DE1144713B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsaeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten CarbonsaeureamidenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
T 19135 IVb/12 ο
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 7. MÄRZ 1963
Die Erfindung betrifft ein neues und einfaches Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel
Ri
R-CH2-C-NH-OC-R3 I
R2
in der R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ri und R2 niedrigmolekulare Alkylreste und R3
ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest
bedeuten, die bisher nur schwer zugänglich waren.
Verbindungen der angegebenen Konstitution sind bereits beschrieben worden. Einer der Autoren
(Ritter, vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 70, 1948, S. 4050, und spätere Arbeiten)
beschreibt zwei Wege zu ihrer Herstellung. Hierbei wird einmal von tertiären Carbinolen ausgegangen;
dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es nur bedingt technisch anwendbar ist, da die als Ausgangsverbindungen
eingesetzten Carbinole nur über eine Grignard-Reaktion hergestellt werden können, d. h.
durch eine Umsetzung, die auch heute noch infolge ihrer Gefährlichkeit (Arbeiten mit großen Mengen
Äther) sehr aufwendig ist.
Bei dem zweiten Herstellungsweg geht man von den den Carbinolen entsprechenden Alkenen aus.
Diese Alkene sind entweder durch Dehydratisierung der tertiären Carbinole zugänglich, wobei sich die
bereits erwähnten Nachteile ergeben, oder aber durch Dehydratisierung der entsprechenden sekundären
Carbinole. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die Dehydratisierung der sekundären Hydroxylverbindungen,
z. B. Phenylisopropylcarbinol, nur in etwa 80%iger Ausbeute verläuft. Weiterhin wird
diese Verfahrensweise durch die Dehydratisierung, die als gesonderte Reaktionsstufe durchzuführen ist,
umständlich. Es ist auch bekannt, daß Nitrile mit sekundären Alkoholen in stark saurem Mittel zu den
entsprechenden N-substituierten Amiden umgesetzt werden können. Hierbei findet nach den Angaben
aus dem Stand der Technik keine Umlagerung von sekundären zu tertiären Alkoholen statt, so daß als
Reaktionsprodukte N-acylsubstituierte Amine mit sekundären Alkylgruppen am N-Atom durch diese
Umsetzung erhalten werden.
Das Verfahren der Erfindung geht demgegenüber von den verhältnismäßig leicht zugänglichen sekundären
Carbinolen aus, führt dabei jedoch zu den Verfahren zur Herstellung
von N-substituierten Carbonsäureamiden
von N-substituierten Carbonsäureamiden
Anmelder:
Troponwerke Dinklage & Co.,
Köln-Mülheim, Berliner Str. 220
Köln-Mülheim, Berliner Str. 220
Dr. Karl-Heinz Boltze, Köln-Mülheim,
und Hans Mühlenbein, Bergjsch-Gladbach,
sind als Erfinder genannt worden
angegebenen Säureamiden mit tertiärem Alkylrest am N-Atom. Es umgeht die Stufe der Dehydratisierung
und führt unmittelbar zu dem gewünschten Carbonsäureamid mit durchwegs hohen Ausbeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von N-substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel
Ri
R — C H2 — C — NH — OC — R3
R2
in der R, Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst 1 Mol eines sekundären Alkohols
der allgemeinen Formel
OH Ri
R — CH — C — H
R — CH — C — H
R2
in der R, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung
haben, bei einer Temperatur von 40 bis 900C, besonders bei etwa 700C, mit mindestens 1 Mol
einer starken konzentrierten Mineralsäure, besonders Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt und daß man dann den entstandenen Ester, vorzugs-
So weise ohne ihn aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen,
mit einem Nitril der allgemeinen Formel R3 — CN, in der R3 die vorstehende Bedeutung hat,
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3 4
ebenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels Die starke Säure der vorstehend angegebenen
in dem gleichen Temperaturbereich wie bei der Art wird in der ersten Verfahrensstufe in Mengenvorhergehenden Veresterung in an sich bekannter Verhältnissen von wenigstens 1 Mol Säure je Mol
Weise umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt an- Alkohol eingesetzt. Ein Säureüberschuß ist möglich,
schließend den Säurerest hydrolytisch abspaltet. 5 Das Verfahren kann beispielsweise folgendermaßen
Erfindungsgemäß wird also die Umsetzung in durchgeführt werden:
zwei Stufen, jedoch vorzugsweise ohne Abtrennung Eine starke konzentrierte Mineralsäure, vorzugsdes
Reaktionsproduktes aus der ersten Reaktions- weise konzentrierte Schwefelsäure, wird zu einer vorstufe
durchgeführt (Umsetzungsprodukt aus dem gewärmten konzentrierten Lösung des Alkohols der
Alkohol der allgemeinen Formel II und der oben- 10 allgemeinen Formel II in Eisessig oder einem angenannten
starken Säure). Dieses Umsetzungsprodukt deren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, getropft. Hierbei
der ersten Stufe wird mit einem Nitril der allgemeinen wird die Temperatur im Bereich von 40 bis 900C,
Formel R3CN, in der R3 die oben angegebene Be- besonders bei etwa 700C gehalten. Die Reaktion ist
deutung hat, umgesetzt. exotherm. Der erforderliche Temperaturbereich läßt Das neue Herstellungsverfahren verläuft vermut- 15 sich also durch Steigerung der Zugabegeschwindigich
folgendermaßen: keit der Säure oder durch äußere Kühlung oder In der ersten Reaktionsstufe bildet sich aus dem Erwärmung einhalten. Gegebenenfalls kann auch ein
sekundären Alkohol und der vorstehend genannten Gemisch aus der Säure und weiteren Anteilen des
starken Säure unter Wasseraustritt zwischen dem Lösungsmittels, wie Eisessig oder Dioxan, zugegeben
Alkohol und der Säure ein entsprechender Ester. 20 werden. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird in
Dieser Ester lagert sich vermutlich in der Weise um, dieser Form oder auch nach zusätzlicher Verdünnung
daß der Säurerest dieses Esters seinen Platz mit in einem organischen Lösungsmittel, wie Methyleinem
an dem benachbarten Kohlenstoffatom ste- acetat oder Essigester (zur Homogenisierung der
henden Wasserstoffatom tauscht, so daß nach dem Reaktionsmischung), langsam dem Nitril RgCN zu-Verfahren
der Erfindung die Ester der entsprechenden 25 gegeben. Ebenso kann aber auch das Nitril dem
tertiären Alkohole als Reaktionsprodukte in der Reaktionsprodukt aus der ersten Stufe zugegeben
ersten Verfahrensstufe entstehen. Diese Verbindungen werden. Dieses ist insbesondere dann zweckmäßig,
werden dann in an sich bekannter Weise mit den wenn mit Cyanwasserstoff gearbeitet wird. Gegebenen-Nitrilen
in der zweiten Verfahrensstufe umgesetzt. falls kann auch eine Lösung des Nitrile zu dem er-Abschließend
wird das Reaktionsprodukt dieser 30 wähnten Gemisch zugegeben werden. Wie erwähnt,
zweiten Verfahrensstufe verseift und hierdurch der soll auch in dieser zweiten Reaktionsstufe der
Säurerest von dem Reaktionsprodukt abgespalten. Temperaturbereich der ersten Verfahrensstufe nicht
Nach der Erfindung werden in der ersten Ver- über- oder unterschritten werden. Es ist ratsam,
fahrensstufe starke konzentrierte Mineralsäuren, nach beendeter Nitrilzugabe die Reaktionslösung zur
z. B. konzentrierte Schwefelsäure oder Phosphor- 35 Erzielung einer optimalen Ausbeute noch eine Zeitsäure
oder starke organische Säuren, wie Aryl- lang zu erwärmen. Geeignet sind hier Erwärmungssulfonsäuren,
verwendet. Bei der Durchführung der zeiten von 30 Minuten bis 2 Stunden, wobei auch
Umsetzung muß darauf geachtet werden, daß der hier der erwähnte Temperaturbereich eingehalten
Temperaturbereich von 40 bis 9O0C, vorzugsweise wird.
700C, eingehalten wird. Bei niedrigerer Temperatur 4° In den allgemeinen Formeln bedeutet der Rest R
findet zwar eine Veresterung statt, jedoch keine Um- einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest. Seine
lagerung, so daß nach Zugabe des Nitrils, ent- Beschaffenheit ist für die Umsetzung von untersprechend
der obenerwähnten Reaktion von geordneter Bedeutung. Der Phenylrest kann also in
Ritter, nicht die Verbindungen der allgemeinen beliebiger Weise, z. B. durch übliche Substituenten,
Formel I, sondern Amide mit sekundären Alkyl- 45 wie Alkylgruppen oder Halogenatome, substituiert
gruppen am N-Atom entstehen. Bei höheren Tempe- sein. Die Reste Ri und R2 sind niedrigmolekulare
raturen hingegen findet Dehydratisierung zu den Alkylreste mit vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffentsprechenden Alkenen sowie die Bildung weiterer atomen. Es ist bevorzugt, daß Ri und R2 jeweils
Nebenprodukte statt, wodurch die Ausbeute der den Methylrest bedeuten. Als Nitrile der allgemeinen
erfindungsgemäß herstellbaren Amide mit tertiären 50 Formel R3CN können alle bekannten Nitrile ein-Alkylgruppen
am N-Atom stark verringert wird. gesetzt werden, sofern R3 ein Wasserstoffatom oder
Die zweite Verfahrensstufe, d. h. die Umsetzung einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-,
mit dem Nitril, wird in an sich bekannter Weise bei Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
erhöhten Temperaturen durchgeführt; dabei werden Die nach dem Verfahren der Erfindung herstelldie
Temperaturbereiche der ersten Reaktionsstufe 55 baren Verbindungen besitzen besondere pharmakoeingehalten.
logische Wirkungen, so daß sie in der Humanmedizin Erfindungsgemäß wird sowohl in der ersten als verwendet werden können. Sie sind weiterhin auch
auch in der zweiten Reaktionsstufe in Gegenwart als Zwischenprodukte für die Herstellung wertvoller
von inerten Lösungsmitteln gearbeitet. Besonders pharmazeutischer Produkte geeignet,
bewährt haben sich als Lösungsmittel in der ersten 60 .
Reaktionsstufe Eisessig oder Dioxan. Erfindungs- Beispiel 1 gemäß werden dabei stärker konzentrierte Lösungen 15 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol
des Alkohols in diesen Lösungsmitteln bevorzugt, (Kp.0,7 = 98 0C) werden in 8 Raumteilen Eisessig gewenn
auch geringer konzentrierte Lösungen genauso löst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit
einzusetzen sind. Zur Homogenisierung werden 65 17 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure verwährend
oder vor der zweiten Reaktionsstufe weitere setzt, wobei gegen Ende der Umsetzung das Reaktions-Lösungsmittel,
insbesondere Ester, wie Methylacetat gemisch auf 700C erwärmt wird. Nach dem Erkalten
nder Eisessig, zugegeben. wird das Gemisch unter Rühren in eine vorgelegte
Lösung von 1,8 Gewichtsteilen Cyanwasserstoff (bzw. 3,3 Gewichtsteilen Natriumcyanid) in 10 Raumteilen
Eisessig so eingetropft, daß nur ein langsamer Temperaturanstieg stattfindet. Anschließend wird
unter Rühren noch 1 Stunde auf 70° C erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung auf
Eis gegossen und mit Sodalösung neutralisiert. Es entsteht ein Öl, welches ausgeäthert wird. Nach dem
Trocknen der ätherischen Lösung über Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert und der Destillationsrückstand
aus einer Mischung aus Benzol und Benzin umkristallisiert. Es werden 12,5 Gewichtsteile
N-[a,a-Dimethyl-/^(p-chlorphenyl)-äthyl]-formamid
(entsprechend 72% der Theorie) vom F. = 68 0C
und Kp.o,o5 = 1330C erhalten.
15 Gewichtsteile o-Chlorphenyl-isopropylcarbinol
werden in 7 Raumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 5O0C erwärmt und tropfenweise
mit einem Gemisch aus 17 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure und 10 Raumteilen Eisessig
versetzt, wobei die Temperatur 700C nicht überschreiten
soll. Das erhaltene Gemisch wird zu einer Lösung von 1,9 Gewichtsteilen Cyanwasserstoff (entsprechend
3,4 Gewichtsteilen Natriumcyanid) in 8 Raumteilen Eisessig langsam unter Rühren eingetropft.
Nach 1 stündigem Rühren bei 700C wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit
Natriumcarbonatlösung neutralisiert, ausgeäthert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet
und der Äther abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung aus
Benzpl und Benzin werden 12 Gewichtsteile Ν-[α,α-Dimethyl-jS-(o-chlorphenyl)-äthyl]-formamid
(entsprechend 70% der Theorie) vom F. = 65° C und Kp.o.3 = 135°C abgetrennt.
15 Gewichtsteile Phenyl-isopropylcarbinol werden in 15 Raumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene
Lösung wird tropfenweise mit 8,3 Raumteilen konzentrierter Schwefelsäure bei Temperaturen unterhalb
von 800C versetzt. Hiernach gibt man 4,7 Gewichtsteile
Acetonitril zu und erwärmt die Mischung 1 Stunde auf 70° C. Das erkaltete Gemisch wird auf
Eis gegossen, mit Sodalösung neutralisiert, die erhaltene kristalline Masse abgesaugt, mit viel Wasser
gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Es werden 13,6 Gewichtsteile Ν-[α,α-Dimethyl-/S-phenyläthyl]-acetamid(entsprechend71%
der Theorie) vom F. = 91,5 bis 92,50C erhalten.
15 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol
werden in 15 Raumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird erwärmt, tropfenweise mit 7,5 Raumteilen
konzentrierter Schwefelsäure versetzt (Temperatur nicht über 7O0C), das Gemisch mit 30 Raumteilen
Äthylacetat verdünnt, hierzu 4 Gewichtsteile Acetonitril gefügt und 1 Stunde auf 700C erwärmt.
Nach dem Gießen in Wasser, Neutralisieren mit Soda, Abtrennen der Essigesterschicht, Trocknen und Umkristallisieren
aus Benzol werden 14,1 Gewichtsteile N - [a,a- Dimethyl - β - (ρ - chlorphenyl) - äthyl] - acetamid
(entsprechend 77% der Theorie) vom F. = 122 bis 123 0C erhalten.
r, Beispiel 5
15 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol
werden in 15 Raum teilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 7,3 Raumteilen konzentrierter
ι» Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur durch
Kühlen auf 700C gehalten wird. Anschließend wird mit 30 Raumteilen Essigester verdünnt und bei etwa
50° C 4,9 Gewichtsteile Acrylnitril zugefügt. Nach 2stündigem Erwärmen auf 7O0C wird die Lösung in
Wasser gegossen, mit Soda neutralisiert, die Äthylacetatlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol werden 15,1 Gewichtsteile Ν-[α,α-Dimethyl-/9-(p-chlorphenyl)-äthyl]-acrylamid
(entsprechend 78% der Theorie) vom F. = 133 bis I34°C erhalten.
18,5 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol
werden in 18 Volumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 9,3 Volumteilen
konzentrierter Schwefelsäure versetzt und kurz erwärmt. Nach dem Verdünnen mit 36 Volumteilen
Essigester werden 14,6 Gewichtsteile Benzylcyanid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf
700C gehalten und, wie im Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren
aus einer Mischung aus Benzol und Benzin 21,6 Gewichtsteile N-[a,a-Dimethyl-jS-(p-chlorphenyl)-äthyl]-.i5
phenylacetamid (entsprechend 72% der Theorie) vom F. = 124 bis 125°C.
18,5 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol
4v werden in 18 Volumteilen Eisessig gelöst, die erhaltene
Lösung wird tropfenweise mit 9,3 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und kurz erwärmt.
Nach dem Verdünnen mit 36 Volumteilen Essigester werden 12,9 Gewichtsteile Benzonitril zu-
!5 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird IV2 Stunden
auf 700C gehalten und, wie im Beispiel 5 beschrieben,
aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Benzin 19,5 Gewichtsteile
N-[a,a-Dimethyl-ß-(p-chlorphenyl)-äthyl]-benzoesäureamid
(entsprechend 68% der Theorie) vom F. = 129 bis 13O0C.
9,2 Raumteile ρ - Chlorphenyl - isopropylcarbinol werden in 9 Raumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene
Lösung wird mit 4,5 Raumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt (Temperatur nicht über 700C),
dann mit 18 Raumteilen Essigester verdünnt, mit 7 Gewichtsteilen α,/3-Dichlorpropionnitril versetzt und
P/2 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Eingießen in Wasser und Neutralisation mit Soda wird
die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel abdestilliert.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzin werden 10,8 Gewichtsteile N-[a,a-Dimethyl-^-(p-chlorphenyl)
- äthyl] - a,ß - dichlorpropionsäureamid vom F. = 108 bis HO0C erhalten.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen
Formel ο
Ri
R-CH2-C-NH-OC-R3 I
R-CH2-C-NH-OC-R3 I
R2
in der R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ri und R2 niedrigmolekulare Alkylreste
und R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-,
Aryl- oder Aralkylrest bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, daß man zunächst 1 Mol eines sekundären
Alkohols der allgemeinen Formel
OH Ri
R —CH-C-H
R2
R2
II
Ester, vorzugsweise ohne ihn aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen, mit einem Nitril der allgemeinen
Formel R3CN, in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, ebenfalls in Gegenwart eines
inertenLösungsmittels in dem gleichenTemperaturbereich wie bei der vorhergehenden Veresterung
in an sich bekannter Weise umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt anschließend den Säurerest
hydrolytisch abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in der ersten Stufe in Gegenwart von Eisessig oder Dioxan
und in der zweiten Stufe zusätzlich in Anwesenheit von Carbonsäureestern, besonders Essigsäureestern,
als Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
in der ersten Stufe in Anwesenheit von verhältnismäßig wenig Lösungsmittel, besonders mit über
50%igen Lösungen des Alkohols der allgemeinen Formel I, durchführt.
in der R, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung
haben, bei einer Temperatur von 40 bis 9O0C, besonders bei etwa 700C, mit mindestens 1 Mol
einer starken konzentrierten Mineralsäure, besonders Schwefelsäure, oder einer starken organischen
Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt und daß man dann den entstandenen
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2 457 660, 2 518 156,
^5 2 601387;
USA.-Patentschriften Nr. 2 457 660, 2 518 156,
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Journal of the American Chemical Society, Bd. 70, 1948, S. 4045 und ff.; Bd. 71, 1949, S. 4128 und ff,
S. 4130 und ff; Bd. 72, 1950, S. 5577 und ff.; Bd. 73, 1951, S. 4076 und ff.;
4·' Hoüben—Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Bd. VIII, Sauerstoffverbindungen III, 1952, S. 664.
© 309 538/420 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET19135A DE1144713B (de) | 1960-10-14 | 1960-10-14 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsaeureamiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET19135A DE1144713B (de) | 1960-10-14 | 1960-10-14 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsaeureamiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1144713B true DE1144713B (de) | 1963-03-07 |
Family
ID=7549204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DET19135A Pending DE1144713B (de) | 1960-10-14 | 1960-10-14 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsaeureamiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1144713B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1231685B (de) * | 1963-02-16 | 1967-01-05 | Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von N-tertiaer-Butylacrylsaeureamid |
| WO2007020227A1 (de) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung von betamimetika |
| US7491719B2 (en) | 2004-05-14 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
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1960
- 1960-10-14 DE DET19135A patent/DE1144713B/de active Pending
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