CH452528A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyrido-oxazins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyrido-oxazinsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyr-ido-oxazins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfähren zur Herstellung neuer Derivate eines Pyrido-oxazins und ihre Säureadditionssaltze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Verbindungen der Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff, einen niedem Alkylrest, Fluor, Chlor oder Brom und R2 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylreste oder Phenylreste bedeuten und ihre Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antitussive, spasmolytische, antiphlogistische, antipyretische und lokalanästbetische Wirksam- keit verbunden mit günstigem therapeutischem Index.
Sie eignen sich z. B. zur Linderung von Schmerzen verschiedener Genese und des Hustenreizes sowie zur Behandlung rheumatischer und anderer entzündlicher Krankheiten, wobei sie oral, rektal oder parenteral ver abreicht werden.'Überdieseignensich die Verbindun- gen der Formel I auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer pharmackologisch wirksamer Stoffe.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge- hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Rl, R2 und Rg unabhängig voneinander als niedere Alkylreste beispielsw. eise Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isoprop. yl-, ln,-Butyl-. oder Isabutylreste.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 setzt man eine Säure der Formel II,
EMI1.2
in welcher RZ, R2 und R. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein xeaktionsfähiges funk tionelles Derivat einer solchen Säure ringschliessenden Bedingungen aus.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II kommen beispielsweise N, N-disubstituierte Amide, z. B. Dialkylamide, in Frage, die beim Erhitzen unter Freisetzung eines sekundären Amins in Verbindungen der Formel II übergehen. Unw ter milderenBedingungenlässtsich.derRingschlussan Estern vollziehen. Beispielsweis. e entstehen aus-niede- ren Alkylestern, Phenylestern oder Benzylestem bereits bei schwach erhöhter Temperatur die Verbindungen der Formel II. Daraus ergibt sich, dass man di e bei der Synthese solcher niederer Alkylester bzw.
Phenylester oder Benzylester nötige Herstellung einer Atherbin- dumg zwischen Pyridinkern und α-Stellung einer Carbonsäure und den Ringschluss am zweckmässigsten im gleichen Arbeitsgang vollzieht, indem man eine Alkalimetallverbindung von gegebenenfalls entsprechend der Definition für Ri substituiertem 2-Amino-3-pyridinoI vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.
B. Dimethylsulfoxyd oder Dime- thylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 30 mit einem Ester der Formel IV,
EMI1.3
in welcher X Chlor, Brom, Jod oder einen Methansulfonyloxy-oder Arylsulfonyloxyrest und Y einen niedern Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet und R2 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das Reaktionsgemisch bis zur Freisetzung von Y-OH erwärmt, z. B. unter vermindertem Druck, d. h. bei Temperaturen zwischen ca. 30 und 100 , eindampft. Die als Ausgangsstoff verwendete Alkalimetallverbindung des gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3-pyridinols wird vorzugsweise unmittelbar vor Verätherung und Ringschluss im gleichen Lösungs- mittel, z.
B. durch Umsetzung mit Natriummethylat, Natrium-oder Lithiumhydrid, gebildet. Es ist auch möglich, aber nicht vorteilhaft, die bei der Umsetzung solcher Alkalimetallverbindungen mit Verbindungen der Formel IV zunächst entstehenden Ester von Säu- ren der Formel II zu isolieren und den Ringschluss erst nachträglich durch Erwärmen zu vollziehen.
Andere funktionelle Derivate von Säuren der Formel II, die den Ringschluss weniger leicht vollziehen, können durch analoge Umsetzung von Alkalimetallver- bindungen des gegebenenfalls substituierten 2-Amino 3-pyridinols mit entsprechenden Derivaten von gegebenenfalls gemäss der Definition für R2 und Rs substi tuierten-Halogenessigsäuren oder Sulfonsäureestern von gegebenenfalls entsprechend substituierter Glykolsäure hergestellt werden, wobei je nach Reaktionsfä- higkeit der Umsetzungsprodukte bei der Aufarbeitung höhere Temperaturen mehr oder weniger weitgehend zu vermeiden sind.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Unter Eiskühlung werden 16, 5 g 2-Amino-3-pyridinol in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspen- diert und unter Rühren portionenweise mit 7, 2 g 50 loiger Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl versetzt. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch noch ca. eine halbe Stunde gerührt und dann 16, 5 g Chloressigsäure-methylester auf einmal zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei um ca. 30 . Es wird bis zur neutralen Reaktion weitergerührt (1-2 Stunden) und anschlies- send unter vermindertem Druck eingedampft.
Zur Ent fernung des Mineralöls wird der feste Eindampfrück- stand mit Petroläther verrieben und letzterer abdekan- tiert. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser versetzt.
Das ungelöst bleibende 2H-Pyrido- [3, 2-b]-1, 4-oxazin3 (4H)-on wird abfiltriert. Es schmilzt bei 203-205 und nach Kristallisation aus Methanol bei 205-206 .
Beispiel 2
19, 5 g 6-Methyl-2-amino-3-pyridinol werden in 230 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren und Kühlen bei 10-15 mit 7, 2 g 50''/piger Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl portionenweise versetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird das Gemisch noch 15-30 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 19, 5 g Chloressigsäure-methylester in 30 ml Dimethylsulfoxyd auf einmal zugegeben. Die Temperatur steigt hierbei um ca. 30 . Das Reaktionsgemisch wird 5-10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Hochvakuum unter 0, 1-1 Torr eingedampft.
Der Rückstand wird zur Entfernung des Mineralöls mit Petroläther extrahiert und hierauf mit 30ml Wasser versetzt, wobei das 6-Methyl-2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on vom Smp. 150-156 aus- kristallisiert.
Analog wird aus 5-Methyl-2-amino-3-pyridinol das 7 Methyl-2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on vom Smp. 229-230 (in Kapillare, aus Butanon) und aus 4-Methyl-2-amino-3-pyridinol das 8-Methyl-2H-pyri dq[3,2-b]-l,4-oxazin-3 (4H)-on vom Smp. 235 erhal- ten.
Die für dieses Beispiel nötigen Ausgangsstoffe werden z. B. wie folgt hergestellt :
30, 0 g 6-Methyl-3-pyridinol werden in 120 ml konz. Schwefelsäure gelöst und unter Rühren mit 60ml rauchender Salpetersäure tropfenweise versetzt.
Durch Kühlung mit Eis-Kochsalz-Mischung wird die Temperatur des Nitriergemisches unterhalb 10 gehalten. Nach 10-bis 15-stündigem Stehenlassen wird die Lösung auf ca. 600 g Eis gegossen, wobei das 6-Methyl-2-nitro-3-pyridinol bereits analysenrein ausfällt. Nach dem Trocknen im Exsiccator schmilzt das Produkt bei 105-106 . Analog wird aus 5-Methyl3-pyridinol das 5-Methyl-2-nitro-3-pyridinol vom Smp.
130 und aus 4-Methyl-3-pyridinol das 4-Methyl-2-ni tro-3-pyridinol vom Smp. 87-89 hergestellt.
33, 8 g 6-Methyl-2-nitro-3-pyridinol werden in 750 ml Athanol gelöst, mit 22 ml Hydrazinhydrat versetzt und auf 60-70 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren portionenweise so oft je ca. 5 g Raney-Nickel zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr erfolgt. Nach Zusatz von weiteren 10 ml Hydra zinhydrat wird die Zugabe von Raney-Nickel wiederholt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Nickel abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in möglichst wenig heissem Methanol gelöst und die Lösung mit Kohle entfärbt. Beim Erkalten kristallisiert das 6-Methyl-2-ami- no-3-pyridinol vom Smp. 153-154, 5 . Aus der Mutterlauge kann durch Einengen noch weiteres Reaktions- produkt vom Smp. 150-151 gewonnen werden. Analog erhält man aus 5-Methyl-2-nitro-3-pyridinol das 5-Methyl-2-amino-3-pyridinol vom Smp. 193-197 und aus 4-Methyl-2-nitro-3-pyridinol das 4-Methyl 2-amino-3-pyrid, inol vom Smp. 173-179 .
Beispiel 3
11 g (0, 1 Mol) 2-Amino-3-pyridinol werden in einer Mischung von methanolischer Natriummethylatlösung, bereitet aus 2, 30 g Natrium und 50 ml Methanol, und 100 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die klare Lösung wird unter 10 Torr eingedampft, bis Dimethylsulfoxyd überzugehen beginnt (Kp. 69 /10 Torr). Die zurückbleibende methanolfreie Suspension wird auf 20 gekühlt. 10, 9 g (0, 10 Mol) Chloressigsäure-methyl- ester werden unter Rühren oder Schütteln auf einmal zugegeben. Die Mischung wird rasch dunkel und nahezu homogen, während die Temperatur auf ca. 50 steigt.
Nach 10 Minuten Schütteln oder Rühren wird die Mischung auf einem siedenden Wasserbad unter 10 Torr zur Trockene eingedampft. Der heisse halbfeste Rückstand wird mit 50 ml Wasser geschüttelt und die entstandene Kristallsuspension auf 10 gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, je zweimal mit Wasser (50 bzw. 25 ml) und Methanol (50 bzw. 25 ml) gewaschen und bei 100 getrocknet. Das erhaltene 2H-Pyrido [3, 2 b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on schmilzt bei 205-206 (Hershberg-Apparat, korr.). Durch Umkristallisation aus Methanol (ca. 75 ml pro g Substanz) erhält man es als weisse Nadeln,, die ebenfalls bei 205-206 schmelzen.
In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden a-Halogencarbonsäureester erhalten :
Mit a-Brom-pópionsäure-äthylester das 2-Methyl2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on, Smp. 169-171 (aus Äthanol) ; mit a-Brom-buttersäure-äthylester das 2-Äthyl2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on, Smp. 141-142 (aus Äthanol) ; mit a-Brom-isobuttersäurväthylester das 2, 2-Di- methyl-2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on, Smp.
145-146 (aus Methanol) ; und mit a-Brom-a, a-diphenylessigsäure-methylester das 2, 2-Diphenyl-2H-pyrido [3, 2-]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on Smp. 240-241 (aus Methanol).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyrido-oxazins, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, EMI3.1 in welcher Ri Wasserstoff, einen niedern Alkylrest, Fluor, Chlor oder Brom und R2 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylreste oder Phenylreste bedeuten und ihre Säureadditionssalze herstellt, indem man eine Säure der Formel II, EMI3.2 in welcher Rt, R2 und Rg die oben angegebene Be deutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure ringschliessenden Bedingungen aussetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH602165A CH452528A (de) | 1965-04-30 | 1965-04-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyrido-oxazins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH602165A CH452528A (de) | 1965-04-30 | 1965-04-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyrido-oxazins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH452528A true CH452528A (de) | 1968-03-15 |
Family
ID=4302928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH602165A CH452528A (de) | 1965-04-30 | 1965-04-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyrido-oxazins |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH452528A (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854926A (en) * | 1973-06-04 | 1974-12-17 | Dow Chemical Co | METHOD OF CONTROLLING UNDESIRED VEGETATION WITH 2H-PYRIDO (3,2-b)--1,4-OXAZIN-3(4H) ONES |
| FR2322138A1 (fr) * | 1975-08-25 | 1977-03-25 | Ciba Geigy Ag | Derives de 3-pyridinol, leur procede de preparation et leur application a la regulation de la croissance des plantes |
| WO2012152741A1 (de) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bicyclische (thio)carbonylamidine |
-
1965
- 1965-04-30 CH CH602165A patent/CH452528A/de unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854926A (en) * | 1973-06-04 | 1974-12-17 | Dow Chemical Co | METHOD OF CONTROLLING UNDESIRED VEGETATION WITH 2H-PYRIDO (3,2-b)--1,4-OXAZIN-3(4H) ONES |
| FR2322138A1 (fr) * | 1975-08-25 | 1977-03-25 | Ciba Geigy Ag | Derives de 3-pyridinol, leur procede de preparation et leur application a la regulation de la croissance des plantes |
| US4404020A (en) * | 1975-08-25 | 1983-09-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain esters of 2-[(2,6-dichloro-3-pyridyl)oxy]propionic acid, compositions containing same and their herbicidal properties |
| WO2012152741A1 (de) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bicyclische (thio)carbonylamidine |
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