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DE1643325A1 - 3-Aminoacylamino-thiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Aminoacylamino-thiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1643325A1
DE1643325A1 DE1967F0052885 DEF0052885A DE1643325A1 DE 1643325 A1 DE1643325 A1 DE 1643325A1 DE 1967F0052885 DE1967F0052885 DE 1967F0052885 DE F0052885 A DEF0052885 A DE F0052885A DE 1643325 A1 DE1643325 A1 DE 1643325A1
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DE
Germany
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formula
carbon atoms
hydrochloride
acid
straight
Prior art date
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Application number
DE1967F0052885
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English (en)
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DE1643325B2 (de
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Rippel Robert Dipl-Chem Dr
Roman Dr Muschaweck
Heinrich Prof Dipl-Che Ruschig
Manfred Dipl-Chem Dr Schorr
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Priority to CH1196670A priority patent/CH507971A/de
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Priority to CS527868A priority patent/CS150587B2/cs
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Priority to AT615969A priority patent/AT282614B/de
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxygruppen oder durch Alkoxygruppen mit 1~3 C-Atoinen substituiert r.cdn kann,
R, einen geradkettigen oder verss-woigten Alkylrest mit 1-6 C-Atoincij-, der gci;. v.b^iaiiTa J J.w durch IlydroJcygruppeu oder Alkoxygrupjjen mit 1"3 C-Atotcen substituiert sein kann, einen CycJoalkyJ cc st mit 5-6 C-Atomen oder einen A3 knny I ro«: t ni. t 2.-h r- -Ai.orc-s-r) , wob"i. H vncl Ii0 gemeji n.^i'.i* mit dem N-Atoi-i auch (.·. ι,η*>ί f·, ϊ* :.;,+. i. f. i .'.;■. c· η h .· t'.rroöVcU ::. h<:i;
Neue Unte^^i-^i^ 7 ι q <7·ό ' · · * · ·'· runüHgoe v.
BAD ORIGINAL
Ring mit 5-7 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls noch Sauerstoff, oder die Methylitninogruppe enthalten kann,
R ,R, und R jeweils Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder eine Carbalkoxygruppe, und
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengmippe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der gonannte-n Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) 3~HalQgenacylaminothiopheire der Formel Ro-i r NH-CO-A-X
J Ί
I I-
in der X Halogen, z. D. Chlor, Brom oder Jod oder eine Alkoxy- Aralkoxy bzw. Aryloxygruppe bedeutet, mit primären oder sekundären Aminen der Formel
/ Rl
HN III
umsetzt, oder
b) 3-Aüii jiothri ophniic .' r .-ΊΊ ;. t ..κ-i ι ·-„■..· Porinöl
10: M/187
BAD
1S; ~
Il iv
bzw. deren Salze oder Grignardverbinduugen mit Aminocarbonsäuren, der Formel
HOOC - A - K ' V
bzw. realcti onsfähigoix Derivaten derselben acylicirt, c) 3~Ämino-4, 5- bzw. -2,5-~dih>'drothioplicno'" der Formeln
^ oder
E4 1V
VIa
l~i TfH- CO - A-N
S R VIb
dehydriort 4 oder d) 3~Aminoacylaminothiophf:ne der R ί,
Jt
8 ■ ■ να
Jt
10. 1 Ί / 1 R 7
1843315
in an sich bekannter Weise allcyliert oder e); Vc? Γφ indungen der Formel
H2
R. NH-CO-A-K'
-3- -—r- j
VIII
R,-
•Κ ι. ti._
worin R,- eine Estergruppe darstellt, verseift; oder f )an ungesättigte Acyl&tninoMiipphene der Formel
R3 ~f—-r NK-CO — A · -U-
/X
worin Af einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2-4 Kohlensto£Tatoi;ien bedeutet, Amine der
"^" R
Formel HN 1 anlagert; oder
g) Thioplien-i soni trile der Foniiöl
R31 :rNC χ
ii i!
«4 S R
mit Aminen der Formel HNv
in Gegenwart von eil iphati. fachen Aldehyden mit i ~ k Kohlensiof fatomcii i-inset v,t,
109- 1 37.187 3
BAD ORIGINAL
g-ogcbenen£alls in R„-, R1" und/oder R -SteLUmg vorhandene l
Carbalkoxygruppen verseift und decarboxyliert uad/odei· j
gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in , \ pharmazeutisch verträgliche Salze überführt. ;
a) Die bei dein Verfahren gemäß Variante α) verwendeten 3-IIalogeii-acylaminothlophene aar Forme3. II enthaIten vorzugsweise Chlor--oder Brons im Acylrest. Für die Umsetzung mit den 3~i'itlogeriacylaminoth.iophenen kommen zum Beispiel folgende Amine tier Formel ΧΪΙ infrage: {|
AlkylamJne irio Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamii'i, n-Butylaniln, Isobxitylamiii, sek. Butylaraisi; tert. Butylamin; Hydroxyalkylcunine wie 3™iiydroxypropylamin und Diathanolamin, Alkoxyalky!amine wie Methoxy~ äthylamin; Dialkylamine wie ßiäthylamin und Di-nbittylamin, ferner Alkylenimine wie Pipei'idin, Pyrrolidin oder N-Methylpiperazin. Die ITmsetzung der Halogenäcyiamiiiothiophene mit den Aminen kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln dui'chgeführt v/erden. Als .Lös-ungcmittel. kommen in Beti-acht: Äther, Dioxan, Alkohole wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, gesättigte cyclische liohlenwassei-ijtoffe wie λ
Cyclohexan und Methylcyclohcxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie BenKO1, Toluol, Xylol und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Renktionstemperaturen liegen zwischen Raumtf.mperatür und der Siedetemperatur des jeweiligen .Lösungsmittels; bxsi der Umsetzung kann gegebenenfalls auch Druck angewendet werden» Um die bei der Umsetzung.entstehende Säure zu neutralisieren, arbeitet man vorzugsvrai.se mit niriern Überschuß des eingesetzten Amins und V*.--.,..uic«; L ,, f. tdeston.h.-2 Teile- Λυύη auf 1 Teil 3-iialogenMcylaiii.i.iio ihi ophon . Die Rea-ktio-na-. ■ dauer beträgt je nach Reaktion^temperatur etwa k -12 Std. Zur Reinigung wird das als Nvbn«produkt, gehi
109813/187 3 BAD ORiGiNAl.
Aminhydrohaloganid mit Wasser herausgelöst, Lösungsmittel und; überschüssiges "Am in abdcstilliert und das zurückbleibende Verfahrensprodukt destilliert oder durch Lösen in Mineralsäm-o und Ausfallen mit verdünnter Natronlauge gereinigte
Zur Darstu 11ung der als Ausgangsstoffe verwendeten Halogeriacylaminothiophfcne vorfährt rtv&n in an sich bekannter Weise. Beispiel sx-reise setzt man Aminothiophene bzw. Aminothiophtmearbonsäureester rsii.t Iialogenacylhalogeniden um und verseift gegebenenfalls die erhaltenen Produkte. Die Arninothiophone und Aminothiophencciirbonsaureestcr erhält man ebenfalls in an sich bekannter Weise, letztere beispielsweise nach dem Verfahren der DBP 1 055 00?, 1 O88 507/und 1 083 830, ersterc durch Verseifung und Decarboxylierung der Aminothiophencarbonsäureester. Verwendet man als Aiisgangsstoffe Amino thiophene, die in h-Stellung ein Giirbaloxyrest tragen, so kann man diese entsprechend der Methode von Cheney und Piening "Journal of the American Chemical Society'.' Bd. 67 Si 729, 731 (19^5) aus den entsprechenden Thiophanon-(3)-carbonsäureestern und Hydroxylamin erhalten. Anstelle der Hai ogenacylaini no thiophene kann' man auch TOn Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyacylaminothiophcnen ausgehen. Beispielsweise verwendet man Methoxy-, Athoxy-, BenKylo^y- oder Phenoxy-substituierte Äcylatninothiophene * Man erhält sie z,. B. durch Umsetzung von Aminothi-ophehen hzvr. Aininothiophcri'carbonsäureostern mit· Alkoxy-, Aralkoxy« oder Aryloxycarbonsäuren und Chlorameisnnsäuröester imch der Methode der getniijeilten .Anhydride.
1038 13/1873
BAD ORIGfKlAL
1843325
b) Man crhäJt die Verf ahroiiisprodukte auch gemäß Variante b), indem nan 3--Aniinothiophon.c der Formel IV mit einer Aniinoearbonsäure der Formel V oder vorzugsweise* einem reakticnsfühigön Derivat einer solchen Säure umsetzt Als Ai'iinocarboiiPeiurer) seien beispielsweise genannt: Mothylaniinoessigsäure , Äthyl ami na ossigsäiir e , n^ Propyltimiiiocssigsäure, sei:. Butyli-atiinocssigsaure , Cyc.l olf xylahu noes yi ~.sciur.vc , Biäthy.1 amino ο sin Ag .sä ure und Fxperidyliiiuj Koesaigsäure. Anstelle der genannten. Ami »ο e.c.: s i sr κ ä UJ-c η lassen si ch auch die entsprechend subs ti Uli. er t en ζ:^- und ß-Aniiiicpropionsäurcri,, die verschiedenen ifioiKcren A'üinobnttersätjreii und /utiinovalerian« μ säuren venrcncloR« Als reaktionsfähige Derivate der Ajuinocarboiiiiäurcn Ivominen z. D. Säurechlöride, Säureestcr, SMureamidc, Säureaaide und Säureaiihydride iii Betracht. Anstelle der 3-Aininothiophene kann man auch deren Salze, z,. B. Allvcili- oder Erdalkali salze oder Grignard verb indungen (Ha logen-Magne si uinverbi ndungen) verwenden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln,.beispielsweise in Äther, Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.
c) Die Dehydrierung der Ausgangsstoffe der Formeln Vl a und "b "wird in. an sich bekannter- Weise mit Üblichen
Dehydrierungsmitteln durchgeführt. Als besonders gut \
geeignetes Dehydrierungsmittel hat sich Chlorani.l
erwiesen; dabei wird als Lösungstnit tel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie ζ * B. Toluol, Xylol oder Mesitylen, verwendet und vorzugsweise 5 - 15 Std» zum Öiedcn erhitzt. Bei Verviendunf; von Brom als Dehydrierungsmittel arbeitet unn zvjeckmäßigcrweise unter Kühlung, vor^urri.aise bei. -10 bis ■; 10 . Als Lösungsmittel verur,;/.' ,· f s: ^s (isbej «jevorvvagt halogRiiicr i e
1 0 O r: 13/1873
BAD
• - 8 -
Kohlenwasserstoffe, wie ζ. B. Kethylenchloi-id, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff. Eine Katalyse der ilalogenwässerstoffspaltxmg mit basischen Agentien ist nicht erforderlich. Die als Ausgangsstoffe verwendeten. 3-(sub . Amino )~acylatnin,o~2, 5- bzw. ~k, 5-dihydrcthiophene erhält man analog den entsprechenden Thiophenen (vgl. Variante a) ) unter Verwendung;""von entsprechend substituierton Aniirio-di hydro thiophenen . Letztere .lassen sich aus entsprechend substituierten Thiophanonen durch Einleiten von* Ammouifikgas oder durch Erhitzen mit __ Ammoniumacetat dar sis Il en.
d) Die Alkylierung von Ausgangsstoffen der Formel VIl erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie
• ζ. B. Ameisensäure. Als Alk-ylierung-smi.tteJ. lassen
sich auch Mineralsäureester, wie z,. B. Alkylhalogenide,, Schwefelsäure- oder -phosphorsäureester verwenden. Arylsulfonsäureester eignen sich ebenfalls. Die Ausgangsstoffe der Formel VII sind nach dem unter a) . . . beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung ; von Aininoacylotninothiophenen zugänglich. - ,-. ·..-■■,■
e) In den Verbindiingen d&v Formel VIII bedeutet IL- einen..,,· Esterrest, wie er in der Peptidchemie allgemein zum Schutz von Aminogruppen verwendet wird. Als Beispiele seien genannts dor Carbobenzoxy-, Mercaptocarbonyl-, Tosyl-, Trifluoracetyl-, tort. Butyl» oxycarbonyl-, und -Ni l.ropheny.1 -.si'lf euyli'ps t. Die Abspaltung erfolgt 'ebenfalls nach den in der Peptidchemie üblichen--Methoden, beispielsweise mit Natrium in flüssigem Ammoniak odor mi+ B -cuiva^iHvrstoff .in Eisessig. In manchen i'äilon er.Cc .1 ^;i. d i-'- Sj>r.i.l t ung bereits mit verdünnter Salzsäure *r>eim Stehen. Auf
TOSiM 3/ 1-873
BAD
1843325
diese: V/eise -werden Verbindungen erhalten, in denen R Wasserstoff darstellt.
f) Man Kami das Verfahren auch, in der Voise durchführen, daß man Acylamino thiopheiü- bzw*" Acylamino thiophan-" carbonsäureester, die in der Acylkette eine Doppelbindung: en thai ten, mit einem entsprechend ".siibsti.-* tuierten priiiiären oder sek\mdaren Amin umsetzt. Als Acylreste, die Doppelbindungen enthalten, kommen z.U. inf rage : Acrylsäure-,- Methacrylsäure- , Tiglinsaure- t <([
Crotorisäuve« oder IsoGX'otoiiöäurereste, '
Die yniseti5un,s mit den Aminen kann sowohl bei Itaurotemperatur als auch bei höherer Temperatur mit oder ohne Anwendung von Druelj, uiid/oder* Lei sung atnxtt ein erfolgen, Dabei wird meist mit einem Überschuß des Äüuns gearbeitet, vorzugsweise verwendet tnaii etwa 3;■ .Mol pro Mol Acyl derivat an. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel IX erfolgt beispielsweise durch Um- : Setzung der ungesättigten Säurechloride mit Aminothiophen bzw. Aminothiophencarbonsäureestern. Nach dem Verfahren der Variante f) erhält man jedoch keine Λ
oC-Aniinöacylaminothiophene .
g) Die Herstellung der Thiophor>-isonitrile der Formel X erfolgt nach an sich bekannten Methoden (Heuere Methoden dor präp. org. Chemie Bd. IV,S, hy ff) diirch Umsetzung der ent sprechenden Forniylamino thiophene mit wasserahspaltcndeii Mittel. Die Umsetzung mit Aldehyd und Anti η z,u den Vorf ahrenäerzeugnissen wird bei Raumtemperatur in wäßri f/oi'gaiii .schem Mediiim durchgcf ührt; durch Z·:,",:,^:· ·?ί.>ϊ\ SH^s ν·, virct der pü-lCr-rf. auf etwa 5 bis 8 einjjes tcl J 1.. Die Reaktionszeit liegt
1098 13/18 73
zwischen wenigen Minuten und 100 Stunden. Bai Anwendung primärer Amine wird zweckmäßigerweise mit einem Überschuß gearbeitet. Enthalten die nach den ' Metho-dim 3.)' bis- dj dargestellten Verfahrensprodukte' noch Carbalkaxygruppcn in R-", Ti1 <* und/oder ßr~ Stellung, so Kann ta an diese getreinschtenfaJ-ls durch Verseifung und Decarboxylierung entfernen·. Die V'erseifuiLjx wird in an filch bekannter Weise mit Alkali- oder Erdalka.l.ihydroxyden durchgeführt. Dabei kann sowohl bei Baurateiiipcratnr als auch bei erhöhter Temperatur gearbeitet werden· Die Decarboxylierung-erfolgt z. B. durch Erhitzen mit geeigneten organischen basen,, beispielsweise Chi«οIiη oder Diäthylanilin in Gegenwart von lvupf erpulver, vorzüigsviaise kurz unterhalb des Siedepunktes der organischen Basen.
Die nach den Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind in Kor in ihrer Salze gut wasserlöslich» Für die Salzbildung kommen organische und anorganische Säuren, beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Acetursäure, Arnidosulfonsäure, Oxyäthansulf onsiiure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff- und Broip.wa.ssersto.ffsäure in Betracht» ".""■-
Die Salzie kristallisieren gtvfc und sind sehr beständig. Ihre wäßrigen Lösungen sind gut haltbar, können ohne weiteres sterilisiert worden und rufen keine Gewebereizung hervor. Die Verbindungen, stollen sowohl in· freisr Form als auch in Form ihrer Salze wertvolle Therapeutika mit interessanten pharmakologisehen Eigenschaften dar. AuT Grund ihrer Wirkimgsstärkc und ihrer geringen Tu y\„'. .1 tut ;:ijid sie vor allein ex la Lokalanaesthetika geeignet.
1098 13/1873 v BAD oSSi
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über dje Toxi zsität und die annesthetische Ifirkung einige?!* VerfahrehHcrz-ovignisse· im Vorgleich zu" den. bekannten Lolcalanaesthotika Xylocain und Butan.il icain.
In der Tabelle bedeuten:
RA: relative Iiifiltrationsäiiaeiithesies (Zxi ihrer Ermittlung wurden die Vierte der Spalte dvti*eh-- die der Spalte 3 dividiert)«
RLi relative Leituii<Ti~.~r<a.<:«i?thcsie
(Zu ihi-er Ermittlxing "«-urdeii· die Werte der Spalte 7 durcli die der Spalte 3 dividiert)
MAIr mittlerer anaostlietischer Index
(arithmetisches Mittel aus RA und RL)
Folgende Verbindungen wurden untersucht:
me t liylt hi phenbydr ο chlorid,
2) 3-i1-üutylaminoacetylaniino-4-methylthiophen-hydrochloi"id,
3) 3-Diiithylamino-ß"propionylaniino-2-carbonietlioxy-^- " nie thylthioph en-hydro clilorid
k) 3-n-I3utyla!nino~ß-propionylamino-2-carboinethoxy-^-
mcthylthiophen-hydrochlorid
5 ) 3-n~Butylam.inoacetylai!Tino—S-carbonjethoxy—2, 4-diincthyl··
thiophen-hydrochlorid,
^] Butanilicain
"?J Xylocain
Aus der Gegenüberstelltinj; der■ r'inznli lind RclatiwrertR bezogen auf die Toxi?i"t;r . ~ \"il '· ■·:" ■: . 'f.' t h :.·>-· ■■!H'uttaeiiP Überlegenheit der erfintlv-.vgs^iuiaiSe.n neuen ixerL>iafl-un£cu gegenüber bekannten Lol<aliinaos-th3ßt-i:>;a cni-Ksb
■109ST3/1873
BAD ORIGINAL
-■ 12 r-
1
Verb
Nr.
Toxizität
DL50 i.V.
/""mg/kg 7
relative Toxizität
(Hostacain=!)
Inf i1trati on?-
anaesthesie
1% Lösung
/ min. 7
relative s amk ei t
! 6
Lei t "OJ
anaesthesie 0.25 %
/Z, 4 _, "7
-s-
Wirksam
kei.t .(Hq s ta-. caiti-1 )
RA
9 i
RL ί I-iAI ■
IR A+RL
χ»·
37 40
CO
33.1
.ν i>. 6
0,9 0,8
Oi 7 0,7 0,'i 1,0
45,0
39,0
<*3,0
21,3
37,7
38,3
0,9
1*2
ifo
111
0,6 1,0 1,0
27,0 38,5 36,0 46,0 21,9 23, c
1,2
1,2
1,6
2,0
0,3.
! 1,0 1,5
1,6
1,3
1,5
1,2
1.5
2,3 j 1,9
a,
2,3
,1,1 1,3 1,0 1,0 I 1,0 0,3 0,4 j 0,6
- 13 Beispiel 1
3"ii-butyl-afn.ino-ace tylaiitino-2~carbome thoxy-4-methylthiaphen
24,7 S 3-Cb.loracetylamino-2-t.arboniGthoxy-4»methylth:±phen (hergestellt aus 3~ Amino~2-cm*bome-thox.y~4--iHethylth.ioph-en (Fp 84-85° C) und Chloracetylchlörid; Fp, Il8° (aus Methanol)) werden in 200 ml Toluol gelöst 5 dann gibt man 22 g nbutylauiin hinzu und erhitzt 6-7 Stunden zuin Sieden. Ncich dem Abkühlen wird mit Wasser das gebildete Butylaminhydrochlorid horausgewaschen, die Toluolphase üiit Natriumsulfat ^ getrocknet und anschließend das L-ösun-gscaittel und überschüssiges Butylamin abdestiiliert. Der ölige Ilückstand wird in Äther aufgenommen. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas oder durch methanolische Salzsäure erhält man das 3-n-Butylnmino-acetylamino-2-carbomefchoxy~4-inethylthiophen-hydrocblorid, Ausbeute 92 %. Zur Roinigung t>rird die Substanz aus Wasser umkristallisiert, sie schmilzt bei 154 - 156° C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung entsprechender Amine - - .
das 3-Diäthylaminoacetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthio-
phen-hydrochlorid, Pp. 157 - 158°i das 3-Piperidino-acetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthio-
phen vom Fp 110 - 111° (llydrochloridi Pp. l88°) ; das 3-Pyrrolidino-acetylaiiilno-2-carbomethoxy~4-methylthio-
phen-hydrochlorid, Fp. 182 - 183°^ das 3~Isopropylamino-acetylamino-2~carbomethoxy-4~methyl-
thiophen-hydrochlorid, Fp» 98 - 99°|
aus 3"Chloracetylaniiiiu- ·';·· vn Fp 137 - 13δ°
109813/1873 BAD ORIGfNAL
-- I1I -
das 3-11"Butylamino-acet ylamino^i-carbornethoxy-· 2-methyl-. thiophen-hydrochlorid, das beim Umkristallisieren aus Wasser und 1 Mol.Kristallwasser kristallisiert; Fp,
das 3-Diäthylaniinoacetylamiuo-'i-carboniethoxy~2-inethylthiophen-hydrochlorid, Fp. 163 - 164°; aus 3-Chlorace tylamino-5-carboniethoxy-2, 4- dimethyl thiophen Fp4 l42 - °
das 3-n-Butylainino~aoetyla!iiino-5-ca-rboniethoX3r-2, 4-diinethylthiophen-hydrochlorid, Fp. 23Ί (unter Zersetzung);
das 3-E>iäthylaniinoacetylaniino-5-carbomethoxy-2 t 4-ditnethylthiophen-hydrochlorid, Fp. 112 - Il4 ; aus 3~°(-Chlorpropionylamino-2-carbomethoxy-^-methylr thiophen, Fp. 99 - 101°;
das 3-n-Propylaininoi-P("propionylamina-2-carboinethoxy-»4-methyl-rthiophen-hydrochlorid, Fp. 177 - 170° (Kp. der Base j 162 - l67°/o.3 mm);
das 3~n-Butyl.amino-cC-propioiiylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, Fp. 178 - 180 {
das 3-Diäthylainino-!^rpropionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, Fp. 178 — lßO ;
das 3-Py-£Tolidinor-(\-propiany.l amino~ 2-carbomethoxy-4-methylthiophenchlorid vom Schmelzpunkt 19O - 195 j aus 3-ß"~Cblorpropionylainino-2-carbon}eth0xy-4-5HGthyl-. thiophen, Fp. 108 - 110°
10 98 13/1873 BAD ORfQfNAt,
das ^-n-Biitylauino-ß-propionylainino-S-carbonicthoxy^^-rnethyl-· tliiopheiJ-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 174 - if 5°5
das 3~n~^roPyla>u:ino~ß~|u-u}?ioiiylafrtiticr-2-Ctirbi>ei.etboxy-/t-raelhy.l· thiophen-hydroehlorid, Vp* 2ÜÖ - 202°;
das 3--Diäthj'laiwJLttö-ß-propicmylarHino-S-carbomethoxy-^»metiivithiophan-hydx-o chlor:· d, Fp. ICf 1- 102 j
das 3~Py
Ihiopben-hydrnChlorid, Vp* 13?ί -
aus 3 - Ch 1 or ac e ty lanii πο■» 2-* c: affjä t-lioxy ■* 4 *>me thy 1 thi opiien Fp. 103 ■- luk°
das- 3-n-Btitylanrxiioacety.T aiüiiio~2*carbäthQXy-'ί-roethylthiiyphen-hydrachlorid, Pp,. 130 - 134° \
das 3-I>iäthylataino-aeetylainiiT6-2-earbäthpxy-4-ittethylthiophen vent Kp,^ Λί. l60 - l62G (Fiydrochloridί Fp. 130 -
Beispiel 2 ä
17*6 g 3-Chloi'acetylaininothiophen, das man durch Decarboxylierung des 3-Aiuiiio-2-carboxythiophens und anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen 3"Amino-thiophene vom Siedepunkt 5O°/ö.ö6 mm mit Chloracetylchlorid erhält, werden mit 300 ml Benzol und 23 ml ii-Butylai.rin 7 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser das gebildete Butyl aininhydr ο chi ο rid herausgewaschen, die 'Benzolphasen mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Butylamin abdei, tilliert. Der
1098 13/1873
BAD
- i6 -■-;'■■■
ölige Rückstand, der z.T. ki-.tstallis.xert, wird in Äther aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas. oder mittels methanol ischer Salzsäure das Hydrochiorid des 3-n-"*Butylamino-a.cetylaminothiophens . ausgefällt«. Ausbeute 19-K· Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Uinkri stalli-
gieren aus i-Propornol bei 219 ~ 220 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung entsprechender Amine
aus 3-Chloracetyläiiiino-(l-methylthioplien (Fp. 95 - 96 ), das man durch Decarboxylie.rung des 3-Amino-2--carboxy-'i-methyl--thiophene (Fp. IZJ ) und anschließende Umsetzung des dal.'ei .erhaltenen "3~Amin.o»^-methy!thiophene (Sp. k'j / 0.05 mm) mit ChloracetylchJorid erhält,
das 3-n-Butylamiitoace tylamino-4-ifiethylthiophen, Sp. ΐ'ϊ5 15O°/O.O5 nun (Fp. des Hydro chi or id s : 219 - 220°);
das 3-n-Propylaminoacetyiamirio-7i-methylthioi)hen, Sp. ikk / 0.15 mm (Fp. des Hydrochlorids 2l8 - 219°);
das 3~l)iäthylam:i noacetylarnino-^l-niethyli hiophen, Fp . 52 (Fp. des HydroChlorids: 1l8 - 120°);
das 3~Cyciohexylaniinoacetylämi'j)o-'{—metbylthiophen-hydrochlorid, Fp. 25O° (Zers.);
aus 3-Chloracetylamino-2,/j-djfieihyltliiop)ien (Fp. 120 - 2°) das man bei der Umsetzung dow durch Verseifung und Decarboxylierung aus dem 3~Auu no~5-carbomethoxy-2,k-' dimethyl thj ophen (Fp. 8l! - 8'j ) .entatandenen 3~Aniino« 2, 4-dimcvLhylthio})heiiü :,·11 CiI υ . .jcc ΐ. .·. iclilor.if, ..rhalL,
I^ :; 13/1873 BAD ORiGJNAi. ..
das 3~*i"i^tylamino-acetylön}±iio-2, ^-dimethylthioph-enhydrochlorid, Fp. 230 - 223°;
das 3~r>iäthylami.noacetyrami'no-2, ^--dimethyl.thiophen-hydrochlorid, Fp. Ijk - 176°;
aus S-OC-Chlo-rpropionylaraiAo-it-methylthiophen. (Fp. 7li-75°), das aus 3~Amxiio--/i--raethylthiapheii (Sp. k5°/0.Q5 mm) und ,«(-Chlorpropionylchlorid dargestellt werden kann,
das 3"n-Propylarairio~0i-propionylaniino-/i-niethylth.iophen,
Sp. 1Λ0-- 1'^Jt0ZOrI mm (Fp. des Hydrochlorids 2lß - 219°);
das 3~n-Butylamino-o(~propionylamino-/i-metliylthiophen, Fp. 66° (Fp. des Hydrochlorids: 130 - 13^0);
aus 3~ß-Chlorpropionylamino-*t-methylthiophen (Fp. 108 109°C), erhalten aus 3-Aminor4-raothylthipphen und ß-Chlorpropionylchlorid
das 3-n-Butylamino-ß-propionylaraino-4-methylthiophen-hydrochlorid, Pp. 170 - 171°;
4·· S-n-Propylamino-ß-propionylamino-^-methylthiophenhydrochlorid, Fp. 159-5 - l6O.g°j
dae 3 -Pyrr<> Ii dylamino «-ß-propioiiyl ami no- 4-m et hylthiophenhydrochlorid, Pp. 169 - ^
Beispiel 3
3-Diäthy.latninoacotylant.inu"-^-cv3trboi;iu h_l>o -ry-4-inf thyJ Lliiophon
S 3-Amino-2-carbomethöxy~'i~ineihyl thiophan ■ (Fp. Ö'i-ß3°) werden portioneweise unter Jiühren und Kühlen rait Ei
109813/4 ti3 .
BAD OFAD^ i:AB
in eine Suspension von 15 g Diäthylarninoessigsäurechlorxcr in 100 ml Aceton eingetragen und anschließend 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das 3-Diäthy3 --■ amino-acetylaniino-S-cnrbomethoxy-'i-methylthio'pheii-hydrochlorid abgesaust. Zur Reinigung löst man das Hydrochlorid in Wasser, schüttelt mit Äther aus und-fällt mit Kalium-carbonatlösung die Hase atts. Man nimmt dann die Base in Äther auf, trocknet, iv.lt Natriumsulfat und destillicz't nach Verjagen des Äthers den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so 6 g 3"Wiäthylam:Liioacetylaniino--2-carboinethoxy-4-methylthiophen vom Kp. l6l - 165/O.I mm. Das Hydrochlorid schmilzt aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert bei 157 - 158°.
Beispiel k
3-Diäthylan)inoacctylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen
1^i3 S 3-Diäthylaminoacetylamino-2-carbomethoxy-4-methyl- ^,5-dihydrothidphen (Sp. 156 - l6l°/O.O5 torr) werden in 50 nl Methylenchlorid ««last und unter Rühren bei -5 bie -10° tropfenweiae snit einer Lösung von 8 g Brom in 25 «1 Methylenchlorid versetzt. Man läßt dann bei derselben Temperatur noeh 1 Stunde nachrtihren, entfernt überaehttasifei Bron uiw* gebildeten Broemaeeeratoff, indem mb Luft durch die Lösung saugt, und verjagt das Methylenchlorid anschließend im Vasserstrahlvakttum. 0er Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abtrennen des Äthers fallt man aus der bromwasserstoffsauren Lösung die Base mit Natriumcarbonatlösung aus, nimmt sie in Äther auf und trocknet die ätheri sche Lösung in it 1ΐί\ Lriviusu '.. a t... Nach Abdesti. liieren des
10 9 8 13/187 3 BAD ORtGINAt
-- 19 -
Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum bei i6.1 - 165 und 0,1 mm destilliert. Man erhält 7,7 g 3-Diäthylaminoacctylamino~2-carboinethoxy-4-Riethylthiophen (Schmelzpunkt des Hydrochloride 157 - 158°)
Den Ausgangsstoff erhält man durch Unsctzimg von 3-Chloracetylauiino-2-carboniethoxy-4-methyl-4, 5-dihydrothiopheri' (Fp. 84 ~ B50 ; hergestellt durch Umsetzung von 2-Carboraeth oxy-4-metliyl~thiophanou-(3) , Sp. 75 /0.05 torr) tind
Chloraeotylchlorid). und .Diethylamin.
■ -■ "
Deispiel 5
3~Diäthylamino-a cctylamino-S-carboniethoxy-^-methylthiophen.
36 g 3-Isocyan-2-carbomethoxy-/i-methylthiophen (Fp. 107 108°), das man aus 3-PormyJenvino-2-cnrbomethoxy-4-methylthiophen (Fp. 13Ο -1 ) nach bekannten Methoden erhält (s. Neue Methoden der präparativen organischen Chemie Bd. IV, S. 43), 25,8 ml Diethylamin-, 25 ml 30 %ige Formaldehydlösung, 100 ml Aceton und 50 ml Wasser werden zusaraniengcgeben. und unter .Küh-lung mit 25 ml-konz. .Salzsäure versetzt. Man läßt 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verteilt anschließend zwischen V/asser und Äther. Die wäßrige Phase vrird mit Natriuincarbonatlosung alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther, ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natri.umsulfst Vird der Äther abgezogen und der Rückstand im Vakuum «'e-s ti liiert. M-in erhält 42 g Diäthylamino-acetylamino-'4~methylthiophen vorn Siedepunkt 161 - l65°/O.l mm. Hydrochlörxdr Fp. 157"- 158°.
1 0 i? rM 3 / 1 8 7 3
- 20 Beispiel 6
^-Difithylaiiiino-fi-butyrylamLno-^-inethylth iophen
10.5 g 3-Crotonylamino-4-methylthiophen (Pp. 99 - 100°), das aus 3-Amino-4-methylthiophen und Crotonsäurechlorid erhalten wurde, werde« in 3'1 '"-T- Diethylamin gelöst und 20 Stunden, im Autoklaven auf l'4O - VjO erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überflüssige Diethylamin abdestilliex't, der Rückstand in Äther gelöst und mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen <ler Ätherschicht fällt man aus der wäßrigen Shicht die Bane mit Natriumcarbonatlösung aus, nimmt, sie in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure fallt man das Hydrochloric! des -3-Diä'thyl-aniinoß-butyrylamino-A-methylthiophens aus, das aus Äthanol/
■* ■ r 1 /~O
■Äther uinkristallisiert bei 164 - I65 schmilzt. Ausbeute: Beispiel 7
3-n - Butylani j.ito " c- c e tyl anil no - 1I -iüc t hyl thi opii en
9>5 £ N--Bonzyl"oxycarbonyl-n-butylamin.oßssig.säure und 5 nil Triethylamin werden in 50 ml Toi rahydrofuran"geJönt,bei. -5 tropfen.v7cise unter Rülu*nn nil 3»^ '»1 Chlorameisensäureäthylester versetzt und 15 Minuter? bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann vrird eine eh?if al Ts auf ~5 abgekühlte Losung von 1I g 3-Amino~'f-methyl thiophen in 20 ml Tetrahych'oftiran zugegeben und 2 Stunden gerührt . Uährend diesei' Zeit läßt man da;; 'GtMnisr.h sich langsam auf Ziiiimortempuratur erwiinnen . Pm'i) u i .tu \Λι : i-r .·,( ;■:(■ t.c.!! n, tu<i d.i.·.
10 ' · 3I 1 R 7 3
Triäthylaminhydrochlorid herauszulösen, di ο wäßrige Phase nochmals mit Äther ausgeschüttelt und die voreinigten organischen Lösungen mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieron des Lösungsmittels verbleibende Rückstand v.rir'd mit kO ml einer Losung von ■ Bromwasserstoff in Eisessig (ca. 37 %) 1 Stunde stehen gelassen. Dabei fällt; das Hydrobromid des 3-tt-Butylamirtoacetylamino"/i«-niethy3 thiophene cius, das abgesaugt uncliiiit Athci* gewaschen wird, Ausbeute: 7g. Fp. 200 - 202°. Es wird unter Rühren in . Natriumcarbonatlösung eingetragen void die freigesetzte Base in Äthei- aufgenommen, l^ach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure das Hydro» Chlorid des 3-n-Butyla?ai.no.-acetylamino-4"inethylthiophens ausgefällt (219 - 220°).
In analoger Weise erhält man:
aus N-Benzyloxycarbonyl-n." hut ylamino essigsäure und 3-Amino-5-carbomethoxy~2,4-dimethyltbiophen
das 3-n-Butylami.no-acetyla^τιino-5-carboιπet.h'-χy-2, 4~dimethylthiophen-hydrochlorid, Fp-. 23^ (unter Zersetzung)
109813/1873
EAD

Claims (1)

  1. R Wasserstoff, einen geradkettigen oder, verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxygruppen oder durch Alkoxygruppen mit 1 - 3 C-Atomen substituiert sein kann,
    R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 - 3 C-Atomen substituiert sein kann, einen Cycloalkylrest mit 5 - 6 C-Atomen oder einen Alkenylrest mit 2 - k C-Atomen, wobei R. und R gemeinsam mit dem N-Atom auch einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5-7 Ringgliedern bilden , . können, der gegebenenfalls noch Sauerstoff oder die Methyliminogruppe enthalten kann,
    R , R/. und R jeweils Wasserstoff*, einen Alkylrest mit 1 - *i C-Atoinon oder eine niedere Carba 1 koxygruppe, A eine geradkettige oder verzwtagtc Alkylengruppe mit t - h. Kohlenstoff atomen bedeuten.
    2. Verfahren zur Herstoj lujxg von .substituier uen 3'-AiHiivo~ ■ acylaminothiophenen der Formel
    UnterlagBiI (Ail ' '.j 1 '.--. Κ- ι ■.,'-. s j « ÄiK-pruresgea. ν.
    109B13/1873 BAD
    R, -C
    -G-KH-CO-A-K
    il
    G-IL
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a ) 3 - Ha .1 ο s e ϊΐ ε\ c 3r 1 ami η ο t hx ο ρ 1 > υ η. c der Po rnie 1
    - KH-CO-A-X
    ■Κ
    Ι I
    in der X Halogen, ζ. B. Chlor, Brom oder Jod oder, eine Alkoxy- Aralkoxy bzw· Aryloxygi-uppc bedeutet, mit einem primären oder selcundäx'en Ainin.der Formel
    HN
    III
    umsetzt, oder
    b) 3- Amine thiophene der al" lf\rni einen formel
    , .. K„2
    bzw. deren Salzeodc-r C;ri i,;!.;-j-fi->» t>rbiji..iv>n/rcri
    10f 13VT87? BAD
    • - 2k - .
    mit einer Aminocarbonsäure der Formel
    HOOC »A-N V
    bzw«, einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert, c) 3~Amino-4 , 5- bzw, -2, 5~dihyc3rothiophene dor Formel
    /Rl
    R -γ___ - NH-CO- Λ~Ν
    IJ "^P oder
    ■R/. ' S Χ Rr -2
    Via
    Rl
    NH-CO-A-N
    VIb
    dehydriert, oder
    d) 3-Aminoacylaminothiophei3.e der Formel
    J-NiI-CO-A-NH2 R
    in an sich bekannter lieiso alkyliert, oder
    10 33 1 3/1873
    e) Verbindungen der Formel
    R- ——7Γ NH-CO-A-K' J j! !j I VIII
    V S^ R5 R6 ■ * . ■
    worin Rr eine Estergruppe daris teilt,'verseift ; oder
    f) an ungesättigte Acylaminothiophene der Formel
    R T jj-- NH-CO- «A* -H
    J'
    R5
    worin A1 einen geraden oder verzweigten Alkeiiylrest mit 2 - k Kohlenstoffatomen bedeutet, Amine der Formel
    -^ R
    1 anlagert; oder
    g) Thiophen-isonitrile der Formel
    1V NC - R5 Formel V" s'v der mit Aminen
    in Gegenwart von aliphatischen Aldehyden mit Kohlenstoffatomen umsetzt,
    10981371873
    gegebenenfalls in R„-f R^- und/oder R^-Stellung vorhandene Carbalkoxygruppen verseift und docarboxyliert und/odor gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in pharmazeutisch verträgliche Salze übex"-führt.
    109813/1873
    ORIGINAL·
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