DE1568216B

DE1568216B - In 3, 4-Stellung cyclische Äther tragende Cardenohd digitoxoside sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1568216B
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. rer nat 6806 Viernheim; Kaiser Fritz. Dr. rer. nat 6840 Lampertheim; Schaumann Wolfgang Prof. Dr. med ; Stach Kurt Dr.-Ing.; 6800 Mannheim Voigtlander
Original assignee: Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim

Description

1 2

Die vorliegende Erfindung betrifft cyclische Äther von Cardenolid-digitoxosiden der allgemeinen Formel I

C=O

R₁ R₂

in der R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R₂ eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R₃ eine Methyl-, Aldehyd- oder gegebenenfalls acylierte Methylolgruppe, R₄ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R₅ und R₆ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Acyloxygruppe bedeuten.

Somit handelt es sich bei den durch die allgemeine Formel umfaßten Verbindungen um Monodigitoxoside von Strophanthidin, Strophanthidol, Gitoxigenin, 16-Acyloxy-gitoxigenin (z. B. Gitaloxigenin und Oleandrigenin), Digoxigenin, Diginatigenin und Digitoxigenin, bei denen die beiden freien Hydroxylgruppen in 3',4'-Stellung der Digitoxose durch die Bildung cyclischer Acetale und Ketale verschlossen sind.

In der Gruppe der Cardenolid-digitoxoside spielen Tridigitoxoside zur oralen Behandlung der Herzinsuffienz eine wichtige Rolle, z. B: Digoxin, Acetyldigoxin, Digitoxin, Acetyldigitoxin. Monodigitoxoside haben bisher keinen Eingang in die orale Herztherapie gefunden. So ist z. B. bekannt, daß Strophanthidindigitoxosid (Helveticosid) und sein Reduktionsprodukt Strophanthidol-digitoxosid (Helveticosol) bei intravenöser Applikation im Tierversuch und beim Menschen eine sehr starke mit Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, daß sie aber, genau wie Strophanthin, bei oraler Darreichung nur sehr wenig wirksam sind. Ebenso ist z. B. bei Gitoxigenin-digitoxosid im Tierversuch nur eine geringe Resorption nachweisbar. Alle diese Glykoside sind deshalb als orale Darreichungen nicht verwendbar.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Ketale und Acetale dieser schlecht resorbierbaren Cardenolid-Digitoxoside eine ausgezeichnete enterale Wirksamkeit zeigen und daß selbst ein relativ gut resorbierbares Glykosid wie das Lanadoxin (16-Formylgitoxigenin-digitoxosid) noch eine nachweisbare Resorptionssteigerung erfährt. Damit sind bisher peroral unbrauchbare Digitoxoside für die orale Therapie der Herzinsuffienz zugänglich geworden; insbesondere können die Ketale und Acetale des Helveticosids und Helveticosols als »orale Strophanthine« eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der cyclischen Äther von Cardenolid-Digitoxosiden ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Cardenolid-Digitoxoside der allgemeinen Formel II

HO

(H)

OH

in der R₃, R₄, R₅ und R₆ die obengenannte Bedeutung haben, mil Aldehyden bzw. Ketonen der allgemeinen

Formel III

C = O

(III)

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

in der R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, oder deren reaktiven Derivaten in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und für den Fall, daß R₃ eine Aldehydgruppe bedeutet, gewünschtenfalls nachträglieh zur Methylolgruppe reduziert und für den Fall, daß die Reste R₃, R₅ oder R₆ eine freie Hydroxylgruppe darstellen bzw. enthalten, gewünschtenfalls nachträglich mit dem reaktiven Derivat einer niederen Carbonsäure acyliert.

Als Katalysatoren können im Prinzip alle für die Herstellung cyclischer Acetale und Ketale üblichen Katalysatoren verwendet werden; sie dürfen jedoch nicht so stark sauer sein, daß sie die Digitoxoside spalten. Besonders bewährt haben sich frisch geschmolzenes Zinkchlorid und wasserfreies Kupfersulfat sowie wasserfreies Calciumsulfat und phosphorylierte Cellulose-Präparate (z. B. das für Dünnschichtchromatographie benutzte »MN-Cellulosepulver 300 G/P«).

Als Aldehyde bzw. Ketone III kommen prinzipiell alle gesättigten und ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen Aldehyde und Ketone in Frage, vorzugsweise solche mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, d. h., R₁ und R₂ haben zusammen bis zu 6 Kohlenstoffatome.

Als reaktive Derivate der Substanzen III kommen insbesondere die polymeren und oligomeren Aldehyde, die niederen Dialkylketale bzw. -acetale und die Diacylderivate in Frage.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Substanzen II vorzugsweise in einem Überschuß der Ketone bzw. Aldehyde III gelöst, mit dem Katalysator versetzt und entweder längere Zeit bei Raumtemperatur oder entsprechend kürzere Zeit bei erhöhter Temperatur (z. B. 40 bis 6O⁰C) stehengelassen. Um die Autoxidation der Substanzen II zu vermeiden, empfiehlt es sich, dem Reaktionsansatz geringe Mengen eines Antioxidans, wie Hydrochinon, hinzuzufügen.

Die nachträgliche Reduktion der Aldehydgruppe zur Methylolgruppe wird vorzugsweise gemäß deutscher Patentschrift 1114188, z.B. mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder AIuminiumisopropylat, durchgeführt.

Die in den Substanzen I gegebenenfalls noch vorhandenen primären und sekundären Hydroxylgruppen (R₃ = Methylol; R₅ und R₆ .= Hydroxyl) können gewünschtenfalls mit allen in der Chemie der Herzglykoside üblichen Acylierungsmittel (z. B. Säureanhydriden, Säurehalogeniden, Säureimidazoliden) nachträglich acyliert werden. Dabei sollte man Reaktionsbedingungen vermeiden, bei denen die Substanzen I mit Mineralsäuren oder anderen starken wäßrigen Säuren in Berührung kommen, da hierbei die Digitoxoside gespalten werden.

Die Isolierung der Verfahrensprodukte I aus dem Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise. Bewährt hat sich insbesondere das Ausschütteln des mit Wasser versetzten Reaktionsgemisches mit Chlorkohlenwasserstoffen (z. B. Chloroform). Die eingeengten Extrakte kristallisieren gegebenenfalls erst nach chromatographischer Reinigung.

B e i s ρ i e 1 1
3',4'-Isopropyliden-helveticosid

Variante a)

1 g Helveticosid (Strophanthidin-/5-D-digitoxosid) und 10 mg Hydrochinon werden in einer Lösung von 400 mg Zinkchlorid in 12 ml Aceton gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Chloroform—Äther kristallisiert. Man erhält 860 mg 3',4'-Isopropylidenhelveticosid vom Fp. 207 bis 211° C.

Variante b)

1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 3 g Kupfersulfat (wasserfrei) werden in 50 ml Aceton 3 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert, eingeengt und mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktioniert. Die Benzol-Essigester (1 : I)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform—Äther 740 mg 3',4'-Isopropylidenhelveticosid, Fp. 206 bis 210⁰C.

Beispiel 2
3',4'-Isobutyliden-helveticosid

1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Methyläthylketon gelöst. Nach 5 Tagen Stehenlassen bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktioniert. Kristallisation aus Chloroform— Äther liefert 680 mg S'^'-Isobutyliden-helveticosid, Fp. 181 bis 184° C.

Beispiel 3
3',4'-Isopentyliden-helveticosid

1 g Helveticosid und 10 mg Hydrochinon werden in 50 ml Pentanon-(3) gelöst und mit 2 g Kupfersulfat (wasserfrei) versetzt, 3 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt und wie im Beispiel 1 b beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 580 mg 3',4'-Isopentylidenhelveticosid, Fp. 105 bis 108°C.

B e i s ρ i e 1 4
3',4'-Isopropyliden-helveticosol

1 g Helveticosol und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Aceton gelöst und 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 680 mg 3',4'-Isopropylidenhelveticosol. Fp. 183 bis 186° C.

Beispiel 5
3',4'-Isobutyliden-helveticosol

1 g Helveticosol und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Methyläthylketon gelöst und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 620 mg 3',4'-Isobutyliden-helveticosol, Fp. 112 bis 115° C.

Beispiel 6
3',4'-Äthyliden-helveticosid

Ig Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Paraldehyd gelöst und 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 830 mg 3',4'-Äthyliden-helveticosid, Fp. 169 bis 172°C.

Beispiel 7
3',4'-n-Propyliden-helveticosid

1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 400 mg Zinkchlorid werden in 50 ml Propionaldehyd gelöst, 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 760 mg 3',4'-n-Propyliden-helveticosid, Fp. 157 bis 159° C.

Beispiel 8
3',4'-n-Butyliden-helveticosid

1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 400 mg Zinkchlorid werden in 50 ml n-Butyraldehyd gelöst und 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 590 mg 3',4'-n-Butyliden-helveticosid, Fp. 102 bis 104⁰C.

Beispiel 9
3',4'-n-Propyliden-helveticosol

1 g 3',4'-n-Propyliden-helveticosid (vgl. Beispiel 7) werden in 80 ml Dioxan, das 20% Wasser enthält, gelöst, mit 500 mg Natriumborhydrid in 10 ml Dioxan (+ 20% Wasser) versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird 2 n-Schwefelsäure bis pH 6 zugegeben, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Chloroform-Äther—Petroläther kristallisiert. Man erhält 680 mg 3',4'-n-Propyliden-helveticosol, Fp. 108 bis HO⁰C.

arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 630 mg 3',4'-Buten-(2)-yliden-helveticosid, Fp. 109 bis 112° C.

Bei spiel 11

3',4'-Isopropyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid

1 g Gitoxigenin-mono-digitoxosid und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Aceton gelöst und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 660 mg 3',4' - Isopropyliden - gitoxigenin - mono - digitoxosid, Fp. 201 bis 204° C.
15

Beispiel 12
3',4'-n-Propyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid

1 g Gitoxigenin-mono-digitoxosid und 400 mg Zinkchlorid werden in 50 ml Propionaldehyd gelöst und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 630mg 3',4-n-Propyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid, Fp. 183 bis 185°C.

Beispiel 13
3',4'-n-Propyliden-lanadoxin

700 mg 3',4'-n-Propyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid (vgl. Beispiel 12) werden in 3,5 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 20 ml eines Gemisches aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid (1:1) versetzt. Nach 60 Minuten wird mit 250 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, im Vakuum eingeengt und aus Chloroform— Petroläther kristallisiert. Man erhält 520 mg 3',4'-n-Propyliden-lanadoxin, Fp. 149 bis 152° C.

Beispiel 10
3',4'-Buten-(2)-yliden-helveticosid

1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 400 mg Zinkchlorid werden in 60 ml Crotonaldehyd gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man

Beispiel 14
3',4'-Isopropyliden-lanadoxin

700 mg 3',4'-Isopropyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid (vgl. Beispiel 11) werden in 3,5 ml Pyridin gelöst und wie unter Beispiel 13 beschrieben mit Ameisensäure-Essigsäureanhydrid (1:1) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 580 mg 3 ,4'-Isopropylidenlanadoxin, Fp. 189 bis 191° C.

Beispiel 15

3',4'-Isopropyliden-16-acetyl-gitoxigenin-monodigitoxosid

500 mg 3',4'-Isopropyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid (vgl. Beispiel 11) werden in 5 ml Pyridin gelöst, mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt, 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und aus Aceton—Äther kristallisiert. Man erhält 430 mg S'^'-Isopropyliden-lo-acetyl-gitoxigenin-mono-digitoxosid, Fp. 186 bis 189°C.

Claims

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Patentansprüche:
1. In 3',4'-Stellung cyclische Äther tragende Cardenolid-digitoxoside der allgemeinen Formel I

in der R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R₂ eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R₃ eine Methyl-, Aldehyd- oder gegebenenfalls acylierte Methylolgruppe, R₄ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R₅ und R₆ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Acyloxygruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Cardenolid-digitoxoside der allgemeinen Formel II

HO

C=O

OH

in der R₃, R₄, R₅ und R₆ die obengenannte Bedeutung haben, mit Aldehyden bzw. Ketonen der allgemeinen Formel III

(III)

in der R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung

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haben, oder deren reaktiven Derivaten in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und für den Fall. daß R₃ eine Aldehydgruppe bedeutet, gewünschtenfalls nachträglich zur Methylolgruppe reduziert und für den Fall, daß die Reste R₃, R₅ oder R₍, eine freie Hydroxylgruppe darstellen bzw. enthalten, gewünschtenfalls nachträglich mit dem reaktiven Derivat einer niederen Carbonsäure acyliert.

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