DE1670011C3 - Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV'-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV'-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE1670011C3 DE1670011C3 DE1967A0057595 DEA0057595A DE1670011C3 DE 1670011 C3 DE1670011 C3 DE 1670011C3 DE 1967A0057595 DE1967A0057595 DE 1967A0057595 DE A0057595 A DEA0057595 A DE A0057595A DE 1670011 C3 DE1670011 C3 DE 1670011C3
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Description
OCH3
N-(CH2J3-OOC
OCH,
OCH3 (II)
worin m 0 bedeutet und dabei Ri die Methyl- oder
die Athylgruppe und R2 Wasserstoff, die Methyloder
die Äthylgruppe ist oder m 1 bedeutet und dabei Ri die Methylgruppe und R2 Wasserstoff oder
die Methylgruppe ist, und deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. N,N'-Bis-[y-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-2-methyl-piperazin
und seine pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
3. N,N'-Bis-[y-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-5-methyl-homopiperazin
und seine pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3 und
üblichen pharmazeutischen. Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln bestehen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierten
Ν,Ν'-disubstituierten Diazacycloalkanen mit verbesserter coronardilatatorischer Wirksamkeit und ihrer
pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Es sind schon offenkettige und ringförmige Ν,Ν'-disubstituierte
Diamine mit coronardilatatorischer Wirksamkeit bekannt. In der deutschen Auslegeschrift
11 82 239 sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH3O
OCH3 CH2-CH2 0CH3
COO —A —N Ν— A — OOC—<f \-OCH3 (1)
V^ ΓΙ2 *— ΓΊ2
OCH3
OCH3
beschrieben. Als Handelsprodukt bekannt geworden ist das z. B. in der österreichischen Patentschrift
Nr. 2.31432 beschriebene Produkt N.N'-Dimethyl-
N,N'-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin-dihydrochlorid.
Man ist jedoch stets bestrebt, neue Verbindungen zu schaffen, die in bezug auf ihre chemotherapeutischen, pharmakologischen und
sonstigen Eigenschaften weiter verbessert sind.
Die erfindungsgemäßen neuen, am Kohlenstoff des Helerocyclus alkylierten Ν,Ν'-disubstituierten Diazacycloalkane
entsprechen der allgemeinen Formel Il
CH30
OCH3
CH-(CH2)m-CH
-(CH2)3 —N N— (CH2J3-OOC
-(CH2)3 —N N— (CH2J3-OOC
CH2 CH2
OCH3 (II)
worin m O bedeutet und dabei Ri die Methyl- oder die
Athylgruppe und R2 Wasserstoff, die Methyl- oder die
Athylgruppe ist oder m 1 bedeutet und dabei Ri die
Methylgruppe und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe ist.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel II.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte zeichnen sich durch eine starke coronargefäß-erweiternde
Wirkung aus. Sie sind zu den wirksamsten Coronardilatatoren zu zählen.
3 4
Als pharmakologisch unbedenkliche Salze kommen Die ganz besonders bevorzugte Verbindung ist
insbesondere die Hydrochloride, Sulfate, Maleinate, diejenige der Formel 1Π:
Embonate, Citrate und Tartrate in Frage.
OCH3 CH2-CH2
CH3O-f V-co° — (CH2)3 — N N—(CH2)3—OOC
OCH3 CH-CH2
CH3
und ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
In den pharmakologischen Versuchen hat sich gezeigt, daß insbesondere die Verbindung der Formel
III in Form des Dihydrochlorids mehr als 2,5mal so wirksam bezüglich der Steigerung der Myocarddurchblutung
von Hunden ist, als das im Handel befindliche N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-trirnethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin-dihydrochlorid
(Hexobendin).
Die Myocarddurchblutung wurde an Hunden in Morphin-Chloralose-Urethan-Narkose
mit Wärmeleitsonden bestimmt (Methode s. Betz, Braasch und Bensei, Arzneimitcelforschung 11, S. 333-336
[1961]).
Zur quantitativen Auswertung der Dosis-Wirkungsbeziehungen wurde die Wirkung der Präparate mit dem
Effekt einer festen Dosis (1 mg/kg) des bekannten Coronarmittels Prenylamin (L i η d η e r, Arzneimittelforschung
10,S.569-573,[I960]), verglichen und als DE
1,00 aus den Dosis-Wirkungskurven die Doüis extrapoliert, die 1 mg/kg Prenylamin (N-[3'-Phenyl-propyl-(2')]-l,l-diphenyI-propyl-(3)-amin)
wirkungsgleich war. Zum Vergleich diente das nächstverwandte Handelspräparat Hexobendin (N,N'-DimethyI-N,N"-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben.
Relative Wirksamkeit1) und relative therapeutische Breite2)
20
25
30
35
| Verbindung gemäß Beispiel Nr. |
Tierzahl N |
Relative Wirksamkeit Hexobendin = 1,00 |
DL 50 (μΜοΙ/kg) |
O DL5° |
| Hexobendin | 25 | 1,00 | 45,3 | g DE 1,00 Hexoben din = 1,00 |
| 1 | 20 | 2,66 | 52,0 | 1,00 |
| 2 | 20 | 1,98 | 50,7 | 3,05 |
| 3 | 15 | 1,42 | 50,7 | 2,22 |
| 4 | 15 | 1,55 | 30,8 | 1,59 |
| 5 | 15 | 2,39 | 26,2 | 1,05 |
| 1,39 |
') Relative Wirksamkeit, bezogen auf Hexobendin
(DE Ι,ΟΟμΜοΙ/kg= 1,00).
(DE Ι,ΟΟμΜοΙ/kg= 1,00).
2) Therapeutische Breite, ausgedrückt als Quotient Q —=
bezogen auf Q Hexobendin = 1,00.
DE 1,00 '
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach allgemein bekannten Methoden dadurch hergestellt,
daß
A. ein 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-halogenpropylester der allgemeinen Formel IV
OCH3
CH3O
COO -(CH2J3- Hai
(IV)
OCH,
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, mit einem Diazacycloalkan der allgemeinen
Formel V
Η—Ν
CH-(CH2L-CH
CH2-CH2
Ν—Η
worin R], R2 und m die. gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, oder
5 6
B. ein 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurehalogenid, insbesondere das Bromid oder Chlorid, einen Ester, insbesondere
einen Niederalkylester dieser Säure oder das Anhydrid dieser Säure mit einem N,N'-Bis-(hydiOxypropylj-diazacycloalkan
der allgemeinen Formel VI
RD
ι Γ
CH-(CH2L-CH
HO-(CH2J3-N N-(CH2J3-OH (VI)
CH2 CH2
worin R1, R2 und m die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, oder
C. ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure mit einem
N,N'-Bis-(halogenpropyl)-diazacycloalkan der allgemeinen Formel VII
Hal—(CH2J3-N
CH-(CH2)m-CH
N-(CH2J3-HaI
(VlI)
CH,
-CH2
worin R1, R2 und m die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chlor- oder Bromatom und insbesondere Chloratom ist,
umgesetzt wird.
Bei der Verfahrensvariante A wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten
organischen Lösungsmittels, wie z. B. einem Alkohol oder insbesondere Dimethylformamid und eines
wasserfreien basischen Stoffes, wie z. B. Pottasche und bei erhöhter Temperatur, insbesondere im Bereich von
etwa 1000C bis etwa 18O0C durchgeführt. Bei der
Verfahrensweise B hat sich als besonders günstig der Einsatz der Säurehalogenide, insbesondere des Säurebromids
oder -Chlorids erwiesen, wobei in bevorzugter Ausführungsform in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines tertiären
Amins wie Triethylamin umgesetzt wird. Als inerte organische Lösungsmittel können insbesondere die
Äther wie Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden.
Bevorzugt wird auch bei dieser Verfahrensvariante bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches gearbeitet. Auch die Verfahrensvariante C wird vorzugsweise in einem
inerten organischen Lösungsmittel und sofern ein Salz der allgemeinen Formel VII zur Anwendung kommt in
Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pottasche oder einem tertiären Amin und bei erhöhter
Temperatur wie insbesondere der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Vorzugsweise werden die Reaktionskomponenten in äquivalenten Mengen eingesetzt Bei der Verfahrensvariante A kann das Diazacycloalkan der allgemeinen
Formel V auch im Überschuß angewandt werden, wobei der Überschuß als säurebindendes Mittel dient.
Das gleiche gilt für das Salz der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure in der Verfahrensvariante C.
Die so erhaltenen Basen können gewünschtenfalls anschließend in Säureadditionssalze umgewandelt oder
aus entstandenen Salzen die Basen freigemacht werden.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Dialkohole der Formel VI kann auf mehreren
Wegen erfolgen. Sie sind beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden omega-Halogenalkanole
mit einem Diazacycloalkan der vorstehenden allgemeinen Formel V oder durch Umsetzung von
Diaminodialkoholen der allgemeinen Formel VIII
HO-(CH2J3-NH-CH2-CH2-NH-(Ch2J3-OH
(VIII)
mit Alkylendihalogeniden der allgemeinen Formel IX
Hal—CH-(CH2J111-CH-Hal (IX)
R1 R2
R1 R2
worin Ri und R2 und m die gleiche Bedeutung wie in
Formel II haben und Hai Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome sind, in an sich bekannter
Weise erhältlich. Der zuerst genannte Weg ist z. B. von Pyraan, Soc. 1908, 1802 und G a r d π e r et al. Am.
Soc. 55, 3823 (1933) beschrieben. Die Diaminodihalide
der Formel VII können in an sich bekannter Weise z. B.
durch Umsetzung einer Verbindung der vorstehenden Formel VI mit z. B. Thionylchlorid oder -bromid
hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel V ist z. B. in L. J. K. i t c h e η u. E. S. H a η s ο η, Am. Soc. 73,
S. 1838 (1951). T. I s h i g u r ο et al, J. pharm. Soc. Japan
[Yakugakuzaschi] 77, S. 1051 (1957), ref. C. A. 52,5424 d
(1958); und T. 1 s h i g u r ο et al, J. pharm. Soc. Japan FYakugakuzasshi] 78, S. 229 (1958), ref. C. A. 52, 11 862a
(1958) sowie F. Poppelsdorfu. R. MyerlyJ. org.
Chem. 26, 131 (1961) beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und die Herstellung der erfindungsgemäßen
Produkte.
30
35
40
45
50
B e ■ s ρ i e I 1
N,N'-Bis-[>'-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl-oxy)-propyl]-2-methylpiperazin-dihydrochlorid
40,4 g (0,14 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester,
7 g (0,07 Mol) Methylpiperazin und 7 g (0,07 Mol) K2CO3 werden in 70 ml Dimethylformamid
25 Stunden unter Rühren auf 1200C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch nimmt man in Wasser auf und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten
Auszüge wäscht man mit Wasser und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Abziehen
des Lösungsmittels erhält man die Rohbase in einer Ausbeute von 34 g (80% d.Th.). 25 g (0,04 Mol) der
Rohbase werden in 100 m! Aceton gelöst, mit dem gleichen Volumen abs. Äther versetzt und unter Rühren
mit abs. salzsaurem Äther das Dihydrochlorid ausgefällt. Es wurde aus Isopropanol unter Zusatz von
Tierkohle unikristallisiert.
F: 185-1900C.
N.N'-Bis-^S'^'.S'-trimethoxy-benzoyl-oxyJ-propyl]-2-Äthylpiperazin-dihydrochlorid
40,4 g (0,14 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester
und 8,0 g (0,07 Mol) 2-Äthylpiperazin mit 9,7 g (0,07 Mol) K2CO3 in 70 ml Dimethylformamid
werden unter Rühren 22 Stunden bei 1200C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben,
zweimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Auszüge dann mehrmals mit Wasser ausgewaschen. Die
ätherische Lösung schüttelt man gut mit 2 n-Salzsäure durch und trennt die salzsaure Phase danach schnell ab.
Nach kurzer Zeit kristallisiert daraus das Dihydrochlorid aus, das abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert
wird.
F: 202-2070C.
N.N'-Bis-fj'-p'^'.S'-trimethoxybenzoyloxyJ-propylJ-cis-2,3-dimethyl-piperazin-dihydrochlorid
40,4 g (0,14MoI) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester
und 8.0 g (0,07 Mol) cis-2,3-Dimethylpiperazin werden mit 9,7 g (0,07 Mol) K2CO3 in 70 ml
Dimethylformamid 20 Stunden unter Rühren auf 1400C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser
gegeben und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden zweimal mit verdünnter
Salzsäure ausgeschüttelt. Danach macht man die salzsauren Auszüge mit Natronlauge alkalisch und
extrahiert wieder dreimal mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Na2SO4 getrockneL Die so
erhaltenen 11 g (25,4% d.Th.) Rohbase werden unter Kühlung in abs. Äther mit der entsprechenden Menge
salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Salz wird einmal aus Wasser und dann einmal aus Isopropanol
umkristallisiert
F: 186-187° C
N,N'-Bis-[y-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-5,7-dimethyl-homopiperazin-dihydrochlorid
25 g (0,075 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-brompropyl)-ester
und 10 g (0,075 Mol) 5,7-Dimethylhomopiperazin wurden in 75 ml Dimethylformamid
24 Stunden auf 1000C erhitzt Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels wurde in Wasser aufgenommen und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase
wurde mit Wasser gewaschen und zweimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung
wurde mit Kaliumkarbonat gesättigt und das ausgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Der nach dem
Trocknen und Eindampfen verbliebene Rückstand wurde in Alkohol gelöst und mit ätherischer Salzsäure
in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute: 8g, 29% d.Th. Farblose Kristalle.
F: 195-200° C.
N,N'-Bis-[y-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-5-melhyl-homopiperaziii-dihydruehlorid
In 120 ml Benzol werden 27,6 g (0,12MoI) 3.4,5-Trimethoxybenzoylchlorid,
11,5g (0,05 Mol) N1N'-(>>Hydroxypropyl)-5-methyl-homopiperazin
und 10,1 g (0,10MoI) Triethylamin gelöst, wobei Erwärrrung auftrat. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und
nach dem Abkühlen Triäthylamin-Hydrochlorid durch Filtration entfernt. Die Benzollösung wird mit
verdünnter Salzsäure extrahiert und anschließend die Base nach dem Alkalisieren der wäßrigen Schicht
ausgeäthert. Die äthanolische Lösung des Äthernickstandes
wird mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Alkohol werden 17g (d.s. 55% d. Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt
195-2000C e. halten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen Arzneimittelformen wie Injektionslösungen,
Tabletten, Dragees oder Zäpfchen nach üblichen Methoden verarbeitet werden.
| Beispiel 6 | Beispiel 7 | 5 | mg | Dragees 25 mg und 50 mg | 50 mg |
| Injektions-Lösung | 5 | ml/Ampulle | 1 Kern enthält 25 mg | 50,0 mg | |
| Wirkstoff gemäß Beispiel 1 | 1,4 | ||||
| Aqua bidest, ad | 5 | mg | Wirkstoff gemäß Beispiel 1 25,0 mg | 60,0 | |
| oder | 2 ml/Ampulle | Kollidon 25 0,7 | 40,0 | ||
| Wirkstoff gemäß Beispiel 10 | Milchzucker 50,0 | ||||
| Aqua bidest. ad | Calciumphosph., sek. wasserfr. 30,0 | 20,0 | |||
| Granulat | 27,0 | ||||
| Kartoffelstärke 16,3 | 1,6 | ||||
| Talcum APV 17,0 | |||||
| Magnesiumstearat 1,0 | |||||
140,0 mg 200,0 mg
Die 25-mg-Kerne haben einen Durchmesser von 7 mm und einen Wölbungsradius von 5 mm und werden
auf 240 mg aufdragiert
Die 50-mg-Kerne haben einen Durchmesser von 8 mm und einen Wölbungsradius von 6 mm und werden
auf 370 mg aufdragiert
Das Dragieren nach konventioneller Zuckerdragiermethode geschieht in üblicher Weise.
Claims (1)
1. Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte Ν,Ν'-disubstituierte Diazacycloalkane der allgemeinen
Formel
— (CH2J3-N
6H-(CU2)-CH
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1967A0057595 DE1670011C3 (de) | 1967-12-06 | 1967-12-06 | Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV'-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende Arzneimittel |
| LU57397D LU57397A1 (de) | 1967-12-06 | 1968-11-27 | |
| ES360999A ES360999A1 (es) | 1967-12-06 | 1968-12-03 | Procedimiento para la obtencion de nuevos diazocicloalcanosn,n'-disustituidos, alquilados en el carbono del heteroci- clo, y de sus sales acidas de adicion farmacologicamente i- nofensivas. |
| BE724935D BE724935A (de) | 1967-12-06 | 1968-12-05 | |
| NL6817532A NL159095B (nl) | 1967-12-06 | 1968-12-06 | Werkwijze voor het bereiden van coronair-verwijdende geneesmiddelen op basis van bis-(trimethoxybenzoyloxyalkyl)-diazacycloalkanen, aldus verkregen gevormde geneesmiddelen alsmede werkwijze voor het bereiden van daarvoor geschikte actieve verbindingen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1967A0057595 DE1670011C3 (de) | 1967-12-06 | 1967-12-06 | Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV'-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670011A1 DE1670011A1 (de) | 1970-07-30 |
| DE1670011B2 DE1670011B2 (de) | 1979-06-07 |
| DE1670011C3 true DE1670011C3 (de) | 1980-02-21 |
Family
ID=6941170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1967A0057595 Expired DE1670011C3 (de) | 1967-12-06 | 1967-12-06 | Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV'-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende Arzneimittel |
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1967
- 1967-12-06 DE DE1967A0057595 patent/DE1670011C3/de not_active Expired
-
1968
- 1968-11-27 LU LU57397D patent/LU57397A1/xx unknown
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- 1968-12-05 BE BE724935D patent/BE724935A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-12-06 NL NL6817532A patent/NL159095B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES360999A1 (es) | 1970-09-16 |
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| DE1670011A1 (de) | 1970-07-30 |
| BE724935A (de) | 1969-05-16 |
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| NL6817532A (de) | 1969-06-10 |
| LU57397A1 (de) | 1969-03-03 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |