DE1545836C3 - 7-(1-Cyclohexyl-5-oxopyrrolidin-3-carbonamido)-cephalosporansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
7-(1-Cyclohexyl-5-oxopyrrolidin-3-carbonamido)-cephalosporansäurederivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
COOH
(IH)
Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und pharmazeutische Präparate, die aus einer oder
mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen. Die neuen
Produkte sind wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R eine Acetoxy- oder Pyridiniumgruppe bedeutet und M für ein Wasserstoffatom, ein
pharmazeutisch annehmbares, nichtgiftiges Kation oder, wenn R eine Pyridiniumgruppe bedeutet,
eine anionische Ladung steht.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
in an sich bekannter Weise 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat dieser Säure entsprechend
der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft 7-(l-Cyclohexyl-5-oxopyrro· lidin - 3 - carbonamido) - cephalosporansäurederivate,
Salze einschließlich der inneren Salze dieser Säure, ein
CONH
COOM
NH2-CH-CH CH2
Il I
CO-N C-CH2-R (II)
C
COOM
COOM
mit l-CyclohexyI-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure der Formel
worin R eine Acetoxy- oder Pyridiniumgruppe bedeutet und M für ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch
annehmbares, nichtgiftiges Kation oder, wenn R eine Pyridiniumgruppe bedeutet, eine anionische
Ladung steht.
Wenn M für ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation steht, soll es beispielsweise die
Alkalimetall-Ionen wie das Natrium- oder Kalium-Ion,
das Ammonium-Ion und die organischen quaternären Ammonium-Kationen wie Triäthylammonium,
Dicyclohexylammonium, Diphenylendiammonium oder Dibenzyläthylendiammonium umfassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können hergestellt werden, indem in an sich bekannter Weise
7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat dieser Säure entsprechend der allgemeinen Formel
NH2-CH-CH
CH2
(II)
40
45
oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird, wobei
in der allgemeinen Formel II R und M dasselbe wie in der allgemeinen Formel I bedeuten und gewünschtenfalls
dann, wenn ein Produkt der allgemeinen Formel I hergestellt wurde, in dem R für den Acetoxyrest steht, die so erhaltene Verbindung
mit Pyridin umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I herzustellen, in der
R für die Pyridiniumgruppe steht, und man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in pharmazeutisch
annehmbare, nichttoxische Salze überführt.
3. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß An-Spruch
1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
CO-N C-CH2-R
COOM
mit 1 - Cyclohexyl - 5 - oxo - pyrrolidin - 3 - carbonsäure der Formel
COOH
(III)
oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird, wobei in der
allgemeinen Formel II R und M dasselbe wie in der allgemeinen Formel I bedeuten und gewünschtenfalls
dann, wenn ein Produkt der allgemeinen Formel I hergestellt wurde, in dem R für den Acetoxyrest steht,
die so erhaltene Verbindung mit Pyridin umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I
herzustellen, in der R für die Pyridiniumgruppe steht, und man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in
pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze überführt.
7 - Aminocephalosporansäure^ -Amino - 3 -acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure)
ist eine bekannte
Verbindung und kann durch Hydrolyse von Cephalosporin C (Biochemical Journal, 79, 408 bis 416 [1961])
hergestellt werden.
Wenn das Ausgangsprodukt der Formel III in Form der freien Säure eingesetzt wird, wird die Umsetzung
zweckmäßig in Gegenwart eines kondensierenden Mittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl
- N' - morpholinoäthylcarbodiimid, Pentamethylenketen - N -cyclohexylimin, N -Äthyl - ο - phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat
und Phosphortrichlorid durchgeführt. Wahrscheinlich verläuft die Umsetzung unter diesen Bedingungen über eine aktive Form des
Carboxylrestes in der Verbindung der Formel III oder des Aminorestes in der Verbindung der allgemeinen
Formel II.
Als reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel III können beispielsweise verwendet werden:
Säurehalogenide, Azide, gemischte Anhydride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylcarbonsäuren, Säureamide
mit Imidazol oder 4-substituierten Imidazolen, Säurecyanmethylester und Säure-p-nitrophenylester.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel
können beispielsweise verwendet werden: Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran
oder andere organische Lösungsmittel, die gegenüber der Umsetzung inert sind. Soweit die
verwendeten Lösungsmittel hydrophil sind, können sie gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser verwendet
werden.
Die Umsetzung kann gegebenenfalls auch in Gegenwart von basischen Stoffen durchgeführt werden.
Als solche können beispielsweise verwendet werden: Alkalimetallhydrogencarbonat, Trialkylamin und
Pyridin. Die Umsetzung wird in beinahe allen Fällen unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt,
obwohl das Verfahren nicht auf spezielle Temperaturen begrenzt ist.
Nach der Vollendung der Umsetzung wird das gebildete Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden
isoliert.
Wenn als Ausgangsprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet wird, in der M für
ein pharmazeutisch annehmbares, nichtgiftiges Kation steht, wird trotzdem häufig als Endprodukt der
allgemeinen Formel I ein Produkt erhalten, in dem M für Wasserstoff steht. Dies liegt daran, daß in den
Abtrennungsstufen des Endproduktes häufig eine Dissoziation der Kationen eintritt. Wenn es gewünscht
wird, die Produkte der allgemeinen Formel I in Form der Salze zu erhalten, ist es zweckmäßig, die Produkte
zunächst in Form der freien Säuren zu isolieren und dann nachträglich mit geeigneten Verbindungen wie
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumu-äthylhexanoat,
Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Diphenylendiamin oder Dibenzyläthylendiamin in
die gewünschten Salze zu überführen.
Da die 7-Aminocephalosporansäure, deren Derivate der allgemeinen Formel II und auch die Endprodukte
der allgemeinen Formel I verhältnismäßig instabil sind und zu Zersetzungen neigen, ist es zweckmäßig,
die Umsetzung und Abtrennung unter möglichst milden Bedingungen durchzuführen.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I zeigen erhebliche Beständigkeit gegenüber Penicillinase sowie
gegen Säure. Sie besitzen vorteilhafte physiologische Eigenschaften und sind gegenüber vielen Mikroorganismen
aktiv. In der oralen Anwendung bei Mäusen zeigten die Endprodukte der allgemeinen
Formel I hohe Blutspiegel.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Serumspiegel nach peroraler Verabreichung an die Ratte
in einer Menge von 100 mg/kg für 7-(l-Cyclohexyl-5 - oxopyrrolidin - 3 - carbonamido) - cephalosporansäure
und Cephalotin (CET) angegeben. Es ist erkennbar, daß die Serumspiegel bei der erfindungsgemäßen
Verbindung beträchtlich über denjenigen der Vergleichsverbindung liegen.
In der Tabelle sind ebenfalls die gegenüber Staphylococcus aureus 209 P ermittelten minimalen
Hemmkonzentration (MIC) der Vergleichsverbindung Cephalotin (CET) und der obengenannten erfindungsgemäßen
Verbindung angegeben. Diese antibakterielle In-vitro-Aktivität wurde nach der Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode
wie folgt ermittelt. Eine volle Schleife einer Ubernachtkultur des Versuchsstammes
in Pepton-Sojabrühe (108 lebende ZeI-len/ml)
wurde auf ein Herz-Infusions-Agar (HI-Agar) gestrichen, das abgestufte Konzentrationen des Antibiotikums
enthielt. Die minimalen Hemmwerte (MIC) sind angegeben als mcg/ml nach einer 20stündigen
Inkubation bei 37° C.
| Beispiel | Serumspiegel bei Verab | MIC |
| reichung von 100 mg/ml | (mcg/ml) | |
| P.O. (Ratte) in mcg/ml | gegen | |
| nach | St. aureus | |
| 209 P | ||
| 1,5 Std. 3 Std. |
7-(l -Cyclohexyl-
5-oxopyrrolidin-
3-carbonamido)-
cephalosporan-
säure
CET
3,7
0,5
2,5
0,21
0,25
Wenn auch der minimale Hemmwert von CET etwas besser ist als der der erfindungsgemäßen Verbindung,
so sind doch die Serumspiegel bei der erfindungsgemäßen Verbindung beträchtlich über denjenigen
von CET, so daß der Nachteil der etwas geringeren Hemmwirkung mehr als ausgeglichen wird.
7-( 1 -Cyclohexyl-S-oxopyrrolidin-S-carboamido)-cephalosporansäure
CONH
CH2OCOCH3
446 mg l-Cyclohexyl-S-oxopyrrolidin-S-carbonsäure
sowie 430 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und 20 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden tropfenweise 500 mg 7-Aminocephalosporansäure und 151 mg
Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser zugegeben. Die so erhaltene Lösung
wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann wurden 107 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 4 Stunden gerührt.
Dann wurde es filtnert und das Tetrahydrofuran vom Filtrat unter vermindertem Druck abgetrieben.
Der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,2 eingestellt,, filtriert, das Filtrat mit Salzsäure
auf pH = 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extra-, hiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck
kondensiert und der verbleibende Rückstand .mit Äther gewaschen. Es wurden 275 mg 7-(l-Cyclohexyl-5
- oxopyrrolidin - 3 - carbonamido) - cephalosporansäure in Form eines Pulvers mit F. 134 bis 140° C (Zers.)
erhalten.
UV: ;.«»%C2H5Oh NaOH 263,5 πΐμ, Ε 145. ,5
MIC: E. coli >40 y/ml, St. aureus 1 y/ml.
B e i s ρ i e 1 Il
B e i s ρ i e 1 Il
7-( 1 -Cyclohexyl-S-oxopyrrolidin-
3-carbonamido)-3-pyridiniummethyl-
decephalosporansäure, inneres Salz
20
300 mg 7 - (1 - Cyclohexyl - 5 - oxopyrrolidin - 3 - carbonamido)-cephalosporansäure
wurden in 6 ml Wasser und 2 ml Pyridin gelöst; die Lösung wurde 45 Stunden bei 37° C stehengelassen. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abgetrieben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Aceton gewaschen. Es wurden 200 mg des inneren Salzes der 7-(l-Cyclohexyl-5-oxopyrrolidin-3-carbonamido)-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure
in Form eines gelblichbraunen Pulvers mit F. = 82 bis 86° C (Zers.) erhalten.
^ E 155,1.
Beispiel III
Na-SaIz der 7-(l-Cyclohexyl-5-oxopyrrolidin-3-carbonamido)-cephalosporansäure
Die gemäß Teil I des vorliegenden Beispiels erhaltene Substanz (100 mg) wurde in'lQ ml eines wäßrigen
Acetons suspendiert. Zu der Suspension wurde tropfenweise Natrium-c<-äthylhexanoat hinzugegeben. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem: Druck vollständig abdestilliert. Der Rückstand wurde aus
Äthanol umkristallisiert. Es wurden 25 mg des Na-Salzes der 7-(l-Cyclohexyl-5-oxopyrrolidin-3-carbonamido)-cephalosporansäure
in Form eines braunen Pulvers mit F. = 200 bis 215° C (Zers.) erhalten.
UV: ;.Hf° 255 m^ E 126,1
Dicyclohexylaminsalz der
7-( 1 -Cyclohexyl-S-oxopyrrolidin-
3-carbonamido)-cephalosporansäure
Der gemäß Teil I des vorliegenden Beispiels erhaltene Stoff wurde in Aceton gelöst. Zu der Lösung
wurde eine acetonische Lösung von Dicyclohexylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch blieb über
Nacht stehen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus 90%igem Äthanol umkristallisiert.
Es wurde das Dicyclohexylaminsalz der 7-(l-Cyclohexyl - 5 - oxopyrrolidin - 3 - carbonamido) - cephalosporansäure
mit F. = 179 bis 1800C (Zers.) erhalten.
UV:/2c=H=OH262m^ E 171.
Claims (1)
1. 7-(l -Cyclohexyl-S-oxopyrrolidin-S-carbonamido)-cephalosporansäurederivate
der allgemeinen Formel I
CONH
10
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4213264 | 1964-07-23 | ||
| JP4213264 | 1964-07-23 | ||
| DEF0046684 | 1965-07-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1545836A1 DE1545836A1 (de) | 1969-12-11 |
| DE1545836B2 DE1545836B2 (de) | 1975-10-09 |
| DE1545836C3 true DE1545836C3 (de) | 1976-05-20 |
Family
ID=
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