CH531496A

CH531496A - Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden

Info

Publication number: CH531496A
Application number: CH1794870A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-12-22
Filing date: 1967-12-22
Publication date: 1972-12-15
Also published as: CH529740A; CH513846A; CH513837A; SU450408A3; SU421184A3; CH513847A; CH529738A

Description

Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet und in welcher in 1,2 und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können.

Eine veresterte Hydroxygruppe R leitet sich vorzugsweise von organischen Säuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie lp-Tri- methylpropionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B.

der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitinoder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- u. -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bemsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2 -carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom -furan-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben ist das 18-Methylenprogesteron der Formel
EMI1.2
das beispielsweise am Kaninchen bei subkutaner bzw.

peroraler Gabe in Dosen von 0,01 bis 0,03 mg/kg subkutan und ca. 1 mg/kg peroral eine ausgesprochene gestagene Wirkung aufweist.

Das Verfahren zur Darstellung der A3-3-Oxo-Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin Y1 und Y je eine freie oder ketalisierte Oxogruppe und R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten. und in welcher eine Doppelbindung ausgehend vom 5-Kohlenstoffatom vorhanden ist, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen Y1, Y eine ketalisierte Oxogruppe ist, zur Spaltung der Ketalgruppen mit Säuren hydrolysiert.

Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen in mindestens einer der 1,2- und 6,7-Stellungen unter Einführung einer Doppelbindung dehydriert werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können z.B. nach dem Verfahren la od. lb des Französischen Pat. 1601140 gestellt werden. Man geht z.B. von entsprechenden eventuell in 17- Stellung substituierten A5-Pregnen-20-hydroxy-18-säuren (18-20)- laktonen aus, die in 3-Stellung eine freie oder geschützte Hydroxygruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe aufweisen und gelangt durch Anwendung des genannten Verfahrens lb zu Verbindungen der obigen Formel II, worin Y eine freie Oxogruppe darstellt.

Beim Verfahren la des genannten Französischen Patentes man vorteilhaft von in 17-Stellung gemäss der Formel II substituierten Verbindungen aus, in denen die 20-Oxogruppe ketalisiert ist, wobei auch eine 3-Oxogruppe mit Vorteil solchermassen geschützt ist Man gelangt so zu 20-Monoketalen und 3,20-Diketalen der obigen Formel II, in welchen dann verfahrensgemäss die ketalisierten Oxogruppe freigesetzt werden.

Man kann auch von Verbindungen mit einer freien oder geschützten Hydroxygruppe ausgehen und durch Anwendung der Verfahren des genannten Patentes zu 20 Ketalen entsprechend der obigen Formel II gelangen, in denen jedoch eine 3-Hydroxygruppe oder eine geschützte 3-Hydroxygruppe vorhanden ist; diese wird dann in an sich bekannter Weise zur Oxogruppe oxidiert, gegebenenfalls unter Einführung der 4,5-Doppelbindung.

Die verfahrensgemässe Spaltung der ketalisierten Oxogruppen erfolgt in an sich bekannter Weise mit einer Säure, z.B. 60-8ût0iger wässriger Essigsäure, wenn erwünscht. in Gegenwart von Perchlorsäure.

Die gegebenenfalls vorzunehmende Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung in einer der 1,2- und 6.7 Stellungen kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. mikrobiologisch. insbesondere in 1,2-Stellung, z.B. mittels des Mikroorganismus Corynebacterium simplex oder chemisch mit Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert. Amylalkohol, oder mit einem Chinon z.B. Chloranil, insbesondere zur Einführung auch der 6,7-Doppelbindung, z.B. in Toluollösung.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung herzustellenden Verbindungen der obigen Formel I können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gage geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit dem neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dra gees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese phar mazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
1,22 g A5-3J-Hydroxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in einem Gemisch von 80 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon gelöst. Dann destilliert man ca. 60 ml Toluol ab, tropft unter gleichzeitigem Abdestillieren weiterer 30 ml Toluol eine Lösung von 1,85 g Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol zu, verdünnt mit 20 ml Toluol und kocht unter Stickstoff 15 Stunden am Rückflusskühler. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure. Methylenchlorid und Äther verdünnt, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutralgewaschen und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rüskstand wird darauf dreimal mit Wasser im Vakuum abgedampft, mit Äther angerieben und die erhaltene kristalline Verbindung von der Mutterlauge abgetrennt.

Man erhält 810 mg eines Rohproduktes, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther -Petroläther 698 mg reines A4-3-Oxo-18-methylen-20,20- -äthylendioxy-pregnen vom F. 176-178 liefert. L±\D20 = +1280 (=0,0,458).

690 mg A4-3-Oxo-18-methylen-20.20 - äthylendioxy- -pregnen werden in 14 ml 66%iger Essigsäure bis zur vollständigen Lösung (15 Minuten) auf ca. 900 erwärmt.

Die Lösung wird abgekühlt, mit Eis versetzt, die ausgefallene kristalline Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid-Äther-(l :4)-Gemisch aufgelöst, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid -Äther-Petroläther 520 mg reines 18-Methylenprogesteron vom F. 194-196 . Cx],ZO= +2330 (c=0,500); UV.- Spektrum: iax: 241 mu (r= 16 850).

Beispiel 2
Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 4,0 g Tnphenylmethylphosphoniumbromid in 60 ml Äther werden 2,0 g einer 32%igen n-Butyllithium-Paraffin-Suspension zugegeben. Nach 11,4 Stunden bei Raumtemperatur tropft man zum gerührten Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,0 g A5-3.3,20,20-Bisäthylendioxy-18- -oxo-pregnen (vom F. 174-176 ) in 20 ml Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 20 Stunden unter Rückfluss.

Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt, von unlöslichen Anteilen abfiltriert, unter Eis-Kühlung mit Wasser augewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 30 ml Aceton, setzt 100 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Suspension dreimal mit Methylenchlorid-Äther-(l :4)-Gemisch extrahiert.

Die mit gesättigterNatriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschenen und getrockneten organischen Auszüge liefern nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 790 mg eines Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie an wasserfreiem Silicagel (mit Toluol-Essigester-Gemischen) und anschliessende Kritallisation der im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen eingedampften Eluate aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther, 450 mg reines 18-Methylenprogesteron vom F. 193-1960 gewonnen, werden.

Beispiel 3
900 mg 18-Methylen-progesteron werden in 60 ml t.-Butanol gelöst und nach Zugabe von 1,8 g Chloranil 3 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht.

Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird von unlöslichen Anteilen abfiltriert, der Filterrückstand mit Chloroform nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene, mit Chloranil verunreinigte Rohprodukt löst man darauf in Chloroform, wäscht die Lösung nacheinander dreimal mit Wasser, viermal mit verdünnter Natronlauge und erneut zweimal mit Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Chloroform nach, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und dampft im Wassertrahlvakuum ein.

Das anfallende Produkt wird anschliessend durch Chromatographie an Silicagel oder an neutralem Aluminiumoxid (Akt. II) gereinigt und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert. Das reine 6-Dehydro-18-methylen-progesteron schmilzt bei 197-1990.

Beispiel 4
500 mg des nach Beispiel 3 erhältlichen 6-Dehydro -18-methylen-progesterons werden in 10 ml Dioxan gelöst, mit 500 mg Dichlor-dicyano-benzochinon versetzt und unter Rühren 24 Stunden am Rückflusskühler gekocht Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, von unlöslichen Anteilen abfiltriert und im Wassertrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in Toluol-Essigester-(80:20)-Gemisch gelöst und durch eine mit 15 g Aluminiumoxyd (neutral-Aktivität II) beschickte Kolonne filtriert. Die im Vakuum eingedampften Eluate liefern nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther das reine 3,20-Dioxo -A1,4,6,18 (lSa) - 1 8-Homopregnatetraen.

Die Verbindung weist im UV.-Spektrum Absorptionsmaxima bei 256 m, (C=10000) und 297 mF (±=12400) auf.

Beispiel 5
1,0 g 18-Methylen-progesteron wird in 20 ml trockenem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Dichlordicyano-benzochinon 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird von ungelösten Anteilen abfiltriert, im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Eindampfrückstand in Chloroform gelöst und durch dreissigfache Gewichtsmenge an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert. Die vereinigten eingedampften Eluate liefern nach Umlösen aus Methy lenchlorid/ Petroläther oder aus Methylenchlorid/Metha- nol reines 1-Dehydro- 18-methylen-progesteron. IR.-Spektrum: Banden unter anderem bei 5,85, 5,98, 6,13 und 6,24 m. F.=1820-1840.

Beispiel 6
14 mg A5.3,3-Äthylendioxy-1 8-mesyloxy-20-hydroxy- -18a,20-cyclo-18-homo-pregnen gelöst in 1 ml tert.-Butanol werden mit 14 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und unter Stickstoff 16 Stunden bei 600 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 0,1 ml Eisessig versetzt, mit Eis-Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösungen werden darauf mit gesättigter Natriumbicarbonat Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende rohe 18-Methylen -progesteron-3-monoketal (ca. 11 mg) löst man in 2,5 ml Aceton, setzt 6 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

Die Aufarbeitung und anschliessende präparative Dünnschichtchromatographie des Rohproduktes an Silicagel (System Toluol-Essigester 4:1) liefert 3 mg reines 18-Methylen-progesteron vom F. 193-1950, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:
1,00 g h-3,3-Äthylendioxy-2qp-hydroxy-pregnen- -säure(l8 + 20)-lacton wird in 25 ml Toluol gelöst, mit 25 ml einer 2 n.-Methylmagnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran versetzt und unter Stickstoff 4 Tage am Rückflusskühler gekocht. Das auf ca. 50 abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig unter starkem Rühren auf eine Mischung von Eis und 100 ml gesättiger Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die wässrige Phase abgetrennt und mit Äther-Methylenchlorid-(4:1)- Gemisch nachextrahiert, die organische Lösung nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Das anfallende kristalline Rohprodukt (1,0 g), das nach Dünnschichtchromatogramm ein Gemisch von A,5-3,3.Äthylendioxyd- 18- methyl- 18- -oxo-20N-hydroxy-pregnen und A5-3,3-Äthylendioxy- 18- -methylen- 1 8,20-oxido-pregnen darstellt und bei 1531560 schmilzt wird ohne Reinigung direkt wie folgt oxydiert:
1,0 g rohes Gemisch wird in 3 ml Pyridin gelöst zu einer Oxydationsmischung, hergestellt aus 1,0 g Chrom (VI)-oxid und 15 ml Pyridin, zugegeben und das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Essigester wird von unlöslichen Anteilen abfiltriert, der Rückstand mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Das erhaltene Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und durch eine mit 20 g basischem Aluminiumoxid beschickte Säule filtriert. Das einge dampfte Filtrat liefert nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther 719 mg reines 1 8-Methyl- 1 8.oxo-progesteron-3-monoketal vom F. 1781800.

Eine Lösung von 600 mg Kalium-tert.-butylat in 25 ml tert-Butanol wird mit 1,21 g 18-Methyl-18-oxo -progesteron-3-monoketal versetzt und unter Stickstoff 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man auf ca. 100 ab, setzt 2,5 ml Eisessig zu, giesst auf Eis/Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid.

Die Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (1,2 g) liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid/ Äther 841 mg reines n5;18",20¯3,3¯Äthy, lendioxy- 1 8-oxo- 1 8a,20 - cyclo - 18 8-homo-pregnadien vom F. 211-2130
Zu einer Lösung von 820 mg der so erhaltenen Verbindung in 8,5 ml Methylenchlorid und 34 ml Methanol werden innert 5 Minuten unter Rühren bei 50 12,6 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und 4,25 ml 10%ige Natronlauge zugetropft, worauf man das trübe Gemisch 60 Stunden bei 40 stehen lässt.

Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert unter Eiskühlung dreimal mit Chloroform, wäscht die organischen Phasen mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.

Der so erhaltene amorphe Rückstand liefert nach Kristallisation aus Äther 691 mg reines A5-3,3-Äthylendioxy -l 8-oxo- 1 8a,20-oxido- 1 8a,20-cyclo- 1 8-homo-pregnen vom F. 1951960.

Zu einer Suspension von 150 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung (ca. 100) eine Lösung von 500 mg des erhaltenen Epoxids in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch fünfeinhalb Stunden unter Rückfluss gekocht Das überschüssige Reduktionsmittel wird anschliessend unter Kühlung durch Zugabe einer Mischung von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 0,75 ml Essigester und dann von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 0,75 ml Wasser zersetzt, das ausgefallene Aluminium- und Lithiumhydroxid nach Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat abgenutscht, und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (500 mg) wird zwecks Reinigung in einem Toluol-Essigester-(4: 1)-Gemisch gelöst und an 50facher Gewichtsmenge wasserfreiem Silicagel chromatographiert.

Mit einem gleichen Lösungsmittelgemisch werden 185 mg reines A5,3,3-Äthylendioxy-18,20-dihy- droxy-18a,20-cyclo-18-homo-pregnen eluiert, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther (172 mg) bei 206-2070 schmilzt.

150 mg der so erhaltenen Verbindung werden in 1 ml Pyridin gelöst, auf ca. - 100 abgekühlt, mit 0,1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei ca. 0 stehen gelassen. Die übliche Aufarbeitung liefert 107 mg eines Schaumes, aus dem durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther 32 mg reines A5-3,3-Äthy- lendioxy-18-mesyloxy-20-hydroxy-18a,20-cyclo-1 8-homo -pregnen vom F. 135-1370 (unter Zersetzung) gewonnen werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 18 Methyleisteroiden der Formel EMI4.1 worin R Wasserstoff oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 worin Y1 und Y je eine freie oder ketalisierte Oxogruppe und R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und in welcher eine Doppelbindung ausgehend vom 5-Kohlenstoffatom vorhanden ist, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen Y1, Y2 eine ketalisierte Oxogruppe ist, zur Spaltung der Ketalgruppen mit Säuren hydrolysiert.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in mindestens einer der 1,2- und 6,7-Stellung unter Einführung je einer Doppelbindung dehydriert.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kermzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, in welchen die ketalisierte Oxogruppe sich von niederaliphatischen zweiwertigen Alkoholen ableitet.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ketalspaltung durch Behandlung mit 60-80 Ssiger wässriger Essigsäure ausführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I hergestellt, in welchen R eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, oder heterocyclischen Reihe oder mit einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch, oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in welchen R eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 8-Methylenprogesteron herstellt.