DE1568924B - Ketale des Proscillaridins und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

O=C

R₁

worin jeweils R und R₁ Methyl- oder Äthylreste bedeuten, in an sich bekannter Weise umsetzt.

Proscillaridin hat neuerdings als Therapeuticum zur Behandlung der Herzinsuffizienz erhebliche Bedeutung erlangt. Es weist in mehrfacher Hinsicht gegenüber den bisher bekannten Herzglykosiden interessante Eigenschaften auf.

Die Resorptionsquote des Proscillaridins bei oraler Verabreichung liegt bei 35%. Es schien daher interessant, Versuche zur weiteren Erhöhung des in die Blutbahn übertretenden Dosisanteils durchzuführen. Soweit hierzu chemische Veränderungen des Glykosid-Moleküls in Frage kamen, boten sich auf Grund des Standes der Technik zwei grundsätzliche Wege an.

Die erste Möglichkeit besteht darin, im Molekül vorhandene Hydroxylgruppen mit Essigsäure zu verestern. Nach den Befunden von R. M e g g e s und K. R e ρ k e (Naunyn Schmiedebergs Archiv der Experimentellen Pathologie, 241, 534 [1961]) war hierdurch eine verbesserte Resorption des Proscillaridins unter voller Erhaltung der Herzwirksamkeit zu erwarten.

Die zweite Möglichkeit betrifft die Umsetzung von Hydroxylgruppen des Glykosidzuckers mit Ketonen unter Bildung von Ketalen. Bei Acetoniden des Proscillaridins mußte nach den spärlichen Literaturangaben zwar mit geringfügiger Resorptionssteigerung, aber auch mit Einschränkung der Herzwirk- samkeit gerechnet werden, weil die verbesserte Resorptionsquote durch den Wirksamkeitsverlust überkompensiert wird (K. Linger, K. Irmscher, W. Küssner, R. Hotovy.J. Gilliss en,Arzneimittel-Forschung, 13, 142 [1963]). überraschenderweise stellt sich gerade das Gegenteil heraus. Das Proscillaridin-Triacetat zeigt eine beträchtliche Verringerung der Herzwirksamkeit, während das Proscillaridin-Acetonid bei etwa halber Wirksamkeit eine doppelte Resorptionsquote aufweist.

Tabelle 1

	Toxizität	Toxizität .	Enterale
	Meer schweinchen	Katze	Resorption
	intravenös	intravenös	Katze
	mg/kg	mg/kg	%
Proscillaridin ...	0,447	0,214	34
Proscillaridin-
Acetonid	0,445	0,429	77
Proscillaridin-
Triacetat	3,5	—	—

·

Auf der anderen Seite war zu erwarten, daß zwar

Proscillaridin-Acetat leicht herstellbar sein würde, die Synthese des Acetonids dagegen Schwierigkeiten bereiten könnte. Die Reaktionen, die normalerweise zu Glykosid-Acetoniden führen, sind nämlich gleichzeitig Reaktionen, die zur Spaltung der Herz-( i ί> koside in Zucker und Aglucon benutzt werden (C. M annich und F. Borowski, Archiv der Pharmazie, 276, 234 [1938], C. Mannich und G. S ie wert, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 2, 737 [1942]). Die Gefahr, daß gerade bei Proscillaridin mit beträchtlichen Verlusten und der Entstehung unerwünschter Nebenprodukte gerechnet werden mußte, war groß. So erwähnen z. B. A. S t ο 11 und

W. K r e i s (Helvetica Chimica Acta, 34, 1431 [1951]) »Bei der Abspaltung des Rhamnoserestes durch saure Hydrolyse verliert das Aglucon auch unter mildesten Bedingungen stets 1 Mol Wasser, so daß es bis jetzt noch nicht gelungen ist, das intakte Aglucon zu fassen«. Um so überraschender ist es, daß bei richtiger Reaktionsführung aus Proscillaridin und Aceton fast ausschließlich das Acetonid gebildet wird. Ein Teil des eingesetzten Proscillaridins wird zurückgewonnen, weil ein Gleichgewichtszustand besteht, der auch von reinem Acetonid ausgehend erreicht werden kann.

Die Bildung von Ketalen des Proscillaridins ist mit allen Mitteln möglich, die in der Literatur für deren Herstellung beschrieben worden sind.

Das Verfahren wird daher in der Weise durchgeführt, daß man Proscillaridin mit Ketonen der allgemeinen Formel

O=C

R₁

worin R und R₁ jeweils Methyl- oder Äthylreste bedeuten, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Umsetzung läuft sehr schnell ab. Um die Bildung

unerwünschter Nebenprodukte zu vermeiden, muß die Reaktion sofort nach Beendigung der Acetonidbildung abgebrochen werden. Es ist zweckmäßig, die Reaktion vor Erreichen des Gleichgewichtszustandes zu beenden, da so die geringste Menge an Nebenprodukten entsteht. Das nicht umgesetzte Proscillaridin kann leicht durch Filtration über Kieselgel entfernt werden. Es läßt sich quantitativ zurückgewinnen. Die Verwendung reinen Proscillaridins ist nicht notwendig, da Begleitsubstanzen bei der Reaktion nicht stören und vom gebildeten Proscillaridin-Acetonid leicht abgetrennt werden können.

Die Umsetzung von Proscillaridin mit Aceton in Gegenwart verdünnter Mineralsäuren erfolgt rasch. Mit 0,1 η-Salzsäure ist die Reaktion schon nach 10 Minuten beendet, dabei haben sich 15% Abbauprodukte gebildet, während etwa 20% Proscillaridin unverändert bleiben. Mit 0,02 η-Salzsäure dauert es 60 bis 80 Minuten, bis sich das Gleichgewicht eingestellt hat. Die Ausbeute an Acetonid beträgt rund 80%. Daneben erhält man 10% unverändertes Proscillaridin und 10% Abbauprodukte.

Die Konzentration des Proscillaridins bei Reaktionsdurchführung hat nur geringen Einfluß auf die Umsetzung. Zweckmäßigerweise benutzt man Aceton nicht nur als Reaktionskomponente, sondern auch als Lösungsmittel. Die Löslichkeit des Proscillaridins in Aceton liegt bei 1%. Man kann aber wesentlich größere Mengen einsetzen. Da das gebildete Acetonid leicht löslich ist, wird ständig Proscillaridin nachgelöst. Die Werte für lstündige Reaktionsdauer bei 0,05 η-Salzsäure in Aceton zeigt Tabelle 2.

Tabelle 2

Ausgangslösung % Proscillaridin in Aceton g/ml	Acetonid Ausbeute %	Zurück gewonnenes Proscillaridin %	Abbau produkte %
0,1 1 5 10	71,5 71 69 67	9,5 10,5 14 9?	19 18,5 17 11

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Die Umsetzung in Gegenwart von Kupfersulfat läuft sehr viel langsamer ab, es entstehen allerdings auch weniger Nebenprodukte bei der Reaktion. Noch langsamer erfolgt die Acetonid-Bildung in Gegenwart von Zinkchlorid.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches bereitet keine Schwierigkeiten. Man gießt die Acetonlösung auf Eis, neutralisiert mit Lauge und extrahiert mit Äthylacetat oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Toluol. Die Lösung wird nach dem Waschen und Trocknen eingedampft und zur Abtrennung der Nebenprodukte in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Toluol, an der zehnfachen Menge Kieselgel filtriert. Das noch vorhandene Proscillaridin wird anschließend mit Methanol eluiert. Es fällt in so reiner Form an, daß es sofort für weitere Umsetzungen verwendet werden kann.

Eine besonders einfache Form der Umsetzung besteht darin, daß man Kupfersulfat in eine Säule füllt und die mit Proscillaridin nahezu gesättigte Acetonlösung durch die Säule laufen läßt. Die unten abgenommene Acetonlösung wird zur Abtrennung von nicht umgesetztem Proscillaridin über Kieselgel filtriert.

Beispiel 1

3p!-(2',3'-Isopropyliden-rhamnosido)-14ß-hydroxy-
^"•"-bufatrienolid

a) Zu einer Mischung von 100 ml Aceton und 0,2 ml 10 η-Salzsäure gibt man unter Rühren 10 g Proscillaridin. Das Proscillaridin löst sich bei Zimmertemperatur in etwa 20 bis 30 Minuten vollständig auf. 90 Minuten nach Reaktionsbeginn gießt man die klare Lösung auf 20 g Eis, verrührt mit 2 ml 1 n-Natronlauge und extrahiert die neutrale Lösung dreimal mit je 100 ml Äthylacetat. Die vereinigten Auszüge werden mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält 10 bis 11 g Rückstand, welcher zu 80% aus Proscillaridin-Acetonid, 10% unverändertem Proscillaridin und 10% Nebenprodukten besteht. Bei den Nebenprodukten handelt es sich um Scillaridin, Scillarenin und Acetoniden von Begleitglykosiden.

Der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst, mit der gleichen Menge Toluol versetzt und die Mischung an einer mit 100 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Toluol. Die Acetonid enthaltenden Fraktionen werden abgetrennt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Proscillaridin-Acetonids erhält man ein sehr reines Produkt.

F. 191° C (aus Äthylacetat/Hexan), 144⁰C (aus Methanol)Extinktionabei355n^80;[a]² _D° = -58⁰C (in Methanol).

b) Das gleiche Endprodukt wird erhalten, wenn man 10 g Proscillaridin in 400 ml Aceton mit 40 g wasserfreiem Kupfersulfat 24 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt.

Die Aufarbeitung entspricht nach Abfiltrieren des Kupfersulfats und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum derjenigen des Beispiels 1 a). Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 10 bis 12 g. Die physikalischen Daten des Acetonids entsprechen denen des Beispiels 1 a).

c) Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man eine Lösung von Proscillaridin in Aceton (0,5% g/ml) langsam über eine Säule laufen läßt, welche mit einem Gemisch aus 130 g Kupfersulfat und 500 g Sand gefüllt wurde. Die abtropfende Lösung wird filtriert, eingedampft und wie unter a) angegeben aufgearbeitet.

Beispiel 2

3/?-[2',3'-(3"-Pentyliden)-rhamnosido]-14_l8-hydroxy-zl⁴-²⁰-²²-bufatrienolid

Nach dem Verfahren des Beispiels la) erhält man aus Proscillaridin und Diäthylketon das entsprechende Proscillaridin-Ketal.

F. 127 bis 128⁰C (aus Äthylacetat/Hexan), Extinktion α bei 355 πΐμ 71; [Vp₀ ⁰ = -53⁰C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Ketale des Proscillaridins
Formel

der allgemeinen

H,

worin R und R₁ jeweils Methyl- oder Äthylreste bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Proscillaridin mit Ketonen der allgemeinen Formel