DE1568217A1 - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids - Google Patents

Description

Belegexemplar

C . ϊ". Boehringer & Soehne ert werden

G i b K
Mannheim . , .1476.1568217

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids

Gerenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen tr.icyolisohen Derivaten des Acetamide. der allgemeinen Formel I

in der X eine gesättigte oder ungesättigte, gerad» kettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Köhlenaloffatomen, sine Oxymethylen-, Thiaiaethylen-, Thiaäthylengruppe, eine gegebenenfalls alkylierte bzw. acylierte Iminomethylen- oder gegebenenfalls altylierte Carboximidbgruppe,

E, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere
Alkyl-, Alkoxy-.Trifluormethyl- oder Alkylmercaptogruppe,

R_ Wasserstoff oder die Hydroxygruppe,

R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

R. Wasserstoff oder zusammen mit R„ eine Doppelbindung bedeuten.

Ls wurde gefunden, daß die Substanzen I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z. B. muskelrelaxierende, tranquilisierende und antikonvulsive Wirkungen, aufweisen.

Das erfindungegemäße Vtrfahren ist dadurch gekennzeichnet_r daß man in an sich bekannter Weite entweder

a) Carbonsäuren der allgemeinen Formel II,

(II)

COOH

in der R₁,R₀, R₁, R. und X die oben angegebene

*■ ^ 5 4 . ■ - ,

Bedeutung haben,

oder deren reaktionsfähige Derivate mit Ammoniak umsetzt oder

b) Nitrile der allgemeiner: Formel III

(in)

in der I:., H₀, ."( , R und X die oben angegebene *· *· j 4

Bedeutung haben,

schonend verseift, oder

c) für den Fall, diß R₀ und R eine Doppelbindung,- bilden, Ketone der allgemeinen Formel IV

-A,

(IV),

in der X und R. die oben genannte Bedeutung hnben,

Bit eine» reaktiven Derivit το*ι Acitaeiden äer allgemeinen Formel V

R₁

rp— β«

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in der R₇ die oben angegebene Bedeutung hat, Alk rine niedere Alkylgruppe und He ein Alkaline till bedeuten,

umsetzt, und die so erhaltenen Produkte für den Fill, daß R₃ eine Hydroxygruppe bedeutet, gewünschtenfalls nachträglich dehydratisiert und für den Fall, daß R„ und R. zusammen eine Doppelbindung darstellen, _(Jewünschtenfall3 nachträglich hydriert.

.-.Ia renktionsf-ihi^.e Derivate der Garbonsäuren II kommen insbesondere die v.-iurehalofjetude und Ester in Frage. Für den Fall, d.aE als Ausgangspro-^ dukte die freien Säuren II verwendet werden, entstehen mit Ammoniak ··. r.-ohst die Ammoniumsalze, die pyrolytisch oder katalytisch, vorzugsvf x ro durch Zusatz eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfor.säure, ^ier durch Zusatz eines Dehydratisierungsmittels, wie Carbodiimid, zu >ir>n Amiden der Formel I dehydratisiert werden. Wenn man von den reaktiven Derivaten der Carbonsäuren II ausgeht, werden diese vorzugsweise λ ι. einem inerter: I/'sungsniittel mit Ammoniak umgesetzt. Bei einer bevor-

■*.;ten Vari-t^t dos erfindungsgemäßen Verfahrens werden die freien w iuren II mit einem Ililogenierungsmittel wie Thionylchlorid unbesetzt um die so enlst-Midrnen Säurechloride ohne Isolierung mit überschüssigem tv.t.

Die schonende Verseifung der Nitrile III wird beispielsweise durch Er-.: tr.en in alkoholischer Kalilauge oder durch Stehenlassen bei Raumtem- ^ or ι tür in alkoholischer Salzsäure bewirkt. Bei der Verwendung von .

i-Koholischer Salzsäure gehen Verbindungen III, in denen R_ eine Hydroxy= gruppe darstellt, unter gleichzeitiger Wasserabepaltung in die Substanzen I über, in denen R_? und R. zusammen eine Doppelbindung bilden.

Als reaktive Derivate V kommen insbesondere di.e entsprechend substituierten Alkalisalze - vorzugsweise Natriumsalze - der Acetamidophos= piionsäure-diäthylester infrage; vgl. P.Nylen, Ber. d. dtscluChon* Ges.57t I (1924), S.IO23. Die hierbei unmittelbar anfallenden ungesättigten substanzen I (R„ und R bilden eine Doppelbindung) lassen sich nach Zusat? von Waseer und Ansäuren (zJBjn.it Kohlendioxid) lusäthern und in üblicher Weise durch Destillation und Kristallisation reinigen.

Dii· .,CfTebenenfalls gewünschte nachträgliche Dehydratisierung der Verbindungen I erfolgt zweckmäßig durch Erwärmen eines Gemische von Eisessig und Mineralsäuren, vorzugsweise Salzsäure, oder Stehenlassen bei Rauroin alkoholischer Salzsäure. Eine gewünschtenfalls nachträg- .

,ich durchzuführende Hydrierung von ungesättigten Verbindungenl(R_ und H^ bilden zusammen eine Doppelbindung).erfolgt vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung oder mit nascierendem Wasserstoff,der z.B. bei.der tlmse tzung von Waesfr mit amal garniertem Aluminium entwickelt wird.

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il3 Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäuren II erhält man durch ' Uaaotzung von Ketonen der allgemeinen Poreel IV Bit einte Fettsäure- ; j ester (beispielsweise tert. Butylaoetat) in Gegenwart eines alkalischen Kondensitionsmittels. Die hierbei als Zwischenprodukte ge- :'"; M

bildeten Hydroxyteter der Foratl VI ■ -

R^/ XJOO-Alkyl
4

in der R. ,R,, R. und X die oben genannte Bedeutung haben,

lassen sich durch vorsichtige sau^e Hydrolyse in die gewünschten Carbonsäuren IT"~umwändeln7 in denen R_ eine Hydroxygruppe bedeutet. Unter kräftigen Hydrolysebedingungen (z. B. Eisessig/6 η Salzsäure) erreicht man eine Wasserabspaltung und Verseifung zu ungesättigten Carbonsäuren II (R₂ und R bilden eine Doppelbindung) welche gewünschtenfalls katalytisch oder mit amalgaDiertem Aluminium zu den gesättigten Säuren II (R. und R. bedeuten Wasserstoff) hydriert werden. Es ist iber erfindungsgemäß nnr.h möglich, die Ester VI unmittelbar mit Ammoniak umzaretzen und auf die vorhergehende Isolierung de* freien Carbonsäuren::II zu verzichten.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile III sind in unserer Anmeldung Aktenzeichnen B 86 165 IVb/l2o beschrieben und werden durch eine Art "Aldolkondensation" von Ketonen der Formel IV mit Nitrilen der Formel VII

- C * I (VII)

<° in der R₅ die oben genannte Bedeutung hat,

«^ in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels - vorzugsweise ^ Lithiumamid in flüssigem Ammoniak - und gevünsohtenfalls anschließende OI Dehydratisierung bzw. Hydrierung gewonnen. O

In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren ·

näher erläutert. 1 ■ - - - - *

*'* BAD OBGiNAl

Beispiel 1 ll-Carboxamido-methylen-6,11-dihydro-dibenz [b, e loxepin

25»4 S (0,1 Mol) 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin~ll-yl-essigsäure ■ (Fp. 114-115°) werden mit 40 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Anschließend dampft man ein, nimmt in 100 ml Äther oder Tetrahydrofuran auf und versetzt mit ca. 50 ml flüssigem Ammoniak. Danach läßt man über Nacht das überschüssige Ammoniak verdampfen, saugt vom ausgeschiedenen Ammonchlorid ab und entfernt im Vakuum das Lösungsmittel. Der Rückstand wird dann aus Isopropanol oder Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an ll-Carboxamido-methylen-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin beträgt 79 ^aß> der Theor.j Fp. 205°.

Beispiel 2

11-Carboxamido-me thyl-6,11-dihydro-dibenz fb,eloxepin

3»3g(0,l Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten 11-Carboxamido-.aetaylen-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin werden in 100 ml Tetrahydro= fürt·, gelöst und nach Zugabe der gleichen Gewichtsmenge amalgamiertem Aluminium-Grieß innerhalb von 3 Stunden tropfenweise mit 50 ml Wasser versetzt. Anschließend läßt man über Macht weiter reagieren, saugt ib und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand kann aus Kssigester oder Isopropanol umkriatallisiert werden. Die Ausbeute an ll-Carboxamido-methyl-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin beträgt 86 i» der Theor.} Fp. I4O-I4I⁰.

Beispiel 3

5-Carboxamido-meth _l ylen-10_?ll-dihydro-^H-dibenzo[a_td1oyclohefiten -23,1 g (0,1 Mol) 5-Cyanomethylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]=

90 9881/1550 ^ßAD

cyclohepten (Fp. 105-106°) werden mit der gleichen Gewichtsmenge Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Alkohol vier Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend verdünnt man alt Wasser, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Isopropanol um. Die Ausbeute an S-Carboxamido-nethylen-lOjll-dihydrö-SH-dibenzota,;!V cyclohepten beträgt 65 # der Theor.} Pp. 166-167°.

Beispiel 4 5-Carbox-iroido-methyl-10_tll-dihydro-5H-dibenzo[a_td1cyclohepten

Variante a: In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung von 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten-5-yl-essit'säure (Pp. 163-I64o)mit einer Ausbeute von 82 $ der Theor. S-Carboxamido-methyl-lOjll-dihydro-SH-dibenzota.dlcyolohepten; Fp. 137-130°.

Variante bs In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 0,1 Mol des gemäß Beispiel 3 hergestellten 5-Carboxaaidomethylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten mit einer Ausbeute von )0 io der Theor. 5-Carboxamido-methyl-10_rll-dihydro-5H-dibenzo» [a,d]cycloheptenj Fp. 137-138°.

Beispiel 5 5-Carboxanido-meth.vlen-5H-dibenzora,d]cyclohepten

iü£iä!}i_^ai *^{n &}naloger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 24,8 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten~5-ylidenessigsäure (Fp. 207-209°) Bit einer Ausbeute von 87 jC der Theor. S-Cirboxamido-methylen-Sfl-dibeneotajdjoyclohepten} Fp. 144-145°.

909881 Af $5'0

Variante bs In analoger Weise wie in Beispiel J beschrieben, erhält ean"äüiTÖ"l Hol S-Cyanomethyl-SH-dibenzta^loyolohepten (Pp,102-103°) mit einer Ausbeute von 63 i» der Theor. S-Carboxamido-methylen-SH-dibenzo[a,d]cyolohepten} Fp. 144-145 *

Beispiel 6 5-Carboxafflido-methyl-5H-dibenzofa,d1cyclohepteTi

In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 0,1 Mol des gemäß Beispiel 5 hergestellten 5-Carboxamido-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten mit einer Ausbeute von 81 ^ der Theor. 5-Carboxamido-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten; Fp. 207-208°.

Beispiel 7

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man die folgenden Substanzen«

ll-Carboxamido-methylen-6,ll--dih.ydro-dibenzo[b,e1thiepin; Fp. 209-210° (Ausbeute SO JA d. Th.),

ll-Carboxaniido-niethyl-6₁ ll-dihydro-dibenzo[b, e Ithiepin; Fp. 194-195° (Ausbeute Iß .-i d. Th.),

12-Carboxamido-niethylen-7tl2-dihydro-6H-dibenzorbie]thiocin; Fp. 171-173° (Ausbeute 72 # d. Th.),

ll-Carboxaniido-methylen-2-roethyl-6,ll-dihydro-dibenzTb.eloxepin; Fp. 202° (Ausbeute 7Θ $ d. Th.).

Als Ausgangsprodukt werden hierfür die folgenden Säuren verwendet:

·/· , ^BAD ORIGINAL

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26,8 g 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-ll-yliden-eBsigsämre·

(Fp. 180-101°)} -

27,0 g 6,ll-Dihydro-dibenzo[b_te]thiepin-ll-yl-essigeäure • (Fp. 208-209°)J

28,2 g 7,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,e]thiocin-12-yliden-eeeigeäure (Fp. 1"8-19O)*

26,6 g 2-Methyl-6,ll-dihydro-dibenz[b,*]oxepin-ll-yliden-eseigsäure} (Fp. 209-211°).

Beispiel 8 ll-Carboxamido-niethyl^-methyl-o.ll-dihydro-dibenzib^eioxepin

In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 0,1 Mol des gemäß Beispiel 7 hergestellten ll-Oarboxamido-niethylen 2-methyl-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin Bit einer Ausbeute von76 der Theor. ll-Carboxamido-methyl-2-Bethyl-6,ll-dihydro-diben[b,e]-oxepin; Fp· 146 .

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•A

Claims (1)

1. Patentanspruch

   in der X eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Oxymethylene, Thiamethylen-, Thiaäthylenjruppe, eine gegebenenfalls alkylierte bzw. ncyl-ierte Iminomethylen- oder gegebenenfalls alkylierte 0rjrboximidQgruppe,

   R₁ vKsaerstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- Tririuornethyl- oder Alkylnercaptogruppe»

   R₂ MasserwtQff oder die Hydröxygruppe,

   fi. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

   R. Wasserstofff oder zusamatn mit R_ eine Doppel-

   4 ^

   hindung bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dnß man in an sich bekannter Weise entweder a) Carbonsäuren der allgemeinen Formel II,

   (H)₁

   COQH " ^f

   909881/1550 8AD ORIGINAL

   in der R., R-, R,, R. und X die oben angegebene Bedeutung haben,

   oder deren reaktionsfähige Derivate mit Ammoniak umsetzt oder b) nitrile der allgemeinen Formel III

   C— R₁

   (HD.

   in der R , R , R , R- und X die oVen .gebene Bedeutung haben»

   schonend verseift, o-der

   ö) für den Pail, daß R- und B. eise JteppelbindjäOig bilden, Ketone der lllgeeeinen Faraml TT

   ¹ !

   in der X und R. die oben geiaanitte Bedeuteng haben,

   Bit «Ines reaktiven Derivat ron luie-teaiden der allg©aeiireii

   =P— C

   4 ©

   He©

   in der Ä, die oben a

   Bedeutung hit,

   Alk eine niedere Alkylgruppe und He ein AlkaliaetÄll bedeuten,

   909881/1550"

   umsetzt, und die eo erhaltenen Produkte für den Fall, daß R eine Hydroxygruppe bedeutet, gewünechtenfalls nachträglich dehydratisiert und für den Fall, daß H_ und R, zusammen eine Doppelbindung darstellen, gewünechtenfalle nachträglich hydriert»

   ORIGINAL 909881/1550