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DE1568526A1 - Verfahren zur Herstellung von Bis-thiosemicarbazonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Bis-thiosemicarbazonen

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Publication number
DE1568526A1
DE1568526A1 DE19661568526 DE1568526A DE1568526A1 DE 1568526 A1 DE1568526 A1 DE 1568526A1 DE 19661568526 DE19661568526 DE 19661568526 DE 1568526 A DE1568526 A DE 1568526A DE 1568526 A1 DE1568526 A1 DE 1568526A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
mono
diacetyl
mustard oil
isobutyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661568526
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Wolf-Helmut Wagner
Dr Erhardt Winkelmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of DE1568526A1 publication Critical patent/DE1568526A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

11. Mat 1966
5086
Verfahren zur Herstellung von Bis-thiosemicarbazonen
Es wurde bereits vorgeschlagen, basisch substituierte Bis-^-alkyl-thioeemicarbazone des Diacetyl.«; der e.llgemeinen Formel
R N-NH-CS-NH-CH0-CH0-N''
2 2 \u
ci
worin R den Methyl- oder Äthylrest oder die Gruppe NRR die Pyrrolidino-, Piperidino- oder 2-Methylpiperidino-Gruppe bedeuten, herzustellen. Diese Verbindungen weisen eine Wirkung gegen Gef lüi'.elcocc idiose (F.imeria tenella) in vivo auf, wie in Nature Hd. 2O6, 13^0 (J9&5) nachtraglich bestätigt wurde.
Es wurde nun gefunden, daß spezielle unsymmetrisch halbseitig" basisch substituierte Dis-thiosemicarbazone gegenüber strukturell ganz ähnlich gebauten Verbindungen tsiiie überraschend größere chemotherapeutische Breite aufweisen und daher hervorragend für die Anwendung ge^en Geflüßelcoccidiose geeignet sind.
009810/1793 - ■ ,
Neue 'viriiM.uK-: '.-■- -i ■ ' -■ BAD Ο^ίβ^ίΆΙ,1'· ν /2
Gegenstand der Anmeldung ist daher ein Verfahren asur Herstellung von halbseitig-basisch substituierten Bis-thiosemicarbazonen der Formel I
CH0 N-NH-CS-NH-CH--CH' 3
C 3
I (I)
CH N-NH-CS-NH-CH-CII0-CIi0-R
J da dt dt
worin R eino Diinethylumino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein Mono-thiosemicarbazon der Formel II
/CH CH^ Jf-NH-CS-NII-cU -CIr J
Ck (II)
CH^ N-OII
mit dem Thiosemicarbazid der Formel III
H2N-NH-CS-NII-CH2-CH2-CIi2-R (III)
oder das Mono-thiosemicarbazon der Formel IV
CIK N-NlI-CS-NH-CIU -CIL -CH„ -R
-OH
i
mit einem Thio-semicarbazid der Formel V
/XH-
H0N-NH-CS-NII-CH-CH^ -* (V)
2 * ^CH3
gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren umsetzt oder b) ein Mono-thiosemicarbazon der Formel VI
009810/1793 BAD ORlG/
N-KH-CS-NH-CH0-CH
CH' N-NH2
mit dom Senföl der Formel VII
S-C-N-CH -CH0-CH0-R (VIl)
oder das Mono-thiosemicarbazon der Formol VIII CH N-NH-CS-NH-CHn-CH -CH_.rR
I (VIII)
CII^ N-NH,
mit einoia Senfeil der Formel IX
SaC=N-CII0-CH i (IX)
uraeetzt, wobei H dio obige Dedeutirnj; besitzen i.ind gegebononf«Ils mis erhultenen Salzen die Bason in üblicher freisetzt odor erhaltene Hasen tait Süui-cn behandelt.
Es sind bereite fmbstituicrte Dia-thioeoinicarbazone von Diketonen bekannt, vjrl. österr. Patentschrift 225.7^5 sowie Naturo Bd. 206, S. 13'iO ff. (I965).
Die VerfahrciiFprodvikte des erfinduncfsgenäßon Vorfalirens wxirden jedoch bisher noch niclit beschrieben} uns^nnmetrisch halbseitip-bfpisch pubetituierte Diacetyl-bis-thiosemicarbazono sind bisher nicht bekannt gCKOi-den.
Der besondere» Vorteil der Verfahrenspro-'ulcte liect darin, daß sie aufgrund ihrer vorteilhaften Eigenschaften (crerinso Toxizität) ztu' lloviinoprophyliixe bei der Geflügc-lcoccidiope
0 0 9 8 10/1793 BAD origin^
- k - Fw 5055
vorzüglich geeignet sind, während dies bei den bisher bekannten basisch substituierten Bia-thiosemicarbazonen nicht der Fall 1st (vgl. Nature, Bd. 2O6, S. 13^0, rechte Spalte, Z. 3O-3<»).
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen Senföle bzw. Thiosemicarbazide sind: Isobutylsenföl und Isobutylthiosemicarbazid sowie Dimethylamino-, Diä'thylamino-, Pyrrolidino- und Piperinopropylsenföl und die entsprechenden Thiosemicarbazide.
Die Senföle werden in bekannter Weise aus den Aminen durch Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und ansghließender Oxydation der dabei in erster Stufe entstehenden Dithiocarbamate mit% Natriumchlorit (NaClO ) dargestellt, Die entsprechenden Thiosemicarbazide erhalt man ebenfalls in bekanntertWeise "durch Umsetzung der Senföle mit molaren Mengen Hydrazinhydrat bei niederen Temperaturen.
Die nach a) als Ausgangsstoffe verwendeten Mono-thioeeraicarbazon-raono-oxime der Formel II können z.D. durch Umsetzung von I eoni trosoniethyläthylketon und Thioseraicarbaziden der Formel V in der Weise hergestellt werden, daß man die Komponenten in «iquimolaren Mengen aufeinander einwirken läßt. Die Heaktion dos Ieonitroeomethyläthylketon mit dem Thioserni c arhazid der Formel V wird zweckroänigerweise bei Rauntemperatur durchgeführt, um einen doppelten Umsatz des Thioaomicarbazids zum symmetrischen Bi«=-thioeemicarbazon zu vermeiden .
Die als Ausgangsstoff nach a) verwendeten Mono-thiosemicarbnzonnono-oxime der Formel II können ferner auch in der Weise hergestellt werden, daß man aquimolare Mengen nines SenfÖls der Pormel IX mit lUacetyl-raono-hydrazon-mono-oxim reagieren läßt.
Das so erhaltene Mono-thiosemicarhazon-mono-oxim wird nach dem erfindun/»3tremaßen Vorfahren (a) mit einem Mol des Thiosemicerbazids der Formel III zum Pis-tliiosoiricarbaion (I) utj-
009810/'·»,,
5086
geset/.t. Ks empfiehlt sich im allgemeinen, hei der Umsetzung die Mitverwondung eines Losunjs- oder Verteilungsmittels, vorzugsweise arheitet man in der fünf- bia zwanzigfachen Menge eines organischen Lösungswitteis, wobei insbesondere niedrig molekulare Alkohole wie Methanol, Athemol, Propanol , Isopropnnol, Sutanol, Isobutnnol, Methoxyät.hanol oder Äthoxyäthanol in Betracht kommen. Die Umsetzung des Thioseiiiicarbazids der Formel UT mit dem Mouo-oxim der Formel * II kann zwischen fluuint ein per a tür und Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels erfolgen, zweckmäßig arbeitet man bei 60 - 90 C Die Heaktionszeiten betragen je nach Bedindungen und temperaturen I5 Minuten bis zu einigen Stunden.
Di· Herstellung der Verfahrensprodukte erfolgt in entsprechender Weise, wenn nan von dem Mono-thio-semicarbazon der' Formel IV ausgeht, das aus Isonitrosomethyläthylketon und Thiosemicarbazid der Formel III oder aus Diacetyl-mono-hydrazon-monooxim und dem Senföl der Formel VII hergestellt wird, und dieses mit einem Thiosemicarbnzid der Formel V in der oben geschilderten Weise umsetzt-
Die Kondensation läßt sich auch ohne Katalysator durchführen, die Anwesenheit von katalytischer! Mengen einer Säure ist aber von großem Vorteil, da sonst die Kondensationsreaktion sehr viel langsamer oder unvollständig verläuft. Als Säuren können beispielsweise in Frage: niedere Fettsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Mineralsäuren wie Schwefelsäuro, Phosphorsäure und Haloßenwasserstoffsauren, vorzugsweise Salzsäure. Wenn basisch substituierte Thiosemicarbazide zur Umsetzung gelangen, werden molare Mengen Säure zur Neutralisation verbraucht, ein weiterer geringer Säureüberschuß genügt bereit«, um die Kondensation mit sehr guten Ausbeuten zu erreichen. Die Salzoäure kanu in alkoholischer oder wässriger Lösung beliebiger Konzentration zur Anwendung kommen. Infolge der ,{Uten WiisserlöRlichkeit der als Salze (Chlorhydrate) anfallenden Vorfahreiiserzeugnisse empfiehlt sich die Verwendung
SAP-
009310/ 1 793
Kw
von 1/2 konzentrierter bis konzentrierter Salzeujure. Die Salzsäure kann nach der Vereinigung der Heaktionskoiuponenten zugesetzt werden, vorteilhafterweise erfolgt dies Jedoch direkt zur Lösung oder Suspension des Thiosemicarbazide. Im allgemeinen kristallisieren die gewünschten Verfahrenserzeugnisse in reiner Form als Dichlorhydrate nach wenigen Minuten aus und lassen sich gegebenenfalls aus geeigneten Lösungsmitteln wie wässrigem Alkohol Umkristallisieren.
Die für das Verfahren gemäß der Erfindung nach b) verwendeten Mono-thio-seuiicarbazon-mono-hydrazone der Formel VI können hergestellt werden, indem man ein MqI eines Senföls der Formel IX auf ein Mol Diacetyl-dihydrazon einwirken läßt.
Die Umsetzung dee dabei entstandenen Mono-hydrazons der Formel VI mit dem Senföl der Formel VII nach b) kann durch einfaches Erwärmen der Komponenten erfolgen, doch empfiehlt eich im allgemeinen die Mitverwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels wie es bei der Verfahrensweise a) beschrieben wurde.
In entsprechender Weise wird die Umsetzung des als Ausgangsetoff verwendeten Mono-thiosemicorbazons der Formel VIII, hergestellt au« Diacetyl-dihydrezon und dem Senföl der Formel , "VII, mit einem Senföl der Formel IX'durchgeführt.
Die Reaktionszeiten betragen je nach Bedingungen und Temperaturen wenige Minuten bis zu einigen Stunden. Die Um-. sotzung kann vorteilhaft in der Weise vorgenommen werden, daß nan die Sunföle IX und VII nacheinander, gegebenenfalls., auch ohne Isolierung des Mono-thioseniicarbazon-niono-hydrazons VI bzw. VIII mit Üiacetyl-dihydrazon zur Reaktion bringen. Man geht /..B* in «ier Weise vor, daß man Diacetyl-dihydrazon in der 20-fachen Menge eines Alkohols in der Hitze löst und unter Rückfluß am Dampfbad die äquimolare Menge eines Senföl s , gelöst in Alkohol, zutropfen läßt. Da» Mono-thiosomicarbajon-mono-hydrazon kristallisiert oft schon in der Hitze aus,
009810/1793
BAD ORIGINAL / 7
- 7 - Fw 50»β
ob knnn durch Absaugen isoliert oder direkt wnitor unigesotzt werden. Die weitere Umsetzung nimmt man in der Weise vor, daß man das Mono-thioaemicarbazon in einem geeigneten Alkohol durch Erwärmen lÖHt, die aquimolnre Menge des zweiten Senföls zugibt, und je nach Henktivitnt des Senf öl s 1-2 Ständen om Dampfbad erwhrrat. Pan gewünschte Verfahrenserzeugnis kristallisiert meiet beim Abkühlen dor Reaktion smischung oder beim Einengen der Ueaktionslösung aus und kann gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten LÖsungsmittel, beispielsweise Äthanol, gereinigt werden. Die Isolierung des Vori'ahrenser7.eugiu3see kann auch durch Überführen in ein Siiuroaddi t ionfisal 7. , boispiel sweise in ein Chlorhydrat erfolgen.
Die neuen Vc-rfohronscrzeugnifise können als Heilmittel Verwendung finden. Insbesondere eignen sie sich durch ihren günstigen chemotherapeutischen Index fur die Therapie und Prophylaxe der (lef lügol coccidiose und können als Zusatz zum Futter zur Anwexidung kommen.
Die im folgenden aufgeführten Tabellen 1 (Wirkung) und 2 (Toxizität) reifen die Überlegenheit der Verfahreneerteugni*»e
X, m IV gegenüber einer strukturähnlichen unsymnietri sehen Vorbindung V und dem «ymraetriech basisch substituierten Üiathiosemicarbazon TI1 wie sich aus dem Index beim Sektionsbefund ergibt.
Gemäß Tabelle 1 und Z wurden die Substanzen im Fütterungsversuch auf ihre therapeutische Wirkung gegenüber einer Coccidieninfektion und ins TrinkwAsservorsuch auf ihr· Verträglichkeit bei Küken geprüft.
Dei den prophylaktischen Futtervorsuchen wurde so vorgegangen, daß ein Kollektiv mehrere Tage aller Küken (veiße Leghorn) mit je ICO üOO verspürten Occysten iKj.meria tenella) mittels
BAP ORIGINAl 0090 10/17??
3ÄI8526
Kropf sonde infiziert wurden. Danach wurden die gleichmäßig infizierten Tiere in einzelne Gruppen von «eist 10 Küken oaterteilt. Diese Gruppen wurden entweder gemeinsam behandelt, wie in der Tabelle angegeben, oder dienten als infizierte, nicht behandelte Kontrollgruppen, Die Infektion war so eingestellt, daß saut liehe infizierten Kontrolltiere ist Beobachtungsxeitraum einer Blinddarmcoccidiose erlagen; diese Ergebnisse sind daher nicht einzeln aufgeführt.
Zur Prophylaxe und Therapie der Coccidiose «lischt stan die Substanzen vorteilhaft mit einer festen, inerten und gut verträglichen Masse, in der sie, am besten alt Hilf· eines) Mischapparates, homogen verteilt werden. Vorzugsweise mlscfct ■an die Virksub·tanzen dem Putter bei, alt dem sie dann von den Tieren aufgtnomen werden· Um eine gate and glelchmiHigo Verteilung zu erreichen, ist es zweckmäßig, zunächst eine Tor-■ischung herzustellen, in der die Virksubstanzen stark angereichert sind. Praktisch kommen Konsentrationen von IO - 50 Jl. vorzugsweise ua 25 %, in Präge. Als Trägerstoff können anorganische oder organisch physiologisch verträgliche Produkte herangezogen werden, wie Calciumcarbonat, Mehl verschiedener Getreidearten oder Trockeiunycel aus der Antlbiotica-Fermantatlos». Besonders vorteilhaft kann Mn Weizennachaehl fur diesen Zweck verwenden. Daneben können den Vermischungen noch andere, in der Tierernährung eine Rolle spielende Stoffs, wie z.B. Antlblotica- oder Vitamine zugesetzt werden. Eine solche Vormischung wird dann mit den Küken- oder Mühnerfutter so gemischt, dafi eine futtermischvAg mit einem gleichmäßig verteilten Wirkstoffgehelt von 0,001 - 0,1 % erreicht wird. Als Beispiel für eine solche Mischung sei ein Futtermittel erwähnt, des aus
Dorachmchl 3.5OO kg Sojaschrot 9.0OO kg Gerstenschrot 2,5OO kg Maisnchrot 2O,75O kg Weizenschrot 10,000 kg Veizenkleie - 2,5OO kg CaIciunphosphat 0,3OO kg
Caleiu-acarbonat 0,5OO kg Vitamin-Mineralsalz- ^.
- 9 - Fw go56
besteht. Den Versuchstieren wurden bereits einige Tage vor der Infektion die betreffenden Futtermischungen gegeben. Die infizierten Kontrollen erhielten das Futter ohne die Wirksubstanz. Der Versuch wurde insgesamt 1Λ Tage lang fortgeführt. Wahrend des Versuches wurden die Tiere uuf üocystenausscheidung untersucht, und es wurde festgestellt, ob etwa aufgetretene Todesfalle auf Coccidiose zurückzuführen waren oder auf andere Ursachen. Am Ende des Versuches wurde eine Sektion des überlebenden Tieres vorgenommen, und es wurde der Schweregrad des Befalls festgestellt, der numerisch in Werten von 0-8 ausgedrückt wird. Bei den in den Tabellen aufgeführten Werte handelt es sich um die Mittelwerte des jeweiligen Kollektivs.
Bei den Verträglichkeitsversuchen in Tabelle 2 wurde so vorgegangen, daß die nichtinfizierten Tiere die zu prüfende Substanz mit dem Trinkwasser in gleicher Weise erhielten, wobei unter diesen Versuchsbedingungen das mit dem Präparat versetzte Trinkwasser den Tieren 5 Tage lang zur Verfügung stand. Die bei den Verträglichkeitsversuchen verwendeten Küken gehörten der gleichen Rasse an wie die Tiere der prophylaktischen Versuche. Die Gesaintversuchsdauer betrug meist 3 Wochen, so daß eine genügend lange Beobachtungszeit gegeben war. Die erste Verabreichung des mit Präparat versetzten Trinkwassers geschah zu Beginn dieser Vorsuchsperiode. Die in den Tabellenaufgeführten i/berlebensraten wurden am Ende der 3-wöchigen Deobachtungsperlode ermittelt.
Vorgleich·verbindungen!
I Diacetyl-aono-isobutyl-thiosemicarbazon-mono-C3-dtmethylnainopropyl-thioaemicarbazon) (Beisp. 1)
II Diacetyl -mono-isobutyl-thio»«»icarbazon-iaono-( 3-diathylaajinopropyl-thioeemicarbazon) (Beisp. 2)
009810/ 1 793
BAD
Fw 5086
III Diacotyl-inono-isobutyl-thiosemicaebazoii-niono-i 3-pyrrolidinopropyl-thiosemicarbazon) (Üoisp. 3)
IV Diacetyl-mono-isobutyl-thioeemicarbozon-niono-i 3-piperidinopropyl-thioeoinicarbazon) (Beisp« k)
V Diacotyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon-mono-i3-morpholinopropyl-thioBcmicarbazoii)~ unsymmetrische, strukturverwandte Vorbindung
VI Diacetyl-bis-(2-dimethylaminoäthyl-thioseraicarbazon) eymmotrischo, strukturvorwandto Verbindung (vgl. Nature, Bd. 206, S. 1340 (I965))
Tabelle
Coccidiose-Wirkung (infizierte Tiere)
Präp. Dauer der Dosis im Verabreichg. Futter in Tagon in g/kg
Über1./Gesamt Sektionsbefund
Index 0-8
Kontr.
0/10
I 10 0,01 10/10
II 10 0,01 10/10
III 10 0,01 10/10
IV 10 0,01 10/10
V 10 0,01 8/10
VI 10 0,01 10/10
0,4 0,2 0,2 0,3 6,3 5,2
009810/ 1 793
bad
/11
Tabelle
(nicht infizierte Tiere)
Präp. Dauer der Konzentration Überlebend e/Gesamt
Verabreichung im Trinkwaeoer
in Tagen in %
I 5 0,03 10/10
II 5 0,03 10/10
III 5 0,03 10/10
IV 5 0,03 10/10
VI 5 0,03 0/10
Beim Toxizitatevereuch im Trinkwasser wurden die Verbindungen I - VI in chlorwasserstoffsäurer Lösung angewandte.
8AD C
009810/1793
- 12 - Fv 5Q86
Bejgpiol 1
Diacetyl-mono-isobutyl-thioscmicarbazon-mono-(3-dimethylaminopropyl-thioeemicarbazon)
25i8 S (0,1 MoI) Diacetyl-mono-(3-dimethylaminopropylthiosemicarbazon)-mono-hydrazon werden in 90 ecm Äthanol durch Erwärmen gelöst und 11,5 g (0,1 Mol) Isobutylsenföl zugegeben und das Ganze 3 Stunden am Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Dcim Abkühlen kristallisiert das Endprodukt aus, wird abgesaugt, aus Alkohol umkristallisiert, abgesaugt, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und am Dampfbad getrocknet. Man erhält 23»9 g * 64 % der Theorie Diacetyl-mono-ieobutyl-thioeemicarbazon-mono-O-dimethylamlnopropyl-thiosemicarbazon) als gelbliches, kristallin·· Pulver vom Schmelzpunkt 209°C unter Zersetzung* C15H31N7S2 (Mol.-Gewicht 373)
Der.t 26,3 % N 17,2 % S
Gef.i 26,5 % N 17,3 % S
Das als Ausgangsstoff verwendet· Diacetyl-mono-(3-dimethylaminopropyl-thiosemicarbazon)-n»ono-hydrazon wurde dargestellt durch langsames Zutropfen (ca* 1 Stunde) einer Lösung von 14,4 g (0,1 Mol) 3-Dimethylaminopropylsenföl (Kp 12 mm 94°C) in 25 ecm Äthanol zu einer siedenden Lösung von 11,4 g (0,1 Mol) Diacetyl-dihydrazon (Schmp. 164°C) in I50 ecm Äthanol. Nachdem alles eingetragen ist wird noch 15 Minuten unter Rückfluß gekocht* Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 1/4 des Gesamtvolumens eingedampft und das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther zur Abscheidung gebracht· Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Mau erhält 23,2 g ■ 90 % der Theorie Diacetylmono-(3-dimethylaminopropyl-thiosemicarbazon)-mono-hydrazon als gebliches kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 133-135°C*
0098 10/1793
- 13 - · Fw 5Oß6
Beispiel 2
Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon--inono-( 3-diäthylaminopropyl-thiosemicarbazon)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird aus Diacetyl-moKo-( 3-diäthyl&minopropyl-thiosemicarbazon-inonohydrazon und Isobutylsenföl das Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon-inono-(3-diäthylaminopropyl-thiosemicarbi*zon) vom Schmp. 207 C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete Monohydrazon wird analog Beispiel 1 aus 3-DiäthyIaminopropylsenföl (Kp. 0,5 »im 72°C) und Diacetyldlhydrazon als schwer kristallisierendes Öl erhalten.
Beispiel 3
Dii\cetyl-tuono-isobutyl-thiosemicarbazon-niono-(3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon)
a) 22,9 S (0,1 Mol) Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbassonuiono-hydrazon werden in 80 ecm Äthanol durch Erwärmung gelöst tind 17,0 g (0,1 Mol) 3-Pyrrolidinopropylsenföl (Kp 1 inm 87-9O0C) zugegeben und das ganze 3 h am Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Endprodukt aus, wird abgesaugt, aus Alkohol ucikr.istallisiert, abgesaugt, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und am Dampfbad getrocknet. Man erhält 26,3 g * 66 % der Theorie Diace tyl-mono-isobutyl~tliiosemicarbaaon-mono-(3-pyi'^olidinopropyl-thiosemicarbazon) ale gelbliches, kristallines Pulver vom Schmp. 1970C u. Zers.
C1-Hn-N-S0 (Mol.-Gewicht 399)
Bor.: 24,6 % N 16,1 % S
Gof.: 2?*,5 r/i N 16»3 % S
009810/ 1793
BAD ORfGJNAL /Vl
- l4 - Fw 5086
Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono-isobutylthiosetnicarbazon-inono-hydrazon wurde durch langsames Zutropfen (ca. lh) einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) Isobutylsenföl in 15 ecm Äthanol zu einer siedenden Lösung von 11,4 g (0,1 Mol) Diacetyl-dihydrazon in I50 ecm Äthanol. Ist allos eingetragen, wird noch I51 unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und von kleinen Anteilen ausfallender Bis-Verbindung abgesaugt. Das Filtrat wird unter · vermindertem Druck auf 1/4 des Gesamtvolumens eingedampft und das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther zur Abscheidung gebracht. Es wird abgesaugt, aus Benzol umkristallisiert, abgesaugt, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und am Dampfbad getrocknet.
Man erhält 14,4 g = 63 % der Theorie Diacetyl-mono-isobutyl-thioscmicarbazon-mono-hydrazon in Form von gelblichen Kristall m vom Schmp. 148-149°C.
b) Die gleiche Verbindung kann auch durch Umsetzung von 28,4 g (0,1 Mol) Diacetyl-mono-(3-pyrrolidino-propylthiosemicarbazon)-mono-hydrazon und 11,5 g (0,1 Mol) Isobutylsenföl in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit einer Ausbeute von 82 % der Theorie dargestellt werden*
Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono-(3-pyrrolidino-propyl-thiosemicarbazon)-raono-hydrazon wurde durch Umsetzung von 17,0 g.(0,l Mol) 3~Py«*rolidinopropylsenföl und 11,4 g (0,1 Mol) Diacetyl-dihydrazon, wie unter Beispiel 1 beschrieben, dargestellt. Auebeute 22,0 g 3 78 % der Theorie gelbliches Kristallpulver vom Schmp· 1-200C.
Beispiel 4
Diacetyl-mono-isobutylthiosomicarbazon-mono-O-piporidinopropyl-thiosoiuicnrbazon)
a) 22,9 g (0,1 Mol) Diacetyl-mono-ieobutyl-thiosemicarbazon-
00 98 10/1793
BAD ORiGINAL /15
i ■· Y 156852b
- 15 - ?N/ 5086
mono-hydrazon werden rait 18 ,(ι g (0,1 Mol) 3-Piperidinopropyl-eenföl (Kp. 1 nun 93-95°£) in der gleichen Weise in Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt.
Man erhält 32,3 g * 78 % der Theorie Diacetyl-monc-isobutyl-thi© semi cnrbazon~i>iono«( 3-piper idinopr ο pyl«th losem ic ar bazon) als gelbliches kristallines Pulver vom Schmp. 2O6°C u. Zere.
C18H35N7S2 (Hol.-Gew. 413)
.Ber.» - 23,7 % N 15,5 % S Gef.i 23,7 % N 15,7 S S
b) Die gleiche Verbindung kann auch durch Umsetzung von 29,0 g (0,1 Mol) Diacetyl-tnono-O-piperidino-propyl-thiosemicarbazon)-mono-hydrazon und 11,5 S (0,1 Mol) Isobutylsenföl in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit einer Auebeute von &5 % der Theorie dargestellt werden.
Das als Auegangsetoff verwendete Diacetyl-mono-O-piperidinopropylthiosemicarbazon)-mono-hydrazon wurde durch Umsetzung von 18,4 g (0,1 Mol) 3-Piperidinopropylsenföl und 11,4 g (0,1 Mol) Diacetyl-dihydrazon wie unter Beispiel 1 beschrieben, dargestellt.
Man erhält 22,0 g - 7;t % der Theorie als gelbliches Kristallpulver vom Schmp. 9O-92°C.
009810/1793 /iG

Claims (1)

  1. - 16 - Fw 5086
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von halbseitig-basisch substituierten ßis-thiosemicarbazonen der Formel I,
    CH. N-NH-CS-NH-CH0-CIr V 2
    V 3
    df; li-NH-CS-NH-C" -CH--CH--R
    worin R eine Dimethylatnino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino· oder Piperidinogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Mono-thiosemicarbazon der Formel II
    ^CH CH_ N-NH-CS-NH-CH--Cir ■>
    ^ N-OH
    mit dem Thiosemicarbazid der Formel III
    H_N-NH-CS-NH-CHO-CH_-CH--R (III)
    um 4* 2 m
    oder das Mono-thiosemicarbazon der Formel IV
    CH. JN-NH-CS-NH-CH2-Ch2-CH-R
    i (IV)
    ^ \-0H mit einem Thiosemicarbazid der Formel V
    3 (V)
    009810/1793 - --■ - -
    BAD ORiGfNAL
    -*■?■- γ λ,-
    gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren umsetzt oder b) ein Kono-thiosoiaicarbnzon der Formel VI
    CH3
    J (VI)
    mit einera Senföl der Formel VII
    S=C=N-CH2-CH2-CH2-R (VII)
    oder das Mono-thiosemicarbazon der Fortsei VIII
    CH0^ N-NH-CS-NH-CH -CH -CH -R
    ( ' (VIII)
    'V.
    mit dem Senföl der Formel IX
    SaCaK-CH ^CIQ J (IX)
    "umsetzt, vrobei Il die obige Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls aus erhaltenen Salzen die Basen in üblicher Weise freisetzt oder erhaltene Basen mit Säuren behandelt.
    BAD
    009810/1793
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