DE1570013C - 1,4 Bis (phenoxyacetyi) piperazinden vate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft neue l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel

/CH₂ CH₂v

0-CH₂-CO-N N-CO-CH₂-O

^CH₂-CH₂/

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Propylrest oder einen in m- oder p-Stellung stehenden Methoxyrest bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein l,4-Bis-(halogenacetyl)-piperazin der allgemeinen Formel

/CH₂- CH₂^

HaI-CH₂-CO-N N-CO-CH₂-HaI

^XCH₂ — CH/

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenolat der allgemeinen Formel

worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt oder b) Piperazin mit einem Halogenid, Anhydrid oder Alkylester einer Phenylglykolsäure der allgemeinen Formel

Y V- O — CH₂ — COOH

umsetzt.

Die Verfahrensweise b) wird in Gegenwart von Aceton oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie depressiv auf das Zentralnervensystem, analgetisch und hustenstillend· wirken.

Die analgetische Wirkung; einiger der Verbindungen gemäß der Erfindung wurde nach der Druckmethode an Mäuseschwänzen bestimmt.

Gemäß der Druckmethode wird auf die Schwanzgelenke der Mäuse (Körpergewicht.je 20 bis 25 g) ein Druck ausgeübt, dessen Höhe mittels eines Kymographen registriert wird, sobald die Versuchstiere infolge des durch den Druck verursachten Schmerzes Fluchtreaktionen zeigen. Der Schwanzdruck wird sechsmal in Zeitabsländen von je 20 Minuten nach der intraperitonealen Verabfolgung der zu f>5 prüfenden Verbindungen ausgeübt.

Als Vergleichssubstanz wurde Natrium-l-phenyl-2,3 - dimethyl - 5 - pyrazolon - 4 - methylaminomethansulfonat verwendet. Die zu prüfenden Verbindungen wurden an Gruppen von je 10 Mäusen intraperitoneal verabreicht, und zwar jede Substanz in zwei verschiedenen Dosen: die Vergleichssubstanz in Dosen von 300 und 400 mg/kg und die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen im Bereich von 50 bis KK) mg/kg. Bei den Versuchstieren wurde die Reaktion als Schwellenwert bestimmt. Die Ergebnisse für die Wirksamkeit der Verbindungen wurden nach der Methode von J. H. Burn, D.J. Finney und L. G. Goodwin (vgl. Biological Standardization, 2. Auflage, Verlag Oxford University Press, 1950) und von D. J. Finney (vgl. Statistical Methods in Biological Assay, Verlag C. Griffin, 1952) berechnet.

Die LDjo-Werte betragen bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse für die Vergleichssubstanz 1620 mg/kg und für die Verbindungen gemäß der Erfindung > 1000 mg/kg.

Die bei der Prüfung auf analgetische Wirksamkeit erhaltenen Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle.

N-CO-CH₂-O-^

V- O — CH₂ — CO — N

Wirksamkeit nach der Druckmethode,

bezogen auf Natrium-l-phenyl-

2,.Vdimethyl-

S-pyrazolon-4-methyl-

aminomethan-

sulfonat = I

OCH₃
/ V-O-CH₂-CO-

— CO — CH — O —/)

CO — CH₂ —

0-CH₂-CO-N N-CO-CH₂-O

N — CO — CH₂-

—CH₂-CO

O — CH₂ — CO — N N-CO-CH₂-O —#

CH₃-/ J^-O-CH₂-CO-N N — CO—CH₂-O-^

— CO-CH₂-O-/

C₃H

/ V-O-CH₂-CO-5,897

5,260 7,599

5,26

5,88 4,62 7,687

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Zur Erläuterung der Herstellungsweise der Verbin- Analyse für C₂₂H₂₆O₆N₂: düngen gemäß der Erfindung dienen die folgenden ₄o _{Bercchnet c ö>75i H} 6,32, N 6,76%; ^BeisP'^elc: gefunden .... C 63,79, H 6,06, N 6,72%.

Beispiel 1
l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazin

1,15 g Natrium werden in 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 4,71 g Phenol und dann mit 5,98 g l,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin gemischt. Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt, bis es neutral reagiert. Nach beendeter Umsetzung wird der kristalline Stoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 6,3 g Endprodukt; Ausbeute: 71,1%; F. 203 bis 204° C.

Analyse für C₂₀H₂₂O₄N₂:

Berechnet ... C 67,78, H 6,26, N 7,90%;
gefunden .... C 67,87, H 6,39, N 7,87%.

Beispiel 2
l,4-Bis-[(3-methoxyphenoxy)-acctyl]-pipcrazin Beispiel 3 l,4-Bis-[(4-methoxyphenoxy)-acetyl]-piperazin

Nach dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele erhält man aus 1,67 g Natrium, 300 ml Äthanol, 9 g Hydrochinonmonomethyläther und 8,68 g 1,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin nach dem Umkristallisieren aus Dioxan 14,8 g der obengenannten Verbindung; Ausbeute: 71,5%; F. 168 bis 169°C.

Analyse Tür C₂₂H₂₆O₆N₂:

Bercchnet ... C 63,75, H 6,32, N 6,76%; gefunden .... C 63,53, H 6,44, N 6,96%.

Be i s pie I 4

l,4-Bis-[(2-mcthylphenoxy)-acetyl]-piperazin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus Nach dem Verfahren der obigen Beispiele erhält

2,3 g Natrium, 200 ml Äthanol, 12,4 g Resorcinmono- man aus 2,3 g Natrium, 200 ml Äthanol, 10,8 g methyläther und 11,95 g l,4-Bis-(chloracetyl)-piper- ⁶S o-Kresol und 11,95 g l,4-Bis-(chloracetyI)-piperazin äzin nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 12,6 g
der obengenannten Verbindung; Ausbeute: 60,8%;

F. 153 bis 154" C.

nach dem Umkristallisieren aus Chloroform und Äthanol 12,8 g der obengenannten Verbindung; Ausbeute: 67%; F. 171 bis 173"C.

Analyse für C₂₂H₂₀O₄N₂:

Berechnet ... C 69,09, H 6,85, N 7,33%; gefunden .... C 69,30, H 6,85, N 7,36%.

Beispiel 5 l,4-Bis-[(3-mcthylphenoxy)-acetyl]-pipcrazin

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 4 m-Kresol an Stelle des o-Kresols, so erhält man das obengenannte Produkt in einer Ausbeute von 13,7 g (71,6%); F. 140 bis 142 C. .

Analyse für C₂₂H₂₁₁O₄N₂:

Berechnet ... C 69,09, H 6,85, N 7,33"/,,: '5

gefunden .... C 69,27, H 6,80, N 7,17%.

Beispiel 7 1.4-Bis-[(4-propylphenoxy)-acetyl]-piperazin

10 g (0,0586 Mol) Phenoxyacetylchlorid zu der mit Eis auf 8 bis 10° C gekühlten Lösung unter Rühren bilden sich weiße Kristalle. Die Kristalle werden gründlich nacheinander mit 200 ml 10%igcr Salzsäure, 200 ml 10%iger Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man das Endprodukt in einer Ausbeute von 7,3 g (70,2%); F. 205 C.

Analyse für C₂₀H₂₂O₄N₂:

Berechnet ... C 67,78, H 6,26, N 7,90%:
gefunden .... C 67,97, H 6,39, N 7,87%.

Beispiel 6 l,4-Bis-[(4-methylphenoxy)-acetyl]-piperazin

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 4 an Stelle des o-Krcsols 10,8 g p-Krcsol, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid und Chloroform das obengenannte Produkt in einer Ausbeute von 13,2 g (69,1%); F. 193 bis 195 C.

Analyse für C₂₂H₂₆O₄N₂:

Berechnet ... C 69,09, H 6,85, N 7,33%: gefunden .... C 69,85. H 6,75, N 7,22%.

35 Beispiel 9
l,4-Bis-[(3-methoxyphenoxy)-acclyl]-pipcrazin

Zu einer Lösung von 9,7 g Piperazin-hexahydrat in 100 ml Aceton wird langsam unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 10 g 3-Mcthoxyphcnoxyacetylchlorid (Kp._1()mm: 127 C) in 20 ml Aceton zugetropft. Nach 2- bis 3stündigem weiterem Rühren werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der mit den Kristallen vereinigte Rückstand wird nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 5%igcr Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man das Endprodukt in Form eines farblosen kristallinen Pulvers in einer Ausbeute von 6,56 g (63,4%): F. i 53 bis 154 C.

Analyse Tür C₂₂H₂₁,O„N₂:

Berechnet ... N 6,76°/',,:
gefunden .... N 6,58%.

Ein Gemisch aus 0,85 g Natrium, 100 ml Äthanol und 5 g p-Propylphenol wird mit 4,4 g l,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin versetzt. Die Lösung wird unter Rühren erhitzt, bis sie neutral reagiert. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisierl. Ausbeute: 6,2 g (76,9%): F. 168 bis 169 X. '

Analyse RJrC₂₆H₃₄O₄N₂:

Berechnet ... C 71,20, H 7,82, N 6,39%: gefunden .... C 71,49, H 7,72, N 6,23%.

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Beispiel 8

1,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazin

100 ml Aceton werden mit 11,4g (0,0586 Mol) Pipcrazinhcxahydrat versetzt. Beim Zutropfen von

55 Beispiel 10
1.4-Bis-[(4-methoxyphenoxy)-acctyl]-pipcrazin

Zu einer Lösung von 9,7 g Piperazin-hexahydrat in 100 ml Aceton wird langsam unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 10 g 4-Methoxyphcnoxyacctylchlorid (Kp._1()mm: 124 C) in 20 ml Aceton zugetropft. Das Verfahren wird dann weiter nach Beispiel 9 durchgeführt. Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man das Endprodukt als farbloses kristallines Pulver in einer Ausbeute von 7,03 g (69.1¹V₀): F. 168 bis 169 C.

AiIaIySCrUrC₂₂H₂₆O₆N₂:

Berechnet ... N 6.76%:
gefunden N 6,83%.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

,CH₁-CH,

O — CH, — CO — N

N-CO-CH₁-O

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Propylrest oder einen in m- oder p-Stellung-stehendoi Methoxyrcst bedeutet.

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2. Verfahren zur Herstellung der l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein l,4-Bis-(halogenacetyl)-piperazin der allgemeinen Formel

/CH₂ CH₂s

HaI-CH₂-¹CO-N N-CO-CH₂-HaI II

^CH₂- CH₂ /

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenolat der allgemeinen Formel

worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt oder

b) Piperazin mit einem Halogenid, Anhydrid oder Alkylester einer Phenylglykolsäure der allgemeinen Formel

,R

O — CH₂ — COOH IV

umsetzt.