CH494229A

CH494229A - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzimidazole

Info

Publication number: CH494229A
Application number: CH869265A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Priewe; Dieter Dr Rahtz; Reinhardt Dr Hempel; Richter Helmer Ing Dr
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1964-07-23
Filing date: 1965-06-22
Publication date: 1970-07-31
Also published as: DE1470319B2; DE1620450C3; NL143569B; BR6571550D0; BE667333A; DE1620449C3; NL6509573A; GB1115390A; IL24007A; DE1470319A1; DE1620449B2; NO122124B; DE1620450A1; DE1620449A1; US3423413A; DK121376B; DE1620450B2; SE339228B; ES315729A1

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzimidazole
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 890 644 ist bekannt, dass kondensierte Imidazolderivate, die in   1-Stel-    lung einen substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bzw. heterocyclisch substituierten Alkylrest und in 2-Stellung ein oder mehrere basische N-Atome, sei es primärer, sekundärer oder tertiärer Natur, enthalten, die durch eine gerade,   verzweigte    te, nicht, ein- oder mehrfach durch Heteroatome unterbrochene Kohlenstoffkette oder durch Reste hydroaromatischer oder heterocyclischer Natur mit dem Imidazolkern verknüpft sind, pharmakologische Wirkungen zeigen, die die Verbindungen als Antiallergica nützlich erscheinen lassen.

  Aus der grossen Gruppe der Verbindungen sind jedoch bislang nur solche einschlägig bekannt geworden, die an C-2 entweder den Pyrrolidylmethylrest, einen Alkylaminomethyl- oder einen (Alkylamino)alkylaminomethylrest tragen.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung von substituierten Benzimidazolen der Formel
EMI1.1     
 worin A eine gerade oder verzweigte niedere Alkylengruppe, oder eine direkte   Stickstoff- Kohlenstoff-Bindung,    B eine gerade oder verzweigte niedere Alkylengruppe.



  X einen unsubstituierten oder   durch    eine Trifluorme thyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy niedere Alkyl-, Hy droxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. durch ein
Halogenatom mono- oder disubstituierter Benzol- oder
Pyridinrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Me thoxy- oder Nitrogruppe,   Rl    ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxylalkyl-,
Alkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Heterocycloalkylgruppe, R2 eine Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl oder Heterocycloalkylgruppe ist, oder R1 und   R    zusammen mit dem N-Atom einen 6-Ring er geben, der ein weiteres Heteroatom enthalten und auch substituiert sein kann, bedeuten.



   Es wurde nun gefunden, dass diese neuen Verbindungen die Wirkung von biogenen Aminen im weitesten Sinn, wie   z.B.    Histamin, Serotin und Acetylcholin, zu beeinflussen vermögen. Die Verbindungen können daher neben antiallergischen und antientzündlichen Eigenschaften z.B.



  Wirkungen auf das zentrale und vegetative Nervensystem aufweisen, sie haben z.B. psychopharmakologische Eigenschaften und wirken bei Migräne. Sie sind ganz allgemein potentielle Arzneimittel für alle jene Fälle, in denen die biogenen Amine eine Rolle spielen. In ihrer Wirkung ragen diejenigen Verbindungen besonders heraus, in denen   Rl    und R2 gemeinsam mit dem N-Atom einen Morpholino- oder substituierten Piperazino-Rest bilden.



   Die folgende Tabelle 1 gibt eine Übersicht über Verbindungen, bei denen die entzündungshemmende Wirkung besonders ausgeprägt ist.



   Zur Prüfung der neuen Verbindungen auf ihre entzündungshemmende Wirksamkeit wird z.B. bei Ratten durch perorale Eingabe die Hemmung des Kaolin-ödems bestimmt. Als Vergleichsbasis dient der therapeutische Index, gebildet aus der   LD,,    und der   ED4".    Als Standardund Vergleichssubstanz dient das wegen seiner entzündungshemmenden Eigenschaften bekannte 3,5-Dioxo-1,2 -diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin (Handelspräparat BUTA   ZOLIDIN(R))     
TABELLE I
Therapeutischer
Index Butazolidin (R) 4 1   -(4-Chlorbenzyl) -2-[di-(2-hydroxyäthyl)-    -amino-]methylbenzimidazol    HeSO4    4   1-(4-Chlorbenzyl)-2-[1 -methyl-4-piper-      azinyl-methylbenzimidazol-hydrochlorid    4 1   -(4-Chlorbenzyl) -2-[N-di-(2-hydroxy-     <RTI  

    ID=2.6> propyl)-amino-methylbenzimidazol    -hydrochlorid 4 1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[1 -(2-hydroxyäthyl)   -4-piperazinyl-lmethylbenzimidazol    6   1 -(4-Brombenzyl)-2-[1 -methyl-4-piper-    azinyl-]-methylbenzimidazol 4   1 -(4-Chlorphenyl)-2.[1 -(2-hydroxyäthyl)-      -4-piperazinyl-lmethylbenzimidazol    4 1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[N-(2-hydroxy   äthyl)-amino-methylbenzimidazol    4 1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[1 -methyl-4-piperazinyl-]methyl-5-chlorbenzimidazol 4   1 -[2-(4-Chlorphenyl)-äthyU-2-[1-(2-hy    droxyäthyl) -4-piperazinyl-]methylbenzimidazol 4 1 -Benzyl-2-[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl   amino-]methyl/benzimidazolhydrochlorid    4   1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[1 -(2-hydroxyäthyl)-   

    -4-piperazinyl-]methyl-5-methoxybenzimidazol 10 1   -(4-Chlorbenzyl)-2-[1-methyl-4-piper-      azinyl-]methyl-5-methoxy-benzimidazol    dichlorhydrat 4   1-(2-Hydroxybenzyl)-2-[1    -(2-hydroxy äthyl) -4-piperazinyl-]methylbenzimidazol 10 1 -(2-Methoxybenzyl)-2-[1 -(2-hydroxy äthyl) -4-piperazinyl-]methylbenzimidazol 4 1 -(2-Acetoxybenzyl)-2-[1 -(2-acetoxy äthyl)-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol 4 1 -(2-Acetoxybenzyl)-2-[1 -methyl-4 -piperazinyl-]methylbenzimidazol 4
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, besitzt der grösste Teil der genannten Verbindungen insbesondere die gleiche entzündungshemmende Wirkung wie Butazolidin.



  Einige Verbindungen können diese Wirkung noch bei weitem übertreffen.



   Zahlreiche der genannten Benzimidazol-Derivate können eine analgetische Wirkung haben. Die schmerzlindernde Wirkung der Verbindungen ist im Kupferplatten-Test an der Maus mit dem bekannten Analgetikum   1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon    (Handelspräparat PYRAMIDON'R') in bezug auf Toxizität und Wirksamkeit verglichen worden.



   In der Tabelle 2 ist die relative Wirksamkeit im Vergleich zu Pyramidon = 1 aufgeführt. Dabei wiesen insbesondere einige Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz eine deutlich überlegene Wirkung auf.



   TABELLE II relative
Wirksamkeit Pyramidon (R)   ¯    1   -(4-Chlorbenzyl) -2-[2-(2-hydroxy-      äthoxy) -äthyl-amino-3methylbenzimidazol    3,5   1 (;4-Chlorbenzyi)-2-.[ 1 -methyl-4-piper-      azinyl-]methylbenzimidazolhydrochlorid    1   1 -(;

  ;4-Chlorphenyl) -2-.[ 1    -methyl-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol 1 1   -(4-Chlorbenzyl)-2-[N-methyl-N-(2-      -hydroxyäthyl) -amino-lmethylbenzimidazol    2   1-(4-Chlorbenzyl)-2-[N-morplholino-n-      -propyl-amino-lmethyIbenzimidazol    1   1 -Benzyl-2 [1 -methyl-4-piperazinyl-] -    methylbenzimidazol 1 1 -(4-Chlorbenzyl) -2-[N-(2-hydroxypropyl)  -N-(2-hydroxyäthyl)-amino-]methylbenzimid   azolhydrochlorid    1 1 -(4-Fluorbenzyl)-2-[1 -methyl-4-piper   azinyl-]methylbenzimidazolhydrochlorid    1 1   (2-Chlorbenzyl-2-[N-äthyl-N-(2-hy    droxyäthyl)-amino-]methylbenzimidazol 1
Eine weitere Gruppe von Benzimidazol-Derivaten kann eine antiallergische Wirkung zeigen, die der z.B.

   des   l-p -    Chlorbenzyl-2-pyrrolidylmethyl-benzimidazols (AL   LERCUR'R))    und   1 ,2-Diphenyl-3,5-diketo-4-butyl-pyra-    zolidins   (BUTAZOLIDIN'R))    zum Teil erheblich überlegen sind.



   Bei allergischen Phänomenen kann es zur Zerstörung von   Gewebsmastzellen    kommen und damit zur Freisetzung von Histamin, Serotonin, Plasmakininen und Fermenten mit proteolytischer, esterolytischer und fibrinolytischer Aktivität.



   Dieses Geschehen lässt sich experimentell durch intracutane Injektion von Compound 48/80, einem Kondensationsprodukt aus   p-Methoxyphenyläthyl-N-methylamin    mit Formaldehyd, nachahmen. In diesem sog. Evans-Blue -Spreading-Test kann die Beeinflussung freigesetzter Stoffe abgelesen werden.

 

   Die Tabelle III gibt die Werte wieder, die mit Hilfe des Evans-Blue-Testes erhalten wurden.



   TABELLE m
LDso EDso    i.v. p.o.   



     1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[1    -(2-methoxy äthyl)   4-piperazinyl-methylbenzimid-    azolhydrochlorid 135 595 25 1   -(4-Pyridylmethyl)-2-[1    -(2-hydroxy   äthyl)-4-piperazinyl-]methylbenz-    imidazol 156 730 25   1 -(2-Acetoxybenzyl)-2- [1 -(2-acetoxy-    äthyl) -4-piperazinyl-]methylbenzimidazol 195 625 20 1 -(2-Pyridylmethyl)   -2-f1 .(2-hydroxy-      äthyl) -4-piperazinyl-]methylbenz-    imidazol 255 425 10 1   -(4-Chlorbenzyl)-2-[1-(2-acetoxy-    äthyl)   -4 -piperazinyl-]methylbenz-    imidazol - 625 20      LDso ED5o    i.v. p.o.



  1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[1 -(2-hydroxy   äthyl)-4-piperazinyl-3methylbenz-    imidazol 113 625 7   l-Benzyl-2-[1-methyl-4-piperazinyl-]-    methylbenzimidazol 87 375 8 1-Benzyl-2-[1-(2-hydroxyäthyl)-4 -piperazinyl-]methylbenzimidazol 81 455 5   1-(4-Chlorphenyl)-2- 1-(2-hydroxy- äthyl)-4-piperazinyl-]methylbenz-    imidazol 113 385 10 1   -(4-Fluorbenzyl)-2-[1-(2-hydroxy-      äthyl)-4-piperazinyl-]methylbenz    imidazol 158 435 0,3   1 -(4-Fluorbenzyl)-2-[ 1 -methyl-4-pi-    perazinyl-]methylbenzimidazolhydrochlorid 106 385 3,3 1   -(3-Chlorbenzyl)-2-[1-(2-hydroxy      äthyl)-4-piperazinyl-]methylbenz-    imidazol 78 149 20   1-(4-Chlorbenzyl)-2- -piperazinyl-]    methylbenzimidazol 103 540 15 1  <RTI  

    ID=3.11> -(4-Chlorbenzyl)-2-[1-methyl-4      -piperazinyl]-methylbenzimidazol    116 643 20 1 -(4-Chlorbenzyl)-2- [1 -benzyl-4   -piperazinyl]-methylbenzimidazol    - 2000 20 1   -(4-Brombenzyl)-2-[1-methyl-4-      -piperazinyl-]methylbenzimidazol    109 530 20 1 -(4-Brombenzyl-2-[1 -(2-hydroxy   äthyl)-4-piperazinyl-Jmethylbenz-    imidazol 110 595 20   1 -[4-(Xss-Methoxyäthoxy)-benzyl]- -2-[1 -(2-hydroxyäthyl)-4-piper-      azinyl-methylbenzimidazol    105 750 20 Allercur (R) 140 625 25   Butazolidin (R)    160 270 320
Die Herstellung der neuen substituierten Benzimidazolderivate erfolgt erfindungsgemäss, indem man substituierte o-Phenylendiamine der Formel II:
EMI3.1     
 Carbonsäurederivate der Formel III:

  :
EMI3.2     
 oder deren Ester von Halogenwasserstoffsäuren, worin R ein Wasserstoffatom oder die Alkylgruppe ist und W gleich Sauerstoff, die Gruppe NH oder   NlI2O+AO,    mit   AÖ    in der Bedeutung eines Anions bedeutet, und Amine der Formel IV:
EMI3.3     
 unter Ringschluss in beliebiger Reihenfolge miteinander zum Benzimidazolderivat umsetzt.



   Die neuen Verbindungen der Formel I, welche freie Hydroxylgruppen aufweisen, können zur Herstellung der entsprechenden Ester verwendet werden, indem man sie mit physiologisch vertretbaren Säuren verestert.



   Es wird nicht in allen Fällen die Herstellung eines Salzes der Benzimidazolderivate beschrieben. Alle freien Basen können sich aber in der äquivalenten Menge Salzsäure zu einer Lösung des Monohydrochlorids lösen. In dieser Form oder als Salz anderer, pharmakologisch unbedenklicher Säuren können die neuen Benzimidazolderivate eingesetzt werden.



   Auch ist es möglich, substituierte o-Phenylendiamine der Formel VI
EMI3.4     
 einzusetzen, worin m 0,1 oder 2 und X' und Y' Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, als Carbonsäurederi.



  vate solche der Formel VII
EMI3.5     
 worin Z ein Halogenatom ist, n 1, 2 oder 3 bedeutet und W die oben angeführte Bedeutung hat, und als Amine der Formel IV solche, worin R1 und   R.    die oben angegebene Bedeutung besitzen.



   Eine andere Abänderung des Verfahrens kann man durchführen, indem man als substituierte o-Phenylendiamine solche der Formel VIII
EMI3.6     
 einsetzt, worin X" ein Wasserstoff-, Fluor- oder ein Chlor  atom bedeutet, als Carbonsäurederivate solche der Formel IX
EMI4.1     
 worin R, W und Z die oben angegebene Bedeutung ha   ben,    und als Amine solche der Formel X
EMI4.2     
 worin Y" eine Methyl- oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet.



   Weiterhin ist es möglich, das erfindungsgemässe Verfahren auszuführen, indem man als substituierte o-Phenylendiamine solche der Formel II einsetzt, worin A und Y die oben angegebene Bedeutung haben und X einen unsubstituierten oder durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierter Pyridinrest oder ein durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. durch ein Halogenatom disubstituierter bzw. durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. Brom oder Jod monosubstituierter Benzolrest bedeutet, als Carbonsäurederivate solche der Formel III, worin R, W, Z und B die oben angegebene Bedeutung haben und als Amine solche der Formel IV, worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen.



   In üblicher Weise können auch Verbindungen der Formel XI
EMI4.3     
 worin X" ein Wasserstoff, ein Fluor- oder Chloratom und Y eine Methyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, hergestellt werden.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel 1    1 - (4-Chlorbenzyl) -2    -chlormethylbenzimidazolhydrochlorid wird durch Verreiben mit Wasser und Natriumbikarbonat in die freie Base überführt. Das feuchte Produkt wird unter Kohlereinigung aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Fp. 99 bis   l030C    ( Verbindung   A ).   



   54,8 g Verbindung A werden in 280 ml absolutem Benzol gelöst und mit einer Lösung von 40,25 g 2-Äthylaminoäthanol in 50 ml absolutem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage bei Feuchtigkeitsausschluss stehengelassen, dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Lösung im Vakuum bei maximal 300C eingedampft. Der kristalline Rückstand von   1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[N-äthyl-      -N- (2-hydroxyäthyl) -amino -]methylbenzimidazol    schmilzt bei 101 bis 1030C, Ausbeute 50 g. Aus der freien Base lässt sich in fast quantitativer Ausbeute durch Lösen in der berechneten Menge   1 n    Salzsäure und Eindampfen nebst Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol das Hydrochlorid gewinnen (Fp. 154 bis   1560C).   



   Beispiel 2
45 g Verbindung A, dargestellt nach Beispiel 1, wird in 240 ml abs. - Benzol gelöst. Unter Kühlung mit Eiswasser wird eine Lösung von 37,2 g N-Methylpiperazin in   49    ml absolutem Benzol zugetropft. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Rohbase wird aus Petröläther umkristallisiert, man erhält 40 g farblose Kristalle von   1-(4-Chlorbenzyl)-2-[1-methyl-    -4-piperazinyl-]methylbenzimidazol, (Fp. 99 bis 100,50C).



   Zur Darstellung des Monochlorhydrats wird die Base in der Sfachen Menge Aceton gelöst und mit der berechneten Menge   1 n    Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum vertrieben, der Rückstand mit aufgekocht, wobei er kristallisiert; die Ausbeute ist fast quantitativ (Fp. 225 bis 2260C).



   Beispiel 3
Zu einer Lösung von 40 g Verbindung A in 300 ml absolutem Benzol wird eine Lösung von 43 g N-((2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 50 ml absolutem Benzol gegeben.



  Durch gelegentliches Eintauchen des Kolbens in Eiswasser wird die Temperatur im Kolben bei   25"C    gehalten.



  Nach Stehen über Nacht wird die Reaktionslösung zwei Stunden am Rückfluss   gekocht.    Nach Abkühlen wird sie mit Wasser neutral gewaschen und mit 1 n Salzsäure ausgezogen. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden zweimal mit Äther gewaschen, mit Kohle entfärbt und   mit-Na-    triumcarbonat alkalisch gemacht. Der dabei ausfallende Niederschlag wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und dann bei maximal 400C eingedampft. Der Rückstand wird unter Kohlereinigung aus Benzol umkristallisiert.



   Ausbeute: 40 g farbose Kristalle von 1-(4-Chlorben   zyl) -2- [1 -    (2-hydroxyäthyl)   -4-piperazinyl-methylbenzimid-    azol (Fp. 144 bis 1450C).

 

   Beispiel 4
15 g Verbindung A und 7 g Allylamin werden nach der Methode des Beispiels 3 miteinander umgesetzt und aufgearbeitet. Das   1-(4-Chlorbenzyl)-2-allylaminomethyl-    -benzimidazol wurde als braunes öl erhalten und mit der berechneten Menge   1 n    Salzsäure in das Monohydrochlorid (Fp. 198 bis 1990C) übergeführt.



   Beispiel 5
Aus 15 g Verbindung A und 20 g   N(X-Aminopropyl)-    -morpholin werden gemäss Beispiel 3 19 g   l-(4-Chlorben-    zyl)-2-morpholinopropylaminomethylbenzimidazol als öl erhalten. Hieraus können 15g kristallines Chlorhydrat vom Schmelzpunkt 180 bis   1 820C    gewonnen werden.



   Beispiel 6
4,76 g Verbindung A werden in 16,5 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer halben Stunde unter Feuchtigkeitsausschluss zu einer Lösung von  3,8 g   ,3-Amino-'-hydroxydiäthyläther    in 6,5 ml absolutem Alkohol getropft. Anschliessend wird das Gemisch   21/2    Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum unter Stickstoff der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Zurück bleiben 6 g zähes, braunes öl. Es wird mit der berechneten Menge   1 n    Salzsäure in das Monohydrochlorid übergeführt und aus einem Methanol-Äthergemisch umkristallisiert.



  Die Ausbeute beträgt 3,5 g   1 - (4 - Chlorbenzyl)-2-[2-      -hydroxyäthoxy)-äthyl-amino-jmethylbenzimidazol    vom Schmelzpunkt 199 bis 2010C.



   Beispiel 7
25 g   2,5-Dichlor-1-nitrobenzol    und 36,9 g 4-Chlorbenzylamin werden im ölbad langsam auf 1350C erwärmt.



  Bei dieser Temperatur wird die Reaktion exotherm. Die Temperatur im Kolben soll 1450C nicht überschreiten.



  Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 23 g   1 -(4-Chlorbenzylamino)-2-nitro-4-    -chlorbenzol vom Schmelzpunkt 121 bis   1 220C.   



   22g davon werden in 250 ml Dioxan gelöst und mit 2 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 115 Atmosphären hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 19 g   1-(4-Chlorbenzylamino)    2-amino-4-chlorbenzol (Fp. 138 bis   141 0C)    isoliert.



   10 g dieser Verbindung werden in 90 ml absolutem Chloroform gelöst und zu einer Suspension von 6,1 g   Chloressigsäureiminoätllerchlorhydrat    in 35 ml Chloroform gefügt. Es wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur,- anschliessend 2 Stunden bei 400C gerührt. Sodann wird in den Ansatz Wasser eingerührt und das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert.



   Man trennt die Chloroformphase, wäscht sie mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Chloroforms im Vakuum bleiben   10 g    1-(4-Chlor   benzyl)-2-chlormethyl-5-chlorbenzimidazol    (Fp. 134 bis
1360C) zurück. Sie werden nach der im Beispiel 3 geschilderten Methode mit   N-()-hydroxyäthyl)-    piperazin umgesetzt und aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 10 g    1 - (4 - Chlorbenzyl)-2-[l -(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-]-    methyl-5-chlorbenzimidazol vom Schmelzpunkt 137 bis   13sol.   



   Beispiel 8
75,8 g 4-Chlorbenzylcyanid werden in 700 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und mit 3 g Raney Nickel bei einem Anfangsdruck von 110 Atmosphären und einer Höchsttemperatur von 700C hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 56,4 g 4-Chlorphenyl-äthylamin   (Kpl4    124 bis 1290C) isoliert.



   49 g dieser Verbindung werden mit 49,5 g o-Chlornitrobenzol und 47,1 g pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat 3 Stunden im Ölbad auf einer Innentemperatur von 150 bis 1600C gehalten. Nach dem Erkalten wird die Schmelze in Chloroform und Wasser gelöst. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 69 g l-p-Chlorphenyläthyl-2-nitrobenzol erhalten.



   Die katalytische Hydrierung dieser Substanz mit Raney-Nickel in Methanol ergibt 63 g   1 -(4-Chlorphenyl-    äthyl)-2-aminobenzol, ein zähes   Ö1.   



   Es wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, mit Chlores   sigsäureiminoäther    kondensiert. Man erhält 70 g 1-(4   -Cillorphenyläthyl)-2-chlormethylbenzimidazol    (Fp. 104 bis   107"C).    Umsetzung von 15,2 g dieser Verbindung mit 15,6 g N-(hydroxyäthyl)-piperazin ergibt 16 g 1-[2-(4    -Chlorphenyl)-äthyl]-2-[l -(2-hydroxyäthyl) -4- piperazin-    yl-]methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 123 bis   1 240C.   



   Beispiel 9
23,3 g Verbindung A werden in 160 ml absolutem Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung werden 19,4 g Diäthanolamin gefügt. Unter Feuchtigkeitsausschluss bleibt dieses Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird es mit Äther und Wasser in einen Scheidetrichter gespült. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Stehen kristallisiert der Rückstand. Er wird aus Essigester umkristallisiert (Ausbeute 12,5 g,   Fp.    111 bis   1130C),    12,05 g dieser Verbindung werden in wenig Methanol gelöst und mit der äquivalenten Menge   1 n    Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

  Man erhält 10 g 1-(4   -Chlorbenzyl)-2-[di-(2-hydroxyäthyl)-amino-]methylbenz-    imidazol als schwefelsaures Salz vom Schmelzpunkt 150 bis 1520C.



   Beispiel 10
Zu einer Mischung aus 12,8 g Formylpiperazin, 6,4 g Natriumcarbonat und 150 ml   95070igem    Äthanol werden in der Kälte unter Rühren 33,1 g der Verbindung A gefügt. Nach der Zugabe wird des Reaktionsgemisch zunächst leicht erhitzt, später zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert, dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 32 ml Salzsäure (Dichte 1,19) und 150 ml Wasser versetzt und 10 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wird im Vakuum die Hauptmenge der Salzsäure abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser eingerührt. Mit verdünnter Natronlauge wird die Base gefällt. Sie wird in Methylenchlorid aufgenommen, der   Methy]enchlorid-    extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.



  Der Rückstand,   1 -(4-Chlorbenzyl)-2-piperazinylmethyl-    benzimidazol, schmilzt, aus Essigester umkristallisiert, bei 140 bis 1420C. Die Ausbeute beträgt 20 g.



   Beispiel 11
17,7 g o-Phenylendiamin werden in 45   ml    Methanol gelöst und die Lösung mit einigen Tropfen Piperidin versetzt. Sie wird mit Eiswasser gekühlt. Tropfenweise wird eine Lösung von 20,8 g 4-Fluorbenzaldehyd in 45 ml Methanol zugegeben.



   Nach einigem Stehen fällt das Kondensationsprodukt aus. Es wird abgesaugt. Aus der Mutterlauge lässt sich durch Einengen ein zweites Kristallisat gewinnen. So werden insgesamt 30 g N-(4-Fluor-benzal)-o-phenylendiamin erhalten (Fp. 73 bis   74ob).    Die Verbindung lässt sich aus Cyclohexan umkristallisieren.

 

   37,5 g N-(4-Fluorbenzal)-o-phenylendiamin werden in 500 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 4 g Raney Nickel versetzt. Dann wird sie mehrere Stunden im Autoklaven bei 130 Atmosphären Wasserstoffdruck und einer Temperatur von 70 bis 750C geschüttelt. Dann wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei maximal 350C eingedampft. Der Rückstand besteht aus 37,5 g kristallisiertem N-(4-Fluorbenzyl)-o -phenylendiamin vom Schmelzpunkt 80 bis   810C.   



   28,6 g Chloressigsäureiminoätherhydrochlorid werden in 164 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert. Zu die  ser Suspension wird unter Feuchtigkeitsausschluss eine Lösung von 37,5 g   N-(4-Fluorbenzyl)-o-phenylendiamin    in 208 ml wasserfreiem Chloroform getropft. Durch Kühlung mit Wasser wird sichergestellt, dass die Reaktionslösung sich nicht über Zimmertemperatur erwärmt. Anschliessend wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und dann zwei Stunden bei 400C gerührt.



   Unter Eiskühlung wird die Lösung mit Wasser ver setzt. Zur Neutralisation werden einige   ml    Natriumhy drogencarbonatlösung zugegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Chloroformlösung dreimal mit
Wasser   gewaschen.    Sie wird dann über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben
46 g   1 (4-Huorbenzyl)-2-chlormethylbenzimidazol    vom
Schmelzpunkt 80 bis   840C.   



   15 g   1 - (4 - Fluorbenzyl)-2    -chlormethylbenzimidazol werden in 120 ml absolutem Benzol gelöst. In diese Lö sung wird unter Eiskühlung und Feuchtigkeitsausschluss eine Lösung von 17,3 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in
50 ml absolutem Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Stehen über Nacht zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird es mit Wasser neutral ge waschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Va kuum vom Benzol befreit. Der kristalline Rückstand wird unter Kohlensatz aus Essigester umkristallisiert.



   Man erhält 13 g 1-(-4-Fluorbenzyl)-2-[1-(2-hydroxy  äthyl)-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol vom Schmelz punkt 143 bis 1440C.



   Beispiel 12
Analog Beispiel 11 wird 1-(4-Fluorbenzyl)-2-[N-äthyl -N-(2-hydroxyäthyl)-amino]methylbenzimidazol (Fp. 116 bis   1 170C,    aus Benzol umkristallisiert) dargestellt.



   Beispiel 13
Analog Beispiel 11 wird   1-(4-Fluorbenzyl)-2-[l-me-      thyl-4-piperazinyl] -methylbenzimidazol    dargestellt. Die freie Base kristallisiert nicht. Sie wird in das Monohy drochlorid überführt: 16,5 g Base werden in 48,7   ml      1 n   
Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Kohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristalli siert nach Aufkochen mit absolutem Äther. Unter Koh lebehandlung wird er aus einem   Methanol-Äthergemisch    umkristallisiert. Ausbeute 11 g 1-(4-Fluorbenzyl)-2-[1    -methyl - 4 -    piperazinyl-]methylbenzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 233 bis 2340C.



   Beispiel 14
Nach der im 3. Beispiel beschriebenen Methode wird die Verbindung A mit Morpholin umgesetzt. Die Base wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid überführt.



   So wird in 60%iger Ausbeute das   l-(4-Chlorbenzyl)-2-       - (4-    morpholinyl-)methylbenzimidazolhydrochlorid (Fp.



   209 bis 2100C [aus Methanol]) erhalten.



   Weitere durch Umsetzung der Verbindung A mit pri mären und sekundären Aminen erhaltene Verbindungen:
EMI6.1     

EMI6.2     


<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> OC <SEP> umkristallisiert <SEP> aus <SEP> hergestellt
<tb> Nr. <SEP> nach <SEP> Beispiel
<tb>  <SEP> 15 <SEP> NN-(CH2) <SEP> 2OCH3 <SEP> Hydrochlorid <SEP> Methanol/Äther <SEP> 3
<tb>  <SEP> 127-129
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 16 <SEP> -N <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Cyclohexan/Benzol <SEP> 6
<tb>  <SEP> 112-113
<tb>  <SEP> CHfH2OH
<tb>  <SEP> 17 <SEP> -NHCH,CH,OH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Isopropanol <SEP> 6
<tb>  <SEP> 124-126
<tb>  <SEP> 18 <SEP> -N(CH2CHOHCH3)2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> Methanol/Äther <SEP> 3
<tb>  <SEP> 192-194
<tb>  <SEP> CH2CH2OH
<tb>  <SEP> 19 <SEP> -N <SEP> Hydrochlorid <SEP> Methanol/Äther <SEP> 3
<tb>  <SEP> 195-197
<tb>  <SEP> CH2CH-CH3
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> 20 <SEP> 

   -NON-CH2C6H5 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Aceton <SEP> 10
<tb>  <SEP> 147-148
<tb>   
Die in den Beispielen 1, 3, 6, 9, 11 bis 13 beschriebenen Verfahren wurden auch zur Darstellung weiterer
1,2-disubstituierter Derivate des Benzimidazols angewendet.



   Die in der nachfolgenden Liste angeführten Verbindungen (Beispiele 21-40) können nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden.



  Bei- Substanz spiel    21 1-(4-Brombenzyl) 1-(4-Brombenzyl)-2-[N-äthyl-N-(2-hydroxyäthyl)-     -amino-]methylbenzimidazol, Fp.   85-870C.   



     22 1-(4-Brombenzyl) 1 -(4-Brombenzyl)-2-[1 methyl-4-piperazinyl-]me-    thylbenzimidazol, Fp.   96-970C.   



     23 1-(4-Brombenzyl) 1 (4-Brombenzyl)-2-[1 -(2-hydroxyäthyl)-4-piper-       azinyl-]methylbenzimidazol,    Fp.   139- 1400C.   



  24 1-(3-Chlorbenzyl)-2-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-piper-    azinyl-]methylbenzimidazol,    Fp.   158- 1590C.   



  25 1-(2-Chlorbenzyl)-2-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-piper- azinyl-]methylbenzimidazol, Fp.   142- 1450C.   



     26 1-(2-Chlorbenzyl) 1 -(2-Chlorbenzyl)-2-[1 methyl-4-piperazinyl-]me-    thylbenzimidazol, Fp.   142-1430C.   



  27 1-(2-Chlorbenzyl)-2-[N-äthyl-N-(2-hydroxyäthyl)-  -amino-]methylbenzimidazol,   Fp.      97-980C.   



  28 1-(2-Fluorbenzyl)-2-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-piper- azinyl-]methylbenzimidazol, Fp.   148 - 1 490C.   



  29   1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-2-[1 -(2-hydroxyäthyl)-4-       -piperazinyl- lmethylbenzimidazol,    Fp.   173 - 1740C.   



  30 1-(2,6-Dichlorbenzyl)-2-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-    -piperazinyl-]methylbenzimidazol,    Fp.   105-1 060C.   



  31   1 -(2,6-Dichlorbenzyl)-2-[ 1      -methyl-4-piperazinyl-] -    methylbenzimidazol, Fp.   227-228 C.   



   32   1 -Benzyl-2-[1 -methyl-4-piperazinyl-]methylbenz-    imidazol, Fp.   121-1220C.   



  33   1 -Benzyl-2-[1 -(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-]me    thylbenzimidazol, Fp.   138-1390C.   



  34 1-(4-Methoxyäthoxybenzyl)-2-[l -(2-hydroxyäthyl)    -4-piperazinyl-]methylbenzimidazol,    Fp.   84-860C.   



  35   1-(2-Hydroxybenzyl)-2-hydroxyäthyl)-4-piper-    azinyl-]methylbenzimidazol, Fp.   217-21 80C.   



   36 1-(2-Methoxybenzyl)-2-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-  -piperazinyl-]methylbenzimidazol, Fp.   90-91 0C.   



  37 1-(2-Methoxybenzyl)-2-[1-methyl-4-piperazinyl-]- methylbenzimidazol, Fp.   143- 1440C.   



  38 1 -(2-Methylbenzyl)-2-[1 -methyl-4-piperazinyl-]me thylbenzimidazol, Fp.   128-1300C.   



  39 1-(4-Pyridylmethyl) 1-(4-Pyridylmethyl)-2-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-piper    azinyl-]methylbenzimidazol,    Fp.   167-1 690C.   



     40 I-(ZPyridylmethyl) 1-(2-Pyridylmethyl)-2-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-piper-    azinyl-]methylbenzimidazol, Fp.   156-1 590C.   



   Beispiel 41
15 g o-Chlornitrobenzol, 6 g 4-Fluoranilin und 15 g
Natriumacetat werden gut gemischt. Die Mischung wird
10 Stunden auf 200 bis 2100C erhitzt. Dann wird sie abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure versetzt und durch Was serdampfdestillation vom überschüssigen Chlornitroben zol befreit. Der Destillationsrückstand wird abgekühlt und die ausgefallenen braunen Kristalle abgesaugt. Sie werden aus Äthanol und Wasser umkristallisiert.



   Ausbeute: 6 g 4'-Fluor-2-nitrodiphenylamin vom
Schmelzpunkt 82 bis   830C.   



   25 g dieser Nitroverbindung werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 115 Atmosphären hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 22 g 4'-Fluor-2-aminodiphenylamin (Fp. 64 bis 650C) erhalten.



   22 g der Aminoverbindung werden durch Kondensation mit Chloressigsäureiminoätherhydrochlorid analog    Beispiel 11 in das 1-(4-Fluorphenyl) 1-(4-Fluorphenyl)-2-chlormethylbenz-    imidazol (Fp. 110 bis   111"C)    überführt. Ausbeute: 26 g.



   9 g der Chlormethylverbindung werden analog Beispiel 6 mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin umgesetzt. Ausbeute   6gl -(4-Fluorphenyl)-2[1 -(2-hydroxyäthyl)-4-piperazin-    yl-]methylbenzimidazol (Fp. 115 bis   1 160C,    aus Essigester   urnkristaliisiert).   



   Beispiel 42
Analog wurde dargestellt:   1 -(4-Fluorphenyl)-2-[ 1 -me-    thyl-4- piperazinyl-]methylbenzimidazol (Fp. 131 bis   1320C,    aus Essigester).



   Beispiel 43
Analog Beispiel 41 wird 1-(4-Chlorphenyl)-2-chlormethylbenzimidazol dargestellt (Fp. 119 bis 121 C). Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 3 mit N-(2-Hydroxy äthyl)-piperazin umgesetzt. Man erhält so 1-(4-Chlorphenyl)-2-   [1   -(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 156 bis 1580C (aus Essigester umkristallisiert).



   Beispiel 44
Die im vorigen Beispiel beschriebene Chlormethylverbindung wird gemäss Beispiel 3 mit N-Methylpiper   azin    umgesetzt. Man erhält 1-(4-Chlorphenyl)-2-[1-me   thyl-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol    (Fp.   167 - 1690 C,    aus Essigester).



   Beispiel 45
Durch Umsatz von   1 -[2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-2-    -chlormethylbenzimidazol (siehe Beispiel 8) mit N-Methyl-piperazin analog Beispiel 11 erhält man   -Chlorphenyl)-äthyl-] -2-1l -(methyl)-4-piperazinyl-jmethyl-    benzimidazol vom Schmelzpunkt 122 bis 1230C (aus Cyclohexan umkristallisiert) in einer Ausbeute von   90%.   



   Beispiel 46
Eine Mischung aus 11.9 g   cc-(4-Chlorphenyl)-äthyl-    amin, 11,3 g o-Chlornitrobenzol und 9,8 g Kaliumcarbonat wird im Metallbad 5 Stunden auf 170 bis 1800C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird erst mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert. Dann wird die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Isopropanol.

 

  Die Ausbeute beträgt 14 g an   N-(2-Nitrophenyl)-N[cc-(4-    -chlorphenyl)-äthyl]-amin (gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 56 bis 570C).



   Die Nitrogruppe dieser Verbindung wird gemäss Beispiel 42 reduziert.



   Das   N (2-aminophenyl)-N[a-(4-chlorphenyl)    - äthyl] -amin wird als öl isoliert und alsbald mit Chloressigsäureiminoätherhydrochlorid gemäss Beispiel 11 zum   -(4-Chlorphenyl)-äthyl]-2-chlormethylbenzimidazol    umgesetzt. Auch diese Verbindung wurde nicht kristallin erhalten. Sie wurde als Rohprodukt in die Endstufe einge setzt.



   18 g der Chlormethylverbindung werden in 100 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Unter Feuchtigkeits  ausschluss wird   ou    dieser Lösung tropfenweise eine Lösung von 18,4 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 100 ml absolutem Chloroform zugefügt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch drei Stunden am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit Wasser neutral gewaschen. Die neutrale Lösung wird mit Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit Kohle behandelt und mit Äther ausgeschüttelt. Dann wird er mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und die ausgefallene freie Base mit Methylenchlorid extrahiert. Die freie Base, das   I -[-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-2-[1 -(2-hydroxyäthyl)-4-piper-    azinyl-]methylbenzimidazol (Fp. 149 bis   1500C),    wird aus dieser Lösung nach den üblichen Methoden isoliert.



  Die Ausbeute beträgt 9 g.



   Beispiel 47
Eine Lösung von 10,8 g o-Phenylendiamin und 8,14 g   4-NiLrobenzylchlorid    in 150 ml Äthanol wird zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird sie im Vakuum ein   gedampft,    der Rückstand mit Wasser verrieben und getrocknet. Man erhält 10,4 g   N-(4-Nitrobenzyl)-o-pheny.   



  lendiamin vom Schmelzpunkt 136 bis 1390C.



   Gemäss Beispiel 11 wird hieraus   1 -(4-Nitrobenzyl)-2-      -chlormethylbennmidazol    dargestellt. Durch Umsetzung mit N-Methylpiperazin gemäss Beispiel 3 wird in 60%iger Ausbeute hieraus das   1-(4-Nitrobenzyl)-2-[1-methyl-4-pi-    perazinyl-]methylbenzimidazol (Fp. 159 bis   161 0C,    Benzol) erhalten.



   Beispiel 48
Analog Beispiel 47 erfolgt die Darstellung des 1-(2 -Nitrobenzyl)-2-chlormethylbenzimidazols (Fp. 158 bis   1 600C).    Es wird mit N-Methyl-piperazin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt   l-(2-Nftrobenzyl)-2-1 -methyl-4-piper-    azinyl-]methylbenzimidazol   (Fp.    182 bis   1830C)    wird in 62%iger Ausbeute erhalten. Es lässt sich aus verdünntem Methanol umkristallisieren.



   Beispiel 49
23,3 g   N - (4- Chlorbenzyl)-      o-phenylendiamin    und 16.3   oc-Chlorpropionsäure    werden in 100   ml    4 n Salzsäure gelöst. Die Lösung wird drei Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Dann wird sie mit Eiswasser gekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Er besteht aus 34,1 g einer dunklen, nicht kristallinen Substanz. Diese wird analog Beispiel 6 mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt kristallisiert nicht. Es wird daher in sein Monohydrochlorid übergeführt.



   Die Ausbeute beträgt 10 g an   1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[1 -      - (2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-]äthylbenzimidazolhydro-    chlorid vom Schmelzpunkt 193 bis 1950C.



   Beispiel 50
Analog Beispiel 7 erhält man   l-(4-Chlorbenzyl)-2-.[1-      -methyl-4-piperazinyl-]methyl-5-chlorbenzimidazol    vom Schmelzpunkt 160 bis   161 0C    (Benzol/Benzin) in einer Ausbeute von 83%.



   Beispiel 51
16,1 g   p - Toluolsulfonsäure-2-nitro-4-methoxyanilid    werden in 12,5 ml 4 n Natronlauge suspendiert. Zu der Suspension werden 6,45 g p-Chlorbenzylchlorid zugefügt.



  Unter Rühren wird die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach werden weitere 9,65 g p-Chlorbenzylchlorid zugegeben und weiter gekocht. Nach 45 Minuten reagiert der Kolbeninhalt sauer. Er wird mit 2,7   ml      35g0i.(yer    Natronlauge versetzt und weiter gerührt und gekocht. Insgesamt wird 81/2 Stunden gekocht. Am nächsten Tag wird das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die vereinigten   Extrakt    werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das   N-(4-Chlorbenzyl) -N-(2-      -nitro-4-methoxyphenyl)-p-toluolsulfonamid    kristallisiert -aus. Es wird abgesaugt, mit kaltem Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert (Fp. 122 bis 1230C). Die Ausbeute beträgt 15 g.



   30 g dieser Verbindung werden bei 50 bis 600C in 440 ml Propionsäure gelöst. Die Lösung wird auf 200C abgekühlt und unter Eiskühlung mit 28,2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch   11z;    Stunden auf dem Dampfbad erhitzt,   (Tempe    ratur im Kolben   930C),    danach in Eis gegossen. Es fällt ein schmieriger Niederschlag aus, der nach einigem   Sts    hen fest wird. Er wird abgesaugt, zerkleinert und in 21 heissem Methanol gelöst. Die Lösung wird bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft, abgekühlt und von den ausgefallenen Kristallen abgesaugt. So werden 12,5 g N-(4-Chlorbenzyl)-N-(2-nitro-4-methoxyphenyl)-amin in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 129 bis 1300C erhalten.



   30 g dieser Verbindung werden in 300 ml Dioxan gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator unter Zusatz von einigen Tropfen Pyridin bei Normaldruck hydriert.



  Nach der üblichen Aufarbeitung und Umkristallisieren aus Benzin/Benzol werden 26 g N-(4-Chlorbenzyl)-N-(2  -amino-4-methoxyphenyl)-amin vom Schmelzpunkt 92 bis 930C erhalten.



   Die Umsetzung dieser Verbindung zum   1 -(4-ChIorben-      zyl)-2- chlormethyl-5-methoxybenzimidazol    erfolgt gemäss
Beispiel 11. 13 g Ausgangsprodukt ergaben 13 g Chlormethylverbindung vom Schmelzpunkt 122 bis 1230C (Methanol).



   Die Umsetzung mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin erfolgt analog Beispiel 3. Das 1-(4-Chlorbenzyl)-2-[1-(2-hy   droxyäthyl) - 4 -    piperazinyl-]methyl   -5- methoxybenzimid-    azol fällt in Form seines Hydrates aus der benzolischen Lösung aus, (Fp. 106 bis 1100M). Die Ausbeute beträgt 80%.



   Beispiel 52
Analog Beispiel 51 erhält man   l-(4-Chlorbenzyl)-2    - [1   -methyl-4-piperazinyll      -methyl-5-methoxybenzimidazol-    dichlorhydrat vom Schmelzpunkt 1750C.



   Beispiel 53
Analog Beispiel 51 und 52 erhält   man 1 -(4-Chlor-    benzyl)-2-[äthyl- (2-   hyÅaroxyälhyl)-amino-3methyl      - 5 - me-    thoxybenzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 157 bis   1590C.   

 

   Beispiel 54
18 g   1 -(2-Mydroxybenzyl)-2-f 1 -me.hyl-4-piperazinyl-]-    methylbenzimidazol (Fp. 243 bis   2450C),    dargestellt wie Verbindung 36, wird in 150 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur hat sich die Substanz gelöst. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Nach Zerstörung des noch anhaftenden Essigsäureanhydrids wird die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Dann wird mit verdünnter Natronlauge die Base ausgefällt. Sie wird abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird sie aus Pentan/Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 18 g 1-(2-Acetoxy   -benzyl)-2-[1-methyl - 4 -   piperazinyl-]methylbenzimidazol    vom Schmelzpunkt 145 bis 1470C.



   Beispiel 55
Analog Beispiel 54 erhält man, ausgehend von der Verbindung des Beispiels 35,   1 -(2-Acetoxybenzyl)-2-[ 1 -      -(2-acetoxyäthyl)-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol    vom Schmelzpunkt 101 bis 1020C.



   Beispiel 56
Nach der in Beispiel 54 beschriebenen Methode erhält man auch   1 -(4-Chlorbenzyl)-2- [1 -(2-acetoxyäthyl)-4    -piperazinyl-]methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 78 bis 800C.



   Beispiel 57
10 g N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin werden mit 4,6 g Glykolsäure vermischt. Der Kolben wird unter Wasserstrahlvakuum gesetzt. Im ölbad wird langsam auf 1000C erhitzt. Dabei setzt die Wasserabspaltung ein. Die Temperatur wird langsam auf 1350C gesteigert und eine Stunde eingehalten. Nach dem Erkalten wird der Rückstand in heissem Alkohol gelöst und mit so viel Wasser versetzt, dass noch kein Niederschlag auftritt. Dann wird Sodalösung zugegeben und mit Eiswasser gekühlt. Das   1 -(4-Chlorbenzyl) -2-hydroxymethylbenzimidazol    fällt aus.



  Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und noch feucht aus verdünntem Alkohol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert (Fp. 131 bis 1320C). Die Ausbeute beträgt 10 g.



   Diese 10 g werden unter Kühlung mit Eiswasser mit 40 ml Thionylchlorid versetzt. Anschliessend wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Unter Stickstoffschutz wird dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Er wird dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Hilfe von Natriumbicarbonat in die freie Base überführt. Es werden 10 g Verbindung A erhalten (Fp. 100 bis 1020C). Sie lässt sich, wie in Beispiel 3 beschrieben, durch Umsetzung mit N-(2-Hydroxy äthyl)-piperazin in das   1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[l -(2-hydroxy-    äthyl)-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol (Fp. 1450C) überführen.



   Beispiel 58
Aus N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin und Hydroxyessigsäureiminoätherhydrochlorid wird analog Beispiel 10 in 58%iger Ausbeute das 1 -(4-Chlorbenzyl)-2-hydroxymethylbenzimidazol gewonnen. Es wird gemäss Beispiel 57 in die Chlormethylverbindung überführt. Umsetzung mit N-Methylpiperazin gemäss Beispiel 10 ergibt 1-(4   -Chlorbenzyl) - 2 -      (1- methyl -4-    piperazinyl)-methylbenzimidazol in einer Ausbeute von   73%    der Theorie (Fp.



  99 bis   100ob).   



   Beispiel 59
67,8 g y-Brombuttersäuremethylester und 87,05 g Morpholin werden in 392 ml absolutem Toluol   3·    Stunden unter Rückfluss und unter Feuchtigkeitsausschluss gekocht.



   Nach Erkalten des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene Morpholinhydrobromid abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält 65 g (77,5% der Theorie).



   Das Filtrat wird im Vakuum vom Toluol befreit. Ein gelbes öl bleibt zurück. Es wird in 570 ml Methanol ge löst und mit 68,0 ml 6,0 n Kalilauge versetzt. Das Reak   tionsgemisch    wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur belassen, dann eine Stunde am Rückfluss gekocht.



  Nach dem Erkalten werden 68,0 ml 6,0 n Salzsäure zugefügt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Ungelöst zurückbleibendes Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht. der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit absolutem Äther oder Pentan. Man erhält 62 g   y-Mor-      pholinobuttersäure-monohydrat    vom Schmelzpunkt 73 bis   740C.   



   10,5 g dieser Verbindung werden gemeinsam mit 11,6 g   N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin    in einem Gemisch aus 12,7 ml Wasser, 3,2 ml Äthanol, 2,4 ml konzentrierter Salzsäure und 2,4 ml konzentrierter Phosphorsäure gelöst.



   Unter Stickstoffschutz wird die Lösung im offenen Kolben erhitzt, bis die Innentemperatur 135 bis   1 400C    beträgt. Diese Temperatur wird zwei Stunden lang eingehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Nicht lösliche Anteile werden abfiltriert. Das violette Filtrat wird durch Kohlebehandlung entfärbt. Dann wird es mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht, wobei sich ein öl abscheidet. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.



   Es hinterbleiben 9,1 g 1-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(4-morpholinyl)propyl]benzimidazol vom Schmelzpunkt 118 bis   ll90C.   



   Zur Überführung in das Hydrochlorid werden 3,7 g (0,01 Mol) der Base in 10 ml   1 n    Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Kohle behandelt. Dann wird sie im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxid und Phosphorpentoxid aufbewahrt, bis keine Gewichtsverminderung mehr auftritt. Der kristalline Rückstand wird unter erneuter Kohlebehandlung aus Chloroform umkristallisiert.



   Die Ausbeute beträgt 3,5 g   1-(4-Chlorbenzyl)-2-[3    -(4-morpholinyl)-propyl-]benzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 1730C.

 

   Beispiel 60
Nach der Methode des Beispiels 6 werden 32g 1   -Benzyl-2-chlormethylbenzimidazol    (siehe Beispiel 32 und 33) mit 57,9 g   -Amino-5'-hydroxydiäthyläther    umgesetzt.



  Es werden 30 g einer öligen Base erhalten, die in der äquivalenten Menge 0,5 n Salzsäure aufgenommen werden.



  Die Lösung wird nach Kohlereinigung im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert. So werden 7,7 g 1 - Benzyl - 2 - [2   -(2-hydroxväthoxy)-äthyl-amino-]methyl-    benzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 174 bis l750C erhalten.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzimidazolen der Formel I
EMI9.1     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. -benzyl)-2-[1-methyl - 4 - piperazinyl-]methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 145 bis 1470C.

Beispiel 55 Analog Beispiel 54 erhält man, ausgehend von der Verbindung des Beispiels 35, 1 -(2-Acetoxybenzyl)-2-[ 1 - -(2-acetoxyäthyl)-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 101 bis 1020C.

Beispiel 56 Nach der in Beispiel 54 beschriebenen Methode erhält man auch 1 -(4-Chlorbenzyl)-2- [1 -(2-acetoxyäthyl)-4 -piperazinyl-]methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 78 bis 800C.

Beispiel 57 10 g N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin werden mit 4,6 g Glykolsäure vermischt. Der Kolben wird unter Wasserstrahlvakuum gesetzt. Im ölbad wird langsam auf 1000C erhitzt. Dabei setzt die Wasserabspaltung ein. Die Temperatur wird langsam auf 1350C gesteigert und eine Stunde eingehalten. Nach dem Erkalten wird der Rückstand in heissem Alkohol gelöst und mit so viel Wasser versetzt, dass noch kein Niederschlag auftritt. Dann wird Sodalösung zugegeben und mit Eiswasser gekühlt. Das 1 -(4-Chlorbenzyl) -2-hydroxymethylbenzimidazol fällt aus.

Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und noch feucht aus verdünntem Alkohol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert (Fp. 131 bis 1320C). Die Ausbeute beträgt 10 g.

Diese 10 g werden unter Kühlung mit Eiswasser mit 40 ml Thionylchlorid versetzt. Anschliessend wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Unter Stickstoffschutz wird dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Er wird dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Hilfe von Natriumbicarbonat in die freie Base überführt. Es werden 10 g Verbindung A erhalten (Fp. 100 bis 1020C). Sie lässt sich, wie in Beispiel 3 beschrieben, durch Umsetzung mit N-(2-Hydroxy äthyl)-piperazin in das 1 -(4-Chlorbenzyl)-2-[l -(2-hydroxy- äthyl)-4-piperazinyl-]methylbenzimidazol (Fp. 1450C) überführen.

Beispiel 58 Aus N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin und Hydroxyessigsäureiminoätherhydrochlorid wird analog Beispiel 10 in 58%iger Ausbeute das 1 -(4-Chlorbenzyl)-2-hydroxymethylbenzimidazol gewonnen. Es wird gemäss Beispiel 57 in die Chlormethylverbindung überführt. Umsetzung mit N-Methylpiperazin gemäss Beispiel 10 ergibt 1-(4 -Chlorbenzyl) - 2 - (1- methyl -4- piperazinyl)-methylbenzimidazol in einer Ausbeute von 73% der Theorie (Fp.

99 bis 100ob).

Beispiel 59 67,8 g y-Brombuttersäuremethylester und 87,05 g Morpholin werden in 392 ml absolutem Toluol 3· Stunden unter Rückfluss und unter Feuchtigkeitsausschluss gekocht.

Nach Erkalten des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene Morpholinhydrobromid abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält 65 g (77,5% der Theorie).

Das Filtrat wird im Vakuum vom Toluol befreit. Ein gelbes öl bleibt zurück. Es wird in 570 ml Methanol ge löst und mit 68,0 ml 6,0 n Kalilauge versetzt. Das Reak tionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur belassen, dann eine Stunde am Rückfluss gekocht.

Nach dem Erkalten werden 68,0 ml 6,0 n Salzsäure zugefügt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Ungelöst zurückbleibendes Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht. der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit absolutem Äther oder Pentan. Man erhält 62 g y-Mor- pholinobuttersäure-monohydrat vom Schmelzpunkt 73 bis 740C.

10,5 g dieser Verbindung werden gemeinsam mit 11,6 g N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin in einem Gemisch aus 12,7 ml Wasser, 3,2 ml Äthanol, 2,4 ml konzentrierter Salzsäure und 2,4 ml konzentrierter Phosphorsäure gelöst.

Unter Stickstoffschutz wird die Lösung im offenen Kolben erhitzt, bis die Innentemperatur 135 bis 1 400C beträgt. Diese Temperatur wird zwei Stunden lang eingehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Nicht lösliche Anteile werden abfiltriert. Das violette Filtrat wird durch Kohlebehandlung entfärbt. Dann wird es mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht, wobei sich ein öl abscheidet. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Es hinterbleiben 9,1 g 1-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(4-morpholinyl)propyl]benzimidazol vom Schmelzpunkt 118 bis ll90C.

Zur Überführung in das Hydrochlorid werden 3,7 g (0,01 Mol) der Base in 10 ml 1 n Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Kohle behandelt. Dann wird sie im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxid und Phosphorpentoxid aufbewahrt, bis keine Gewichtsverminderung mehr auftritt. Der kristalline Rückstand wird unter erneuter Kohlebehandlung aus Chloroform umkristallisiert.

Die Ausbeute beträgt 3,5 g 1-(4-Chlorbenzyl)-2-[3 -(4-morpholinyl)-propyl-]benzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 1730C.

Beispiel 60 Nach der Methode des Beispiels 6 werden 32g 1 -Benzyl-2-chlormethylbenzimidazol (siehe Beispiel 32 und 33) mit 57,9 g -Amino-5'-hydroxydiäthyläther umgesetzt.

Es werden 30 g einer öligen Base erhalten, die in der äquivalenten Menge 0,5 n Salzsäure aufgenommen werden.

Die Lösung wird nach Kohlereinigung im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert. So werden 7,7 g 1 - Benzyl - 2 - [2 -(2-hydroxväthoxy)-äthyl-amino-]methyl- benzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 174 bis l750C erhalten.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzimidazolen der Formel I EMI9.1

worin A eine gerade oder verzweigte niedere Alkylengruppe oder eine direkte Stickstoff-Kohlenstoffbindung, B eine gerade oder verzweigte niedere Alkylengruppe, X einen unsubstituierten oder durch ein Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierten Benzol- oder Pyridinrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxy- oder Nitrogruppe, R1 ein Wasserstofatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Heterocycloalkylgruppe, R2 eine Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Heterocycloalkylgruppe ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom einen 6-Ring ergeben, der ein weiteres Heteroatom enthalten und auch substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte o-Phenylendiamine der Formel II:

: EMI10.1 Carbonsäurederivate der Formel III: EMI10.2 oder deren Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, worin R ein Wasserstoffatom oder die Alkylgmppe ist, und W gleich Sauerstoff, die Gruppe NH oder NH,OAO, mit AG in der Bedeutung eines Anions bedeutet und Amine der Formel IV: EMI10.3 unter Ringschluss in beliebiger Reihenfolge miteinander zum Benzimidazolderivat umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als substituierte o-Phenylendiamine solche der Formel VI: EMI10.4 einsetzt, worin m 0, 1 oder 2 und X' und Y' Wasserstoffoder Halogenatome bedeuten, als Carbonsäurederivate solche der Formel VII: EMI10.5 worin n 1, 2 oder 3 bedeutet und Z ein Halogenatom ist, und als Amine solche der Formel IV.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als substituierte o-Phenylendiamine solche der Formel VIII: EMI10.6 einsetzt, worin X" ein Wasserstoff-, Fluor- oder ein Chloratom bedeutet, als Carbonsäurederivate solche der Formel IX: EMI10.7 und als Amine solche der Formel X: EMI10.8 worin Y" eine Methyl- oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als substituierte o-Phenylendiamine solche der Formel II einsetzt, worin X einen unsubstituierten oder durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw.

durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierter Pyridinrest oder ein durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. durch ein Halogenatom disubstituierter bzw. durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. Brom oder Jod monosubstituierter Benzolrest bedeutet, als Carbonsäurederivate solche der Formel m und als Amine solche der Formel IV.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

EMI11.1 herstellt PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, welche freie Hydroxylgruppen aufweisen, zur Herstellung der entsprechenden Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man freie Hydroxylgruppen aufweisende Verbindungen der Formel I mit physiologisch vertretbaren Säuren verestert.