabletten,, oder wenn der Preßdruck nicht mehr ausreicht, um das Granulat genügend zu zermahlen, empfiehlt es sich, ein Feingranulat oder gepulverte Fruktose in einer Menge von 10 - 30 % zuzusetzen,, um ohne Überbeanspruchung der Tablettenmaschine eine ausreichende Tablettenhärte zu erzeugen. Die bindemittelfreien Fruktose-Granulate gemäß DBP 1 909 lassen sich jedoch auch ohne einen solchen Zusatz verpressen und sind besonders bevorzugt.

Im folgenden sei die Erfindung anhand einiger Beispiele für die Zusammensetzung der Hilfsstoffmasse und einiger von uns durchgeführten Tablettierungen von klebenden Wirkstoffen aufgezeigt.

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Rezepturen für Hilfsstoffmassen:

Beispiel 1

9,0 kg Lactose, kristallin, werden mit 800 g Talkum und 200 g Magnesiumstearat gleichmäßig vermischt.

Beispiel 2

8,0 kg Lactose, kristallin, 500 g mikrokristalline Cellulose, 1,0 kg Talkum und 500 g Magnesiumstearat werden gleichmäßig vermischt.

Beispiel 3

4,5 kg Lactose und 4,5 kg Maisstärke werden mit einem Stärkekleister, dem 100 g Siliconemulsion zugemischt worden sind, granuliert. Dem getrockneten und gesiebten Granulat werden 900 g Talkum zugemischt.

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Beispiel 4

100 g Paraffin werden in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und auf 1,5 kg Talkum aufgezogen, getrocknet und gesiebt. Dieses paraffinierte Talkum wird mit 8,4 kg sprühgetrockneter Lactose gleichmäßig vermischt. .

Beispiel 5

8,5 kg Lactose, kristallin, 1,0 kg makrokristalline Cellulose und 500 g Stearinsäure werden gleichmäßig vermischt.

Beispiel 6

9,5 kg Lactose, kristallin, werden mit 500 g Magnesxumstearat gleichmäßig vermischt. - ι

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2U0383

Rezepturen für wirkstoffhaltige Tablettenmassen:

Beispiel 7

5,0 kg Ascorbinsäure, 12,5 kg Natriumhydrogencarbonat und 7,5 kg wasserfreie Zitronensäure werden nach üblichen Verfahren granuliert.

Auf der einen Hälfte der Tablettenmaschine werden 500 mg Ascorbinsäure-Brausetabletten von 22 mm Durchmesser und 2,5 g Gewicht und auf der zweiten Hälfte eine Placebo-Tablettenmasse der Beispiele 1 oder 2 verpreßt.

Beispiel 8

3,0 kg Acetylsalicylsaure, gepulvert, werden mit einem Stärkekleister aus 150 g Maisstärke granuliert, getrocknet und gesiebt. Dem Granulat werden 600 g mikrokristalline Cellulose zugemischt.

Auf der einen Hälfte der Tablettenmaschine werden 300 mg Acetylsalicylsäure-Tabletten von 11 mm Durchmesser und 375 mg Gewicht und auf der zweiten Hälfte eine Placebo-Tablettenmasse des Beispiels 5 verpreßt. Die wxrkstoffhaltigen Tabletten können so weich verpreßt werden, daß die Tabletten in Wasser oder in der Mundhöhle sehr rasch zerfallen.

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Beispiel

2,0 kg Polyäthylenglykol 4000 und 250 g Polyoxyathylenstearat werden unter Schmelzen auf 60 C erwärmt. In die Schmelze werden 500 g eines mikronisierten Nitrofurantoin-Derivats suspendiert. Die erstarrte Schmelze wird zu 0,5 bis 1,0 mm großen Granulen zerkleinert.

Auf der einen Hälfte der Tablettenmaschine werden 50 mg Nitrofurantoin-Derivat-Tabletten von 10 mm Durchmesser und 275 mg Gewicht und auf der zweiten Hälfte eine Placebo-Tablettenmasse des Beispiels 6 verpreßt. Die wirkstoffhaltigen Tabletten werden anschließend dragiert.

Beispiel 10

1,3 kg Lactose, gepulvert, und 1,3 kg Maisstärke werden mit Stärkekleister wie üblich granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit einer Lösung von 3 g Pfefferminzöl in Alkohol überzogen. Das getrocknete und gesiebte Granulat wird mit 200 g einer 5%igen Nitroglycerin-Lactose-Verreibung gleichmäßig gemischt.

Auf der einen Hälfte der Tablettenmaschine werden 0,5 mg Nitroglycerin-Tabletten von 7 mm Durchmesser und 140 mg Gewicht und auf der zweiten Hälfte eine Placebo-Tablettenmasse des Beispiels 3 verpreßt., Die wirkstoffhaltigen Tabletten werden so xveich verpreßt, daß sie in der Mundhöhle sehr rasch zerfallen.

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2U0383

Beispiel 11

5,5 kg Sorbit und 1,5 kg Saccharin-Natrium werden zusammen mit einer Lösung aus Alkohol und Wasser granuliert.

Auf der einen Hälfte der Tablettenmaschine werden 15 mg Saccharin-Tabletten von 6 mm Durchmesser und 70 mg Gewicht und auf der zweiten Hälfte eine Placebo-Tablettenmasse der Beispiele 1 oder 2 verpreßt.

Beispiel 12

7,5 kg Fructose-Granulat (hergestellt nach DBP 1.909.316) mit einer Korngröße von 0, 2 - 0, 5 mm und 2,5 kg Fructose-Granulat (hergestellt nach DBP 1.909.316) mit einer Korngröße von 0,05 - 0,2 mm werden gemischt.

Auf der einen Hälfte der Tablettenmaschine werden Fructose-Lutschtabletten von 22 mm Durchmesser und 3,0 g Gewicht und auf der zweiten Hälfte eine Placebo-Tablettenmasse der Beispiele 1, 2 oder 3 verpreßt.

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Claims

2U0383 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von hilfsstoffreien Tabletten aus zum Verkleben neigenden Tablettenmassen, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Tablettenform abwechselnd die Tablettenmasse und eine Hilfsstoffmasse, die eine gut tablettierbare Substanz, Gleit- und Formtrennmittel enthält, verpreßt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gleitmittel in einer Menge von 5 - 20 %, vorzugsweise 8 - 10 %, enthalten sind.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennmittel in einer Menge von 0,5 - 10 %, vorzugsweise in einer Menge von 2 - 5 %, enthalten sind.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren auf einer Rund läuferpresse mit paarigen Füllstationen durchgeführt wird.

5. Verfahren zur Herstellung von hilfsstoffreien Fruktosetabletten, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Tablettenform reine Fruktose abwechselnd mit einer Mischung aus einer gut tablettierbaren Substanz, 5 - 20 % eines Gleitmittels und 0, 5 - 10 % eines Formtrennmittels tablettiert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß granulierte Fruktose verwendet wird.

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