DE1593184C

DE1593184C - 19-Nortesteron-Diester von Dicarbonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1593184C
Authority: DE
Inventors: Jacob de; Modderman Pieter; Oss Visser (Niederlande)
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Publication date: 1976-08-26

Description

Die Erfindung betrifft 19-Nortestosteron-Diester von Dicarbonsäuren und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Seit mehreren Jahren wird die Entwicklung von Verbindungen mit anabolischer Wirksamkeit sowie deren therap utische \nwendung außerordentlich vorangetrieben. Derartige Verbindungen werden im allgemeinen zi r Bekämpfung von Krankheiten angewandt, bei denen ein erhöhter Abbau oder ein Rückgang in der Neubildung von Körpereiweiß auftritt.

Die Entdeckung von Kochakian und M u r 1 i η im Jahre 1935, daß Testosteron nicht nur eine androgene Wirksamkeit ausübt, sondern auch eine Stickstoff-Zurückhaltung ergibt, war der Beginn der anabolischen Therapie. Testosteron und seine Derivate hatten jedoch den großen Nachteil, daß sie auf Grund ihrer androgenen Wirksamkeit nur ein begrenztes Anwendungsfeld finden. Daher war und ist noch die Forschung auf die Auffindung von Verbindungen gerichtet, die eine anabolische Wirksamkeit entfalten, jedoch keine oder praktisch keine unerwünschten androgenen Eigenschaften haben, in anderen Worten auf solche, die ein günstiges Verhältnis zwischen anabolischer und androgener Aktivität zeigen. Was injizierbare Präparate betrifft, so wurden derartige Verbindungen speziell in der Gruppe der Ester von 19-Nortestosteron aufgefunden, worunter insbesondere das ^-NortestosteronphenylpropionatunddasW-Nortestosterondekanoat sich als von großer therapeutischer Bedeutung erwiesen haben. Es ist jedoch auch bekannt, daß 19-Nortestoileronhemiester von Dicarbonsäuren nahezu keine anabolische Wirksamkeit besitzen.

Außer einem günstigen Verhältnis zwischen anabolischer und androgener Wirksamkeit ist in gewissen Fällen auch eine verlängerte Aktivität besonders wünschenswert.

Die Erfindung betrifft 19-Nortestosteron-Diester von Dicarbonsäuren mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diese neuen Verbindungen besitzen ein sehr günstiges Verhältnis zwischen anabolischer und androgener Wirksamkeit und außerdem eine verlängerte Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man 19-Nortestosteron in an sich bekannter Weise mit einer Dicarbonsäure oder einem ihrer funktioneilen Derivate umsetzt.

Beispiele für Dicarbonsäuren sind: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Korksäure, Brassylsäure, Dodecandicarbonsäure, Hexadecandicarbonsäure, Glutaminsäure, Tetramethyladipinsäure, Hexahydrophthalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mesaconsäure, Traumatinsäure, Phthalsäuren, die gegebenenfalls im Benzolkern substituiert sein können, oder Phenylessigsäure oder Phenylen-^-propionsäure.

ίο Die Veresterung wird vorzugsweise erreicht über das Dihalogenid der betreffenden Dicarbonsäure, worunter das Dicarbonsäuredichlorid bevorzugt ist. Die letzteren Derivate werden hergestellt durch Umsetzung der Dicarbonsäuren mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid.

Die Veresterung kann auch durchgeführt werden durch Umsetzen des 17/3-Hydroxysteroides und der freien Dicarbonsäure miteinander in Anwesenheit eines wasserentziehenden Mittels.

Die günstige Wirkung der erfindungsgemäß erhältli-hen Verbindungen wird näher erläutert durch vergleichende phar nakologische Untersuchungen.

Die Versuche w irden so durchgeführt, daß man männlichen Ratten einmil die zu prüfende Verbindung in einer Dosis von 1 mg verabreichte und nach einer Woche sowie nach zwei Wochen die Gewichtszunahme des M-levator ani (M. L. A.) maß, was ein Maß gibt für die anabolische (myotropische) Wirksamkeit, sowie die Gewichtszunahme d;r Samenblase und der ventralen Prostata als Maß für die androgene Wirksamkeit.

Tabelle I	Anzahl	M.L.A.	Samen	Prostata
³⁵ Verbindung	Ratten		blasen

Nach 1 Woche	6	17,2	6,9	9,3
Kontrollversuch	6	56,2	32,6	43,2
-phenylpropionat	6	55,4 -	24,4	32,7
-adipinat
Nach 2 Wochen	6	29,3	6,8	7,9
Kontrollversuch	6	55,7	18,4	19,5
45 -phenylpropionat	6	68,3	17,3	16,3
-adipinat

Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß nach der ersten Woche die anabolische Aktivität der beiden Präparate praktisch noch die gleiche ist, daß sie jedoch nach zwei Wochen beim Adipinat stärker ist. Außerdem ist das Verhältnis zwischen anabolischer und androgener Wirkung beim Adipinat über beide Zeitperioden etwas günstiger als dasjenig; des Phenylpropionates.

Die sehr starke anabolische Wirksamkeit der Dicarbonsäurediester und das günstige Verhältnis von anabolischer zu androgener Aktivität ist besonders überraschend im Hinblick auf die Tatsache, daß die 19-Nortestosteron-Monoester von Dicarbonsäuren, z. B. das 19-Nortestosteronhemisuccinat, das 19-Nortestosteronhemiadipinat und das 19-Nortestosteronhemimalonat in dieser Hinsicht so gut wie inaktiv sind, was in Tabelle II an Hand der Resultate von vergleichenden pharmakologischen Versuchen mit 19-Nortestosteronphenylpropionat und 19-Nortestosteronhemisuccinat gezeigt wird.

Tabelle II

(lwöchige Behandlung)

Verbindung

Dosis

Anzahl Ratten

M.L.A.

Samenblasen

Kontrollversuch —

-phenylpropionat

-hemisuccinat

13,0

2 χ 1/4 mg 6
2 X 2 mg 6

40,6 22,9 14,8 7,7

Di-nortestosteron-Verbindung

Dosis M.L.A. S.V. V.P. mg mg mg mg

Kontrollversuch	—	15,8	6,5	10,1
-oxalat	1	45,3	15,1	36,0
-malonat	1	44,6	13,2	23,2
-succinat	1	47,1	20,5	30,6
-adipinat	1	55,4	24,4	32,7
-heptandioat	1	47,4	26,0	34,1
-octandioat	4	58,1	21,0	26,8
-decandioat	2	53,2	11,0	18,2
-dodecandioat	2	40,3	8,8	17,8
-tetradecandioat	2	26,6	7,2	9,6
-phenylen-l',4'-diacetat	1	24,2	7,8	13,1

Tabelle IV

Hershberger-Test (Langzeit-Wirkung)

Di-nortestosteron-Verbindung

Dosis M.L.A. mg mg

S.V. mg

V.P. mg

Kontrollversuch	—	15,8	6,5	10,1
-oxalat Nach 1 Woche Nach 2 Wochen	1	45,3 47,8	15,1 15,6	36,0 14,8
-tetradecandioat Nach 1 Woche Nach 2 Wochen Nach 4 Wochen	2	26,6 44,0 63,9	7,2 8,0 7,4	9,6 8,6 6,2

Hershberger Test (Langzeitwirkung)

Die Langzeitwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen Nortestosteron-undecandioat und -tridecandioat wurde mit derjenigen der Vergleichsverbindungen Nortestosterondecanoat (A) und Nortestosteronphenylpropionat (B) verglichen. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Tabelle V

Nor-testosteron-

Das ^-Nortestosteronhemisuccinat, verabreicht in einer 8fach höheren Dosis als das 19-Nortestosteronphenylpropionat, erweist sich als praktisch kaum geeignet, nach einer Woche eine Gewichtszunahme des M. L. A. und der Samenblase herbeizuführen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihrer anabolischen und androgenen Wirksamkeit untersucht. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Tabelle III

Hershberger-Test (lwöchige Behandlung)

	Verbindung	mg	mg	mg	mg
IO	Nach 1 Woche
	Kontrollversuch	—	16,9	6,7	8,7
	-undecandioat	1	43,7	16,3	21,2
	-tridecandioat	1	27,3	6,7	9,3
	(A)	1	39,7	22,1	26,8
15	(B)	1	39,7	22,8	39,1
	Nach 2 Wochen
	Kontrollversuch	—	27,7	6,2	7,2
	-undecandioat	1	58,7	8,9	9,5
	-tridecandioat	1	50,4	6,8	8,3
20	(A)	1	64,8	16,1	15,8
	(B)	1	53,2	10,5	20,2
	Nach 4 Wochen
	Kontrollversuch	—	50,8	5,9	7,2
25	-undecandioat	1	125,0	11,9	11,2
	-tridecandioat	1	86,7	7,5	9,5
	(A)	1	83,9	11,8	10,8
	(B)	1	53,3	11,8	9,3
	Nach 6 Wochen
3D	Kontrollversuch	—	63,6	8,4	8,2
	-undecandioat	1	166,0	16,4	14,3
	-tridecandioat	1	144,0	10,0	8,6
	(A)	1	113,4	17,6	9,1
	(B)	1	59,4	16,8	11,5

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

A. Herstellung des Adipinsäuredichlorids

100 g Adipinsäure wurden zu 210 ml Thionylchlorid hinzugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum fraktioniert und die Fraktion von 118 bis 120°C/15mm, die das Adipinsäurechlorid enthielt, isoliert.

B. Herstellung von Di-(19-nortestosteron)adipinat

5 g 19-Nortestosteron wurden in 25 ml Pyridin gelöst und anschließend 5 g Adipinsäuredichlorid zugegeben, das Gemisch 16 Stunden bei 50⁰C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde nacheinander mit Wasser, 2n-Schwefelsäure, einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und endlich nochmals mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Silicagel chromatographiert und die so erhaltene Verbindung aus Aceton umkristallisiert. Es handelte sich dann um reines Di-19-(nortestosteron)-adipinat. Fp. 180 bis 183° C.

Analyse:

Berechnet
gefunden

C 76,55, H 8,87%;
C 75,95, H 8,92%.

5 6

Beispiel 2

Mit Hilfe des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das 19-Nortestosteron übergeführt in die folgenden Diester:

Di-(19-nor-testosteron)-oxalat Schmelzpunkt 219 bis 221° C

Di-(19-nor-testosteron)-malonat Schmelzpunkt 205 bis 207° C

Di-(19-nor-testosteron)-succinat Schmelzpunkt 194 bis 196° C

Di-(19-nor-testosteron)-glutarat Schmelzpunkt 230 bis 232° C

Di-(19-nor-testosteron)-heptandioat Schmelzpunkt 117 bis 119° C

Di-(19-nor-testosteron)-octandioat Schmelzpunkt 68 bis 73°C

Di-(19-nor-testosteron)-nonandioat Schmelzpunkt 97 bis 99° C

Di-(19-nor-testosteron)-decandioat Schmelzpunkt 96 bis 98° C

Di-(19-nor-testosteron)-undecandioat Schmelzpunkt 99 bis 102° C

Di-(19-nor-testosteron)-dodecandioat Öl, [<x]_D = +40° (CHCl₃)

Di-(19-nor-testosteron)-tridecandioat Schmelzpunkt 68 bis 71° C

Di-(19-nor-testosteron)-phthalat Schmelzpunkt 134 bis 144° C

Di-(19-nor-testosteron)-isophthalat Schmelzpunkt 207 bis 229°C

Di-(19-nor-testosteron)-terephthalat Schmelzpunkt 266 bis 268° C

Di-(19-nor-testosteron)-phenylen-l',4'-diacetat Schmelzpunkt 119 bis 122° C

Di-(19-nor-testosteron)-phenylen-l',4'-dipropionat Schmelzpunkt 186 bis 195° C

Di-(19-nor-testosteron)-2',5'-dimethylphenylen-l',4'-diacetat Schmelzpunkt 183 bis 184° C.

Claims

Patentansprüche:

1. 19-Nortestosteron-Diester von Dicarbonsäuren 'mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m m 19-Nortestosteron in an sich bekannter Weise mit der Dicarbonsäure oder einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt.