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DE1593975B2 - N-Chloracetyl-2- eckige Klammer auf (2'-methy !-3'chloranilino) carbonyl eckige Klammer zu-anilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620385 - Google Patents

N-Chloracetyl-2- eckige Klammer auf (2'-methy !-3'chloranilino) carbonyl eckige Klammer zu-anilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620385

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Publication number
DE1593975B2
DE1593975B2 DE19661593975 DE1593975A DE1593975B2 DE 1593975 B2 DE1593975 B2 DE 1593975B2 DE 19661593975 DE19661593975 DE 19661593975 DE 1593975 A DE1593975 A DE 1593975A DE 1593975 B2 DE1593975 B2 DE 1593975B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
square brackets
carbonyl
chloroacetyl
preparation
aniline derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19661593975
Other languages
English (en)
Other versions
DE1593975C3 (de
DE1593975A1 (de
Inventor
Masaru Osaka Nakao
Shigeru Takarazuka Sakai
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Yuriko Sakai Yukawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE1593975A1 publication Critical patent/DE1593975A1/de
Publication of DE1593975B2 publication Critical patent/DE1593975B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1593975C3 publication Critical patent/DE1593975C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

in der Y Wasserstoff oder Chlor bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
Y NH2
CO—HN
H,C
in der Y Wasserstoff oder Chlor bedeutet, mit Chloressigsäure, Chloracetylchlorid oder Chloressigsäureanhydrid jeweils in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Chloracetyl-2-[(2'-methyl-3'-chloranilino)carbonyl]-anilinderivaten nach Anspruch 1 als einzig wirksamem Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Träger.
ein halogenierter Essigsäureester verwendet. Die Reaktion verläuft im allgemeinen milde. Die Reaktionstemperatur kann zwischen der Temperatur von Eiswasser und Zimmertemperatur liegen, man kann aber auch bei Bedarf auf 50° C erwärmen. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise zur Erhöhung der Ausbeute in Gegenwart von Alkali durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel eingeengt, um das Produkt zum Auskristallisieren zu bringen. Wenn es nicht auskristallisiert, kann die Ausfällung durch Zusatz von Petroläther oder Wasser zu dem Konzentrat bewirkt werden.
Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol, Äthyläther oder Benzol umkristallisiert, wobei das reine Produkt erhalten wird.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen eine erhebliche sedative und hypnotische Wirkung. Sie sind außerdem weniger toxisch als übliche Sedativa.
Ihre LD50 bei der Maus beträgt über 1000 mg/kg i. p., und sie besitzen nur sehr geringe paralysierende Wirksamkeit. Der Quotient LD50/SD50 (SD50 ist die Dosis der 50%igen Herabsetzung der spontanen motorischen Aktivität) ist beträchtlich größer als bei den bekannten Tranquilizern Chlordiazepoxid (7 - Chlor - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3 H - (1,4)- benzodiazepin - 4 - oxid) und Meprobamat (2 - Methyl-2-propyl-propandiol-(l,3)-dicarbamat), und infolge der geringer paralysierenden Wirkung ist der Quotient PD5O/SD5O, welcher ein Maß für unerwünschte Nebenwirkungen eines Transquilizers ist, besonders hoch. Die Verbindungen sind also wirksame Tranquilizer von hoher Aktivität und ausgezeichneter Sicherheit.
Die Erfindung betrifft N-Chloracetyl-2-[(2'-methyl 3' - chloranilino)carbonyl] - anilinderivate der allge meinen Formel ,
,NHCOCH2Cl
CONH
H3C
Cl
in der Y Wasserstoff oder Chlor bedeutet.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten N-Chloracetyl- - [(2' - methyl - 3' - chloranilino)carbonyl] - anilinderivate, wie es im Anspruch 2 definiert ist, sowie Arzneimittel, die diese N-Chloracetyl-2-[(2'-methyl-3'-chloranilino)carbonyl]-anilinderivate als einzig wirksame Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Träger enthalten.
Bei der Umsetzung gemäß dem im Anspruch 2 angegebenen Verfahren wird als Lösungsmittel ein indifferentes organisches Lösungsmittel, Pyridin oder
Verbindung LD50 + CJ-) + +
(mg,		 LD50/
SD50 		PD50/
SD50
(mg, i.p.) Lp.)
N-Chloracetyl-
2-[(2'-methyl-3'-chlor-
anilino)car bonyl]-
anilin (s. Beispiel Nr. 1) >1000 15 >67 >67
N-Chloracetyl-
2-[(2'-methyl-3'-chlor-
anilino)carbonyl]-
5-chloranilin (s. Bei
spiel Nr. 2) >1000 40 >25 >25
Chlordiazepoxid .... 320 20 16 1,6
Meprobamat 742 280 2,6 0,7
Die spontane motorische Aktivität (SD50-Werte) und die paralysierende Wirkung (PD50-Werte) sowie die Letaldosis (LD50-Werte) wurden nach folgender Methode bestimmt:
Jede der untersuchten Verbindungen wurde jeweils an einer Gruppe von 15 bis 20 Mäusen mit 18 bis 22 g Körpergewicht bei fünf oder mehr Dosiswerten intraperitoneal appliziert und die entsprechenden LD50-, PD50- und SD50-Werte wie folgt bestimmt:
1. Die LD50-Werte wurden nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol. 96 [1949], S. 99) durch Auftragung der verabreichten Dosis gegen die Anzahl Mäuse bestimmt, die innerhalb einer Woche starben.
2. Die PD50-Werte wurden nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η durch Auf-
tragung der verabreichten Dosis gegen die Anzahl Mäuse bestimmt, die innerhalb von 60 Sekunden von der Drehwalze fielen, Methode von Dunham et al, J. Amer. Pharm. Ass. (Sei. Ed.) 46 (1957), S. 208.
3. Die SD50-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wi lc oxo η durch Auftragung der verabreichten Dosis gegen die Anzahl Mäuse bestimmt, bei denen die Umdrehungszahl des Drehkäfigs (Breite 35 mm, Radius 95 mm) durch die Mäuse 15 Minuten nach der Applikation auf mehr als die Hälfte der Umdrehungszahl von Kontrollmäusen abnahm. Sie entsprechen der Dosis, die eine 50% ige Depression der spontanen motorischen Aktivität einer Gruppe von 10 Tieren bewirkt.
Wie aus der obigen Tabelle zu ersehen ist, sind die Verbindungen den Arzneimitteln Chlordiazepoxid und Meprobamat, also den besten zur Zeit erhältlichen Präparaten, hinsichtlich ihrer sedativen Wirkung überlegen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
5,4g 2-[(2'-Methyl-3'-chloranilino)carbonyl]-ani-Hn wurden in 30 ml Methylmonochloracetat gelöst und bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden 1,8 ml , Monochloracetylchlorid und 1,5 ml 40%iges Natriumhydroxid gleichzeitig innerhalb von 15 Minuten zugetropft.
Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden auf eine Temperatur zwischen 50 und 60° C erwärmt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, das FiI-trat konzentriert und in etwa 100 ml kaltes Wasser gegossen, um die Kristalle zur Ausscheidung zu bringen.
Die Substanz wurde aus 50%iger wäßriger Methanollösung umkristallisiert, wobei 6,2 g N-Chloracetyl-2 - [(2' - methyl - 3' - chloranilino)carbonyl]anilin, Fp. 196 bis 197° C, erhalten wurden.
Beispiel 2
In ähnlicher Weise wurde N-Chloracetyl-2-[(2'-methyl - 3' - chloranilino)carbonyl] - 5 - chloranilin, Fp. 221 bis 222° C, erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-Chloracetyl-2-[(2'-methyl-3'-chloranilino)-carbonyl]-anilinderivate der allgemeinen Formel
NHCOCH7Cl
CONH
HiC
Cl
DE19661593975 1966-06-30 1966-06-30 N-Chloracetyl-2- eckige Klammer auf (2'-methyl-3'-cMoranilino) carbonyl eckige Klammer zu-anilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620385 Expired DE1593975C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DES0108003 1966-06-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1593975A1 DE1593975A1 (de) 1972-03-09
DE1593975B2 true DE1593975B2 (de) 1974-01-10
DE1593975C3 DE1593975C3 (de) 1974-08-08

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ID=7528508

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661593975 Expired DE1593975C3 (de) 1966-06-30 1966-06-30 N-Chloracetyl-2- eckige Klammer auf (2'-methyl-3'-cMoranilino) carbonyl eckige Klammer zu-anilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620385

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WO2003026415A2 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal diamides

Also Published As

Publication number Publication date
DE1593975C3 (de) 1974-08-08
DE1593975A1 (de) 1972-03-09

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E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
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