CH491885A

CH491885A - Verfahren zur Herstellung von Bis-thiosemicarbazonen

Info

Publication number: CH491885A
Application number: CH303370A
Authority: CH
Inventors: Winkelmann Erhardt; Wagner Wolf-Helmut
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-05-14
Filing date: 1967-05-12
Publication date: 1970-06-15
Also published as: CH491884A

Description

Verfahren zur Herstellung von Bis-thiosemicarbazonen
Es wurde bereits vorgeschlagen, basisch substituierte Bis-4-alkyl-thiosemicarbazone des Diacetyls der Formel
EMI1.1
worin R den Methyl-oder Athylrest oder die Gruppe NRR die Pyrrolidino-, Piperidino-oder 2-Methylpiperidino-Gruppe bedeutet, herzustellen. Diese Verbindungen weisen eine Wirkung gegen Geflügelcoccidiose (Eimeria tenella) in vivo auf, wie in Nature Bd. 206,1340 (1965) nachträglich bestätigt wurde.

Es wurde nun gefunden, dass spezielle unsymmetrisch halbseitig-basisch substituierte Bis-thiosemicarbazone gegenüber strukturell ganz ähnlich gebauten Verbindungen eine überraschend grössere chemothera peutische Breite aufweisen und daher hervorragend für die Anwendung gegen Geflügelcoccidiose geeignet sind.

Gegenstand der Anmeldung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von halbseitig-basisch substituierten Bis-thiosemicarbazonen der Formel I
EMI1.2
worin Y die Gruppe CH2-CH2-CH2-R. wobei R einer Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-oder Pi peridinogruppe entspricht, oder die Gruppe -CH.

rCHr-R', wobei R'einer Dimethylamino-oder Diäthylamino- gruppe entspricht, bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Mono-thiosemicarbazon der Formel II
EMI1.3
mit dem Thiosemicarbazid der Formel III H, N-NH-CS-NH-Y III oder das Mono-thiosemicarbazon der Formel IV
EMI1.4
mit einem Thio-semicarbazid der Formel V
EMI1.5
gegebenenfalls in Gegenwart von SÏuren umsetzt und gegebenenfalls aus erhaltenen Salzen die Basen in üb- licher Weise freisetzt oder erhaitcne Basen mit Sauren behandelt.

Es sind bercits substituicrte Bis-thiosemicarbazonc von Diketonen bekannt, vgl. ¯ster@. Patentschrift Num- mer 225 715 sowie Nature Bd. 206. S. 1340 ff. (1965).

Die Verfahrensprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens wurden jedoch bisher noch nicht beschrie- ben.unsymmetrischhaibseitig-basischsubstituierte Diacetyl-bis-thiosemicarbazone sind bisher nicht bekanntgeworden.

Der besondere Vorteil der Verfahrensprodukte Hegt darin, da¯ sie aufgrund ihrer vorteilhaften Eigenschaftcn (geringe Toxizitat) zur Routineprophylaxe bei der Gefl gelcoccidiose vorz glich geeignet sind. wÏhrend dies bei den bisher bekannten basisch substituierten Bis thiosemicarbazonen nicht der Fall ist (vgl. Nature. Bd.

206, S. 1340. rechte Spalte, Z. 30-34).

Die ats Ausgangsstoffe herangezogenen Senföie bzw.

Thiosemicarbazide sind : Isobutylsenföt und Isobutyl- thiosonicarbazid sowie Dimethylamino-, DiÏthylamino-,
Pyrrolidino- und Piperinopropylsenföi und die entspre chenden Thiosemicarbazide.

Die Senfö) e werden in bekannter Weise aus den Aminen durch Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und anschliessender Oxydation der dabei in erster Stufe entstehenden Dithiocarbamate mit Natriumchlorit (NaCIO2) dar estellt. Die cntsprechenden Thiosemicarb- azide erhalt man ebenfalls in bekannter Weise durch
Umsetzung der Senfote mit molaren Mengen Hydrazin hydrat bei niederen Temperaturen.

Die nach A als Ausgangsstoffe verwendeten Mono thiosemicarbazon-mono-oxime der Formel II können z. B. durch Umsetzung von Isonitrosomethylathylketon und Thiosemicarbaziden der Formez V in der Weise hergestellt werden. da¯ man die Komponenten in aquimolaren Mengen aufeinander einwirken lÏ¯t. Die Reaktion des IsonitrosomethylÏthylketons mit dem Thio- semicarbazid der Formel V wird zweckmÏ¯igerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, um cinen doppelten Umsatz des Thiosemicarbazids zum symmetrischen Bis-thio semicarbazon zu vermeiden.

Die ais Ausgangsstoff nach A verwendetcn Mono thiosemicarbazon-mono-oxime der Formel II k¯nnen ferrer auch in der Weise hergestellt werden. da¯ man Ïquimolare Mengen eines Senf¯ls der Formel IX mit Diacetyl-mono-hydrazon-mono-oxim reagieren lÏ¯t.

Das so erhaltene Wuno-thioscmicarbazon-mono- oxim wird nach dem erfindungsgemÏ¯en Verfahren (A) mit einem Mol des Thiosemicarbazids der Formel III zum Bis-thiosemicarbazon (I) umgesetzt. Es empfiehtt sich im allgemeinen bci der Umsetzung die Mitvcrwendung eines L¯sungs- oder Verteilungsmittels ; vorzugs- weise arbeitet man in der fünf-bis zwanzigfachen Menge eines organischen Bei insbesondere insbesondere niedrig molekulare Alkohole wie Methanol, ¯thanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Methoxy- iithanol oder. Athowathanol in Betracht kommen.

Die Umsetzung des Thiosemicarbazids der Formel III mit dem Mono-oxim der Formel II kann zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels erfolgen, zweckmÏ¯ig arbeitet man bei 60-90#C. Die Reaktionszeiten betragen je nach Be dingungen und Temperaturen 15 Minuten bis zu einigen Stunden.

Dic Herstellung der Verfahrensprodukte erfolgt in cntsprcchend : r Weise, wenn man von dem Nlono-thio semicarbazon der Formel IV ausgeht, das aus IsonitrosomethylÏthylketon und Thiosemicarbazid der Formel III oder aus Diacetyl-mono-hydrazon-mono-oxim und dem Sent¯l der Formel VII hergestellt wird, und dicscs mit einem Thiosemicarbazid der Formet V in der oben geschilderten Weise umsetzt.

Die Kondensation lÏ¯t sich auchy ohne Katalvsator durchffihren die, Anwesenheit von katalytischen Men gen einer Saure ist aber von gro¯em Vorteil. da sonst die Kondensationsreaktion sehr viel langsamer oder unvollstÏndig verlÏuft. Als SÏuren kommen beispielsweise in Frange : niedere FettsÏuren wie AmeisensÏure.

EssigsÏure oder MineralsÏuren wie SchwefelsÏure. PhosphorsÏure und HalogenwasserstoffsÏuren, vorzugsweise SalzsÏure. Wenn basisch substituierte Thiosemi@arbazide zur Umsetzung gelangen. werden molare Mengen SÏure zur Neutralisation verbraucht. ein weiterer geringer Säureiiberschuss genügt bereits, um die Kondensation mit sehr guten Ausbeuten zu erreichen. Die Salzs. iure kann in alkoholischer oder wÏ¯riger L¯sung beliebiger Konzentration zur Anwendung kommen.

Infolge der gluten Wasscrtöstichkeit der als Salze (Chtorhydratc) anfallenden Verfahrenserzeugnisse empfiehlt sich die Verwendung von konzentriertcr bis konzentrierter Salz- saure. Die Saizsäure kann nach der Vereinigung der Re- aktionskomponenten zugesetzt werden. vorteilhafterweise crfotgt dies jcdoch direkt zur Lösung oder Suspen- sion des Thiosemicarbazids.

Im allgemeinen kristallisieren die gewünschten Verfahrenserzeugnisse in reiner Form ais Dichlorhydrate nach wenigen minutez aus und lassen sich gegebenenfalls aus geeigneten Lösungsmitteln wie wÏ¯rigem Alkohol umkristallisieren.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse können als Heil- mittel Verwendung finden. Insbesondere eignen sie sich durch ihren günstigen chemotherapeutischen Index für die Therapie und Prophylaxe der Gefl gelcoccidiose und k¯nnen als Zusatz zum Futter zur Anwendung kommen.

Die im folgenden aufgef hrten Tabellen 1 (Wirkung) und 2 (Toxizitat) zeigen die ¯berlegenheit der Verfahrenserzeugnisse I und VIII gegen ber einer struktur ahnlichen unsvmmetrischcn Verbindung V und dem symmetrisch basisch substituierten Bis-thiosemicarbazon VI, wie sich aus dem Index beim Sektionsbefund ergibt.

GclnLiss Tabelle 1 und 2 wurden die Substanzen im Fütterungsversuch auf ihre therapeutische Wirkung ge- genüber einer Coccidieninfektion und im Trinkwasserversuch auf ihre VertrÏglichkeit bei K ken gepr ft.

Bei den prophylaktischen Futterversuchen wurde so vorgegangen. da¯ ein Kollektiv mehrere Taux altier Küken (wei¯e Leghorn) mit je 100000 vcrsporten Oocysten (Eimeria tenella) mittels Kropfsonde infiziert wurden. Danach wurden die gleichmässig infizierten Tiere in einzelne Gruppen von meist 10 Küken unterteilt. Diese Gruppen wurden entweder gemeinsam behandelt. wie in dcr Tabelle angegeben, oder dienten als infizierte. nicht behandelte Kontrollgruppen.

Die Infektion war so eingestellt, dass sämtliche infizierten Kon- trolltiere im Beobachtunoszeitraum einer Blinddarmcoccidiose ertagen : diese Ergebnisse sind daher nicht einzeln aufgefiihrt.

Zur Prophylaxe und Therapie der Coccidiose mischt man die Substanzen vorteilhaft mit einer festen, inerten und ut vertriglichen Masse, in der sic, am besten mit Hilfe eines Mischpräparates, homogen verteilt werden.

Vorzugsweise mischt man die Wirksubstanzen dem Futter bei, mit dem sic dann von den Tieren aufgenommen werden. Um eine gute und gleichmÏ¯ige Verteilung zu crreichcn, ist es zweckmässig, zunächst eine Vormischung herzustellen, in der die Wirksubstanzen stark angereichert sind. Praktisch kommen Konzentrationen von 10-50%. vorzugsweise um 25%. in Frage. Als Trägerstoff k¯nnen anorganische oder organische physiolo- gisch vertrÏgliche Produkte herangezogen werden, wie Caiciumcarbonat. Mehl verschiedener Getreidearten oder Trockenmveel aus der Antibiotica-Fermentation.

13esondcrs vorteilhaft kann man Weizennachmehl f r diesen Zweck wrwenden. Daneben können den Vor mischungen noch andere, in der Tierernährung eine Rolle spielende Stoffe, wie z. B. Antibiotica-oder Vit amine. zugesetzt werden. Eine solche Vormischung wird dann mit dem Küken-oder Hühnerfutter so gemischt, dal3 eine Futtcrmischung mit einem gleichmässig verteilten Wirkstoffgehalt von 0.0001 0.1% erreicht wird.

Als Beispiel f r eine solche Mischung sei ein Futtermittel erwähnt, das aus Dorschmchl 3, 500 kg
Sojaschrot 9,000 kg
Gerstenschrot 2, 500 kg
Maisschrot 20,750 kg Weizenschrot 10, 000 kg
Weizenkleie 2. 500 kg
Calciumphosphat 0.500 kg
Calciumcarbonat 0.500 kg
Vitamin-Mineralsalz
Mischung 0,500 kg besteht. Den Versuchstieren wurden bereits einige Tage vor der Infektion die betreffenden Futtermischungen gegeben. Die infizierten Kontrollen erhielten das Futter ohne die Wirksubstanz. Der Versuch wurde insgesamt 14 Targe e lang fortgeführt.

Während des Versuches wurden die Tiere auf Oocystenausscheidung untersucht, und es wurde festgestellt, ob etwa aufgetretene TodesfÏlle auf Coccidiose zur ckzuf hren waren oder auf andere Ursachen. Am Ende des Versuches wurde eine Sektion des berlebenden Tieres vorgenommen, und es wurde der Schweregrad des Befalls festgestellt, der nu merisch in Werten von 0-8 ausgedrückt wird. Bei den in den Tabellen aufgeführten Werten handelt es sich um die Mittelwerte des jeweiligen Kollektivs.

Bei den VertrÏglichkeitsversuchen in Tabelle 2 wurde so vorgegangen, dass die nichtinfizierten Tiere die zu prüfende Substanz mit dem Trinkwasser in (lei- cher Weise erhielten, wobei unter diesen Versuchsbedin- (ungen das mit dem Präparat versetzte Trinkwasser den Tieren 5 Tage lang zur Vert gung stand. Die bei den VertrÏglichkeitsversuchen verwendeten K ken geh¯rten der gleichen Rasse an wie die Tiere der prophylakti- schen Versuche. Die Gesamtversuchsdauer betrug meist 3 Wochen, so dass eine genügend lange Beobachtungszeit @ war.

Die erste Verabreichung des mit PrÏparat versetzten Trinkwassers geschah zu Beginn dieser Ver suchsperiode. Die in den Tabellen aufgeführten Über- lebcnsraten wurden am Ende der @w¯chigen Bcobach- tungsperiode ermittelt.

A: Vergleichsverbindungen: (Y = -CH2-CH2-CH2-R)
I Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon- mono- (3-dimethylaminopropyl-thiosemicarbazon)
II Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon- mono- (3-diäthylaminopropyl-thiosemicarbazon)
III Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon- mono- (3-pyrrolidinopropyl-thiosemicarbazon)
IV Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon- mono-(3-piperidinopropyl-thiosemicarbazon)
V Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon- mono-(3-morpholinopropyl-thiosemicarbazon) unsymmetrische, strukturverwandte Verbindung
VI Diacetyl-bis- (2-dimethylaminoathyl-thiosemi- carbazon) symmetrische, strukturvewandte
Verbindung (vgl.

Nature. Bd. 206, S. 1340 [1965]) B : Veraleichsverbindungen : (Y--CH--CH.-R')
VII Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon mono- (2-dimethyl-aminoathyl-thiosemicarbazon) VIIl Diacetvl-mono-isobutvl-thiosemicarbazon- mono- (2-diäthyl-aminoathyl-thiosemicarbazon)
IX Diacetvl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon- mono- (^¯-morpholinoathyl-thiosemicarbazon) unsymmetrische,

strukturverwandte Verbindung
Tabelle 1 Coccidiose-Wirkung (infizierte @ Dnucr der Verabreichung Dosis im Futter Scktionsbefund Praparat inTagening/kgÜbertebende/Gesamt[ndex()-8 Kontrolle - - 0/10 I Io 0,01 10/10 0. 4 II 10 0,01 10/10 o. 2 III 10 0, 01 10/10 0.2 IV 10 0,01 Io/Io o. 3 v 10 0,01 8/10 6. 3 VI 10 0,01 10/10 5.2 VII 10 0,01 10/10 1. 3 VIII 10 0,01 10/10 1.2 IX 10 0,01 4/10 5.

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Tabelle 2 (nicht infizierte Tiere)
Dauer der Verabreichung Konzentration im Überlebende/Gesamt PrÏparat in Tagen in % ¯berlebende/Gesamt 5 5 0, 03 10/10 II 5 0,03 10/10 111 5 0,03 10 !" 10 IV 5 0,03 10/10 VI 5 0,03 0/10 vit 5 0,03 10/10 VIII 5 0,03 10/10 VI 5 0,03 0/10
Beim Toxizitätsversuch im Trinkwasser wurden dic Verbindungen I bis VIII in chlorwasserstoffsaurer Lösung angewandt.

Beispiel Diacetyl-mono-isobutyl-thiosemicarbazon-mono- (3-pyrrolidino-propyl)-thiosemicarbazon
32, 15 é (0,1 Mol) Diacetyl-mono-(3-pyrrolidinopro- pyl)-thiosemicarbazon-mono-oxim-hydrochlorid werden in 200 cml Athanoi suspendiert und so viel Wasser zugesetzt, bis eine klare L¯sung entstanden ist. Zu dieser L¯sung wird eine L¯sung von 14,7 g (0,1 Mol) Isobu tyl-thiosemicarbazid in 150 cms Athanol unter Zusatz von 11 cm3 konz. Salzsäure zugegeben und die Reak tionsmischung 3 Stunden am Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird die L¯sung durch Zutropfen von verdünntem Ammoniak auf pH 7,5 gebracht und dadurch das Endprodukt ausgefällt.

Man erhilt 65% ; veines gelblichen Pulvers vom Schmelzpunkt 196'C u. Zers.

C17-H33N-S2 (Mol.-Gewicht 399)
Ber. : N 24,6 S 16,1%
Gef. : N 24,5 S 16, 3%
Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono- (3-pyrrolidinopropyl)-thiosemi- carbazon-mono-oxim-hydrochlorid kann erhalten werden durch Zusammengeben einer Lösung von 10,1 é (0,1 Mol) Isonitrosomethyläthylketon in 50 cm3 Äthanol und 20,2 (0,1 Mol) 3-Pyrrolidinopropyl-thiosemicarbazid in 50 cm3 Athanol unter Zusatz von 11 cm3 konz. Salzsäure bei Raumtemperatur in einer Ausbeute von 55 als gelbliches Pulver vom Schmp. 187#C unter Zersetzung.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von halbseitig-basisch substituierten Bis-thiosemicarbazonen der Formel I EMI4.1 worin Y die Gruppe-CH2-CH2-CH2-R, wobei R einer Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe entspricht, oder die Gruppe -CHx CH} R', wobei R'einer Dimethylamino-oder DiÏthylaminogruppe entspricht, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mono-thiosemicarbazon der Formel II EMI4.2 mit dem Thiosemicarbazid der Formel III H2N-NH-CS-NH-Y (111) oder das Mono-thiosemicarbazon der Formel 1V EMI4.3 mit einem Thiosemicarbazid der Formel V EMI4.4 umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Säuren vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den erhaltenen Salzen dic Basen freisetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.