CH407127A

CH407127A - Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH407127A
Application number: CH199562A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Daniel Dr Prins
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1962-02-19
Filing date: 1962-02-19
Publication date: 1966-02-15

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von   N-heterocyclischen    Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   N-heterocyclischen    Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man Derivate des Iminodibenzyls (10,   11-Dihydro-      5H-dibenz    [b, f] azepin) und Iminostilbens   (5H-Dibenz-    [b, f] azepin der Formel I
EMI1.1     
 in der
X die Athylen-oder   Vinylengruppe-CH2-CH2-    bzw.-CH=CH-,
Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen nie deren Alkylrest,
Z Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen nie deren Alkylrest, m eine Zahl von   0    bis 2, n eine Zahl von   0    bis 2 und n'eine Zahl von 2 bis 4 bedeuten, wobei die Summe von m und n 1 bis 3, und die Summe von n und n'3 bis 4 ist, in einfacher Weise herstellen kann, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 worin R einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methylrest bedeutet, mit einem organischen Säurehalogenid,

   insbesondere einem Kohlensäureesterchlorid   (Chlorameisensäureester)    oder Phosgen zu einer Verbindung der Formel III,
EMI1.3     
 worin Ac einen organischen   Saurerest,    insbesondere einen Carbalkoxyrest, Benzoyl-oder   Carbobenzyl-    oxyrest oder einen   ChlorcarbonyIrest,    bedeutet, umsetzt und den Rest Ac in der Verbindung der Formel III abspaltet, indem man eine solche Verbindung z. B. hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert. Entsprechend der Bedeutung von m, n und   n'und    den Bedingungen für die Summen von m und n bzw. n und   n'ist    in den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel 1 der Substituent der 5-Stellung des Iminodibenzyl-bzw. Iminostilben-Ringsystems z.

   B. ein    (2-Pyrrolidinyl)-methyl-,     (3-Pyrrolidinyl)-methyl-,    - (2-Pyrrolidinyl)-äthyl-,       / ?- (3-Pyrroudinyl)-äthyl-,       (3-Piperidinyl)-,    (4-Piperidinyl)-,  (2-Piperidinyl)-methyl-, (3-Piperidinyl)-methyl-,  (4-Piperidinyl)-methyl-,     - (2-Piperidinyl)-äthyl-oder  - (3-PiperidinyI)-äthyl-rest.   



   Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel II mit organischen   Säurehalogeniden,    z. B. mit Chlor  ameisensäure-methylester,-äthylester    oder-benzylester, Benzoylchlorid oder Phosgen kann in An-oder Abwesenheit eines geeigneten organischen   Lösungs-    mittels, wie z. B. Benzol, Toluol,   Diäthyläther,    Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



  Die Säurehalogenide können in äquimolarer Menge oder in einem Überschuss verwendet werden und in letzterem Falle als einziges Reaktionsmedium dienen.



  Beim Zusammengeben der Reaktionskomponenten erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärmeentwicklung und Freisetzung des den Rest R enthaltenden Alkylhalogenids. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Hydrolyse, z. B.



  Behandlung mit Alkalimetallhydroxyden bei erhöhter Temperatur in höhersiedenden   hydroxylhalti-    gen organischen Lösungsmitteln, wie z. B.   Äthylen-    glykol oder   Diäthylenglykol    bzw. deren niederen Monoalkyläther, oder in niederen Alkoholen vorzugsweise im geschlossenen Gefäss, in Verbindungen der Formel I übergeführt. Sofern der Rest Ac in den Verbindungen der Formel III durch einen Carbobenzyloxyrest oder ringsubstituierten Carbobenzyloxyrest verkörpert ist, kommt auch die Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel   I,    z. B. durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von   Edelmetallkatalysa-    toren, wie z. B.   Palladium-Kohle    in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z.

   B. niederen, gegebenenfalls wasserhaltigen Alkanolen, in Betracht.



   Zahlreiche Ausgangsstoffe der Formel II sind bereits bekannt und weitere in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen herstellbar.



   Zum Beispiel wird zur Herstellung von Verbindungen der Formel II ein gegebenenfalls substituiertes Iminodibenzyl oder Iminostilben der Formel IV,
EMI2.1     
 mit einer Verbindung der Formel   V,   
EMI2.2     
 in der Hal Chlor oder Brom bedeutet, und X, Y, Z, R, m, n und n'die oben angegebene Bedeutung haben, mittels eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumamid, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol, kondensiert.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure,     Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure,   
Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und
Mandelsäure, Salze, die zum Teil wasserlöslich sind.



   Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische, sedative und antiemetische Wirksamkeit. Sie antagonisieren die Wirkung von   Serotonin    und Reserpin, und potenzieren die Wirkung von Narkotika. Sie sind überdies als   Antioxydantien    sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wertvoller Stoffe verwendbar. Auch Verbindungen der Formel III, insbesondere solche mit einem niederen Carbalkoxyrest als Ac, besitzen teilweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) 32 Teile   5- [i (1'-Methyl-2'-piperidinyl)-äthyl]-    iminodibenzyl werden in 150 Volumteilen abs. Benzol gelöst und zu 27, 5 Volumteilen   Chlorameisensäure-    äthylester unter Rühren zugetropft. Die Reaktion ist exotherm, wobei Methylchlorid entweicht. Nach etwa einer halben Stunde ist die Reaktion beendet. Dann wird die Reaktionslösung filtriert, mit 2n Salzsäure gewaschen, hierauf getrocknet und eingedampft.

   Das 5-   [ss- (1'-Carbäthoxy-2'-piperidinyl)-äthyl]-iminodi-    benzyl bleibt als   01    zurück. b) Das gemäss a) erhaltene Rohprodukt wird in einer Lösung von   300    Volumteilen   Diäthylenglykol-      monoäthyläther,    40 Volumteilen Wasser und 40 Teilen Kaliumhydroxyd 20 Stunden bei   160  erhitzt.   



  Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum auf etwa das halbe Volumen eingeengt.



  Die Lösung wird mit 150 Volumteilen Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach kurzem Erhitzen wird sie mit verdünnter Natronlauge wiederum alkalisch gestellt und gründlich ausge  äthert.    Aus der getrockneten   Ätherlösung    erhält man nach dem Einengen ein nahezu farbloses   01,    aus welchem man bei der Destillation im Hochvakuum das   5-[ss-(2'-Piperidinyl)-äthyl]-iminodibenzyl    vom Siedepunkt 200 /0, 05 Torr erhält. Durch Zugabe von der berechneten Menge Fumarsäure zur äthanolischen  Lösung der Base erhält man deren Fumarat vom Smp.   221-224 .   



   Analog werden die folgenden Verbindungen als im Hochvakuum destillierbare Öle erhalten : ausgehend vom   5- (1'-Methyl-3'-piperidinyl)-    iminodibenzyl vom Kp. 0,   02 165-167  das       5- (3'-Piperidinyl)-iminodibenzyl    ; ausgehend von 5-(1'-Methyl-4'-piperidmyl) iminodibenzyl vom Kp. 0,   os      151-154     das    5- (4'-Piperidinyl)-iminodibenzyl    ; ausgehend vom   5- [ (1'-Methyl-3'-piperidinyl)-methyl]-    iminodibenzyl vom Kp.   o, ol 157-160  das       5- [ (3'-Piperidinyl)-methyl]-iminodibenzyl    ;

   ausgehend vom   5- [ (1'-Methyl-2'-pyrrolidinyl)-methyl]-    iminodibenzyl vom Kp.   o, oi 145-147     das
5-[(2'-Pyrrolidinyl)-methyl]-iminodibenzyl ; ausgehend vom   5- [ (1'-Methyl-3'-piperidinyl)-methyl]-    iminostilben vom Kp. 0,01 166-169¯ das    5-[(3'-Piperidinyl) *methyl]-iminostilben    ; ausgehend vom   5- [- (1'-Methyl-2'-piperidinyl)-äthyl]-   
3, 7-dichlor-iminodibenzyl vom Kp.   o, oi 195-197     das   5-[ss-(2'-Piperidinyl)-äthyl]-3,    7-dichlor iminodibenzyl ; ausgehend vom   5- [ (1'-Methyl-4'-piperidinyl)-methyl]-   
3, 7-dichlor-iminodibenzyl vom Kp.0,01 190-192¯ das 5-[(4'-Piperidinyl)-methyl]-3, 7-dichlor iminodibenzyl ;

   ausgehend vom   5- [ (1'-Methyl-2'-piperidinyl)-methyl]-    iminodibenzyl vom Kp. 0, 02   165-167     das
5-[2'-Piperidinyl)-methyl]-iminodibenzyl ; ausgehend vom   5- [ (1'-Methyl-4'-piperidinyl)-methyl]-    iminodibenzyl vom Kp.   0,      02 172-174     das    5- [ (4'-Piperidinyl)-methyl]-iminodibenzyl    ; ausgehend vom   5- [ (I'-Methyl-41-piperidinyl)-methyll-    iminostilben vom Kp. 176-177 das    5-[(4'-Piperidinyl)-methyl]-iminostilben    ; ausgehend vom   5- [ (l'-Methyl-2'-piperidinyl)-methyl]-    iminostilben vom Kp. 0, 05 169-172¯ das    5-[(2'-Piperidinyl)-mcthyl]-iminostilben    ;

   ausgehend vom   5-[ss-(1'-Methyl-2'-piperidinyl-äthyl]-    iminostilben vom Kp. 0,004 170-172¯ das    5- [/3- (2'-Piperidinyl)-äthyl]-iminostilben    und ausgehend vom   5- [/3- (l'-Methyl-2'-piperidinyl)-äthyl]-       3-chlor-iminodibenzyl    vom Kp. o, oi 195  das    5- [/i- (2'-Piperidinyl)-äthyl]-3-chlor-iminodibenzyl.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen der Formel I, EMI3.1 worin X die Athylen-oder Vinylengruppe-CH2-CH2- bzw.-CH=CH-, Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen nie deren Alkylrest, Z Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen nie deren Alkylrest, m eine Zahl von 0 bis 2, n eine Zahl von 0 bis 2 und n'eine Zahl von 2 bis 4 bedeuten, wobei die Summe von m und n 1 bis 3, und die Summe von n und n'3 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formal II, EMI3.2 worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem organischen Säurehalogenid zu einer Verbindung der Formel III, EMI3.3 worin Ac einen organischen Säurerest bedeutet, umsetzt und den Rest Ac in den Verbindungen der Formel III abspaltet.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Säurehalogenid ein Kohlensäureesterchlorid verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Säurehalogenid Phosgen verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest Ac in den Verbindungen der Formel III durch Hydrolyse abspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest Ac in den Verbindungen der Formel III durch Hydrogenolyse abspaltet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz verwandelt.