DE2442702A1 - Antibakterielle mittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Antibakterielle mittel und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
Landscapes
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Description
2A427O2
PATENTANWÄLTE
D-8OOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (Οββ) 37 OS 83 · TELEX S2132O0 ISAR D
POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
München, 6· Sept. 1974 M/15 456
BRISTOL-MYERS COMPANY
345 Park Avenue New York, N.Y.10022
Antibakteriell Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel
CH2N-X
CH9-C-NH
CH--S-R
COOH
M/15 456
worin X für -Hg oder =CH—P \ steht und worin R
die Bedeutung
oder
besitzt und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Schiff'schen Basen, beispielsweise mit Salicylaldehyd.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine sind bei der Behandlung bakterieller Infektionen insbesondere durch parenterale Verabreichung wertvoll.
Die Cephalosporine stellen eine wohlbekannte Gruppe halbsynthetischer antibakterieller Mittel dar, die ursprünglich
beispielsweise durch Acylieren der 7-Aminogruppe des 7-Aminocephalosporansäure-Grundkörpers (7-ACA) und später
durch ähnliche Acylierung von hieraus,beispielsweise durch Modifizierung des Substituenten in der 3-Position, abgeleiteten
Grundkörpern hergestellt wurden. Zahlreiche Obersichtsartikel sind in der wissenschaftlichen Literatur (beispielsweise
Cephalosporins and Penicillins - Chemistry and Biology, herausgegeben von Edwin H. Flynn, Academic Press, New York 1972
und insbesondere Seiten 554 bis 569) und in der Patentliteratur, beispielsweise in den US-Patentschriften 3 687 948 und
3 741 965, erschienen.
Zu kürzlich erteilten Patenten über 3-thiolierte Cephalosporine» in denen der 7,-Substituent die nachfolgenden Bedeuturig.en besitzt, gehören:
50981-r/fi"57
M/15 456 ·$.
a) ^i-Amino-c^-phenylacetamido: US-Patentschriften 3 641 021,
3 734 907, 3 687 948, 3 741 965, japanische Patentschrift 7 124 400, belgische Patentschriften 776 222 und 772 592,
deutsche Patentschrift 2 202 274, entsprechend der am
29. Juli 1971 hinterlegten USA-Anmeldung Nr. 167 534, niederländische Patentschrift 7205644; und
b) o-, m- oder p-Aminoäthoxyphenylacetamido: niederländische
Patentschrift 72/13968, entsprechend der am 14. Oktober
1971 hinterlegten USA-Anmeldung Nr. 189 369; und
c) o-Aminomethylphenylacetamido: niederländische Patentschrift
72/06326 (die auch einen Oberblick über die ältere Patentliteratur
bezüglich substituierter 7-Phenylacetamidocephalosporansäuren
gibt); und
d) N-(Phenylacetimidoy1)ami ηoacetamido: US-Patentschrift
3 692 779; und
e) cxf-Amino-c^-( 1,4-cyclohexadi enyl )acetamido: belgische
Patentschrift 776 222.
Zusätzliche ähnliche Offenbarungen sind in der US-Patentschrift
3*692 779, den japanischen Patentschriften 72/05550,
72/05551, 71/24400 und in der belgischen Patentschrift 776 zu finden.
Zu kürzlich erteilten Patenten, die einen am 7-Substituenten
teilweise hydrierten Benzolring beschreibe.ns der jedoch in der 3-Position keine Thiomethylgruppe besitzt» " gehören diejenigen,
in denen der 7-Substituent die nachfolgenden Bedeutungen
besitzt:
50981 1/1157
M/15 456 ► If,
a) 2-{1^-Cyclohexadien-l-yl)acetamido: US-Patentschrift
3 704 297 und belgische Patentschrift 759 326; und
b) i^-Amino- <^-(l ,4-cyclohexadienyl }acetamido und verwandte
Verbindungen: US-Patentschrift 3 485 819, deutsche Patentschrift
2 152 745; und
c) c^-Amino-c* -(1,2-eyclohexenyl )acetamido: belgische Patentschrift
773 773; und
d) p-(c^ -Aminoalkyl) phenyl acetamido: US-Patentschrift
3 382 241; und
e) ο-Aminomethylphenylthioacetamido: US-Patentschrift
3 657 232.
Zu den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören
Carbonsäuresalze, einschließlich nicht-toxischer Metallsalze, wie den Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalzen,
dem Ammoniumsalz und substituierten Ammoniumsalzen, beispielsweise
Salze nicht-toxischer Amine, wie Trialkylamine, einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-betaphenäthylamin,
1-Ephenamin, N ,N'-DibenZylathylendiamin,
Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietylethylendiamin,
N-(niedrig)-Alkylpiperidine, beispielsweise N-Äthylpiperidin
und andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit ßenzylpeniei
Hin verwendet werden; und in allen Fällen die nicht-toxischen Säureadditionssalze davon (das heißt die Aminsalze)
einschließlich der Mineralsäureadditionssalze, wie dem
Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat
und Phosphat und den organischen Säureadditionssalzen, wie dem Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat,
Fumarat, Mal at, Mandelat, Ascorbat und dergleichen.
. . . . . 4 509811/1157
M/15 456
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, indem man eine Verbindung der
Formel
CH2-S-R
(II)
COOH
worin R die obigen Bedeutungen besitzt (oder ein Salz oder ei-: nen leicht hydrolysierbaren Ester, einschließlich der gemäß
der US-Patentschrift 3 284 451 und der britischen Patentschrift 1 229 453 oder irgendeinem der in der US-Patentschrift
3 249 622 zur Verwendung bei 7-Aminopeni-ci Π ansäure beschriebenen
und in-'der britischen Patentschrift 1 073 530 verwendeten),
mit einer bestimmten Säure oder ihrem funktionel1 en
Äquivalent als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe
kuppelt. Nach dem Kuppeln wird die Blockierungsgruppe entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Diese Säure
besitzt die Formel
CH2NHB CH2COOH
worin B eine Blockierungsgruppe des Typs darstellt, der entweder
bei Peptidsynthesen oder bei irgendeiner der zahlreichen
Synthesen von ov-Aminobenzylpenicillin aus 2-Phenylglycin
gebraucht wird. Besonders wertvolle Blockierungsgruppen sind ein Proton, wie in der Verbindung der Formel
509811/1157
M/15 456 ' ··
CH2NH2-HCl
CH2C-Cl
oder ein ß-Diketon wie in der britischen Patentschrift
1 123 333, beispielsweise Acetessigsäuremethylester, wobei
in diesem Fall die Säure, die die blockierte Aminogruppe enthält, vorzugsweise in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise
mit Äthylchlorformiat vor der Reaktion mit der Verbindung
II oder einem Salz davon überführt wird, um nach der Säurespaltung das gewünschte Produkt I zu bilden.
Ober die obige Diskussion der bei der freien Aminogruppe der Sei
tenk'ettensäure während ihrer Kupplung mit Verbindung II verwendeten Blockierungsgruppen hinaus, wird die Blockierungsgruppe dann entfernt, wobei sich die erfindungsgemäßen Produkte
bilden, beispielsweise wird die tert.-Butoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisensäure entfernt, die Carbobenzyloxygruppe
wird durch katalytische Hydrierung entfernt, die 2-Hydroxy-l-naphthcärbohylgruppe wird durch saure Hydrolyse
und die Trichloräthoxycarbonylgruppe wird durch Behandeln mit Zinkstaub in Eisessig entfernt. Es ist offensichtlich,
daß auch andere funktionell äquivalente Blockierungsgruppen für eine Aminogruppe verwendet werden können und solche Gruppen
fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Bezüglich der zur Kupplung mit Verbindung II zu verwendenden
Säure, gehören somit zu funktioneilen Äquivalenten die entsprechenden
Säureanhydride, einschließlich gemischter Anhydride und insbesondere die aus stärkeren. Säuren, wie den
niedrigeren aliphatisghen Monoestern der Kohlensäure oder
von Alkyl- und Ary!sulfonsäuren und aus stärker gehinderten
Säuren, wie Diphenyl essigsäure hergestellten gemischten An-
"509811/M 57
M/15 456 '^·
hydride. Weiterhin kann ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (z.B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Binitrophenol,
Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden oder
die freie Säure selbst kann mit der Verbindung II gekuppelt werden, nachdem zuerst die freie Säure mit N,N'-Dimethyl-chiorformiminiumchlorid
(siehe britische Patentschrift 1 008 170 und Novak und Weichet, Experientia XXI/6, 360
(1965)) umgesetzt worden ist oder es können Enzyme oder ein N ,N'-Carbonyldiimidazol oder ein N,N'-Carbonylditriazol
(siehe südafrikanische Patentschrift 63/2684) oder ein
Carbodiimidreaktionsmittel (insbesondere N,N1 -Di cyclohexylcarbodiimid,
N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N1-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid
(siehe Sheehan und Hess, J .Amer.Chem.Soc. 77, Seite 1067 (1955)); oder ein Alkinyiaminreaktionsmittel
(siehe R. Buyle und H.G.Viehe, Angew-Chem. International Edition 3, '582 (1964)) oder ein Retenimimreaktionsmittel
(siehe C.L.Stevens und M.E,Monk, J.Amer.Chem.
Soc. 80, 4065 (1958)) oder ein Isoxazoliumsalzreaktionsmittel (siehe R.B. Woodward, R.A.Olofson und H.Mayer,
J.Amer.Chem.Soc. 83, 1010 (1961)) .verwendet werden. Ein
weiteres Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, das heißt ein Amid der entsprechenden Säure, dessen
Amidstickstoff ein Glied eines quasi aromatischen 5-gliedrigen
Ringe-s mit mindestens 2 Stickstoffatomen, das heißt
Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol
und deren substituierte Derivate, ist. Als Beispiel für ein
allgemeines Verfahren zur Herstellung eines Azolids wird N,N'-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren
Verhältnissen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten'Lösungsmittel
zum Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxid und einem Mol
Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide.
Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt
- 7 50981 1/1157
M/15 456 -ί·
werden und das Imidazolid kann isoliert werden, jedoch ist dies nicht wesentlich. Die Methoden zur Durchführung dieser
Reaktionen zur Herstellung eines Cephalosporins und die zur Isolierung des so hergestellten Cephalosporins gebrauchten
Methoden sind aus dem Stand der Technik wohl bekannt.
Bei der Behandlung von Bakterieninfektionen bei Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral gemäß
gebräuchlichen Vorschriften für die Verabreichung von Antibiotika in einer Menge von. ungefähr 5 bis 200 mg/kg/Tag und
vorzugsweise ungefähr 5 bis 20 mg/kg/Tag in aufgeteilter Dosierung, beispielsweise drei- oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden in Dosiseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125 oder 250 oder 500 mg aktiven Bestandteil
zusammen mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern
oder Bindemitteln enthalten. Die Dosierungseinheiten liegen in Form flüssiger Präparationen, wie Lösungen oder Suspensionen, vor.
Die vorliegende Erfindung erlaubt die Herstellung der neuen Verbindungen durch die Verfahren gemäß dem folgenden Reaktions·
schema:
. . . . - 8 -5 09 811/115 7
M/15 456
Η?ΝτΤ
O
j CO2H
R* SH
CH.
Ν—N
-H
CH2C-ONa
O
O2H J)H O)-CHO
O H
CH2-
CH«
Ra.-H oder -
5098fl71157
Alternative Synthesen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
(D CP-
.CHgNH-t-BOC
CHgCOOH
2,^-DNP/DCC
CH2NH-t-BOC
KO.
CHoCOOH
C I
CH2COOH
ClCOOEt
:h«-s-r
CO2H
M/15 456
CU
O)
■σ ο
Il
5098η/1! Τ57
M/15 456
2U2702
Bestimmte in 3-Stellung substituierte 7-/b( -(2-Aminomethy1-phenyl
J-acetamidoJcephalosporansäurederivate (A; vergleiche
niederländische Patentschrift 72/06326) stellen eine Serie von Cephalosporinen für parenteralen Gebrauch dar, die sehr
wirksame Derivate mit einem breiten Aktivitätsspektrum darstellen.
Ihre beschränkte Wasserlöslichkeit (<2mg/ml) hat
jedoch von Kristallurie hervorgerufen, selbst
wenn die Antibiotika als leicht-dissoziierbares, lösliches
Derivat parenteral verabreicht worden sind. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ebenso aktive
Verbindungen zu erhalten, die eine höhere Wasserlöslichkeit als die zwitterionische Form aufweisen und die keine Kristal
lurie hervorrufen.
insbesondere in der R die Bedeutung
besitzt.
(MR-S94) oder
CH
3 (MR-S96)
5098117^57
M/15 456
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird somit durch die erfindungsgemäße Schaffung einer Säure der Formel gelöst:
CH0C-MH-CH-CH «» ι J
c
COOH
HO
-N=CH
CH2-C-NH-CK-CH
CH
I COOH
worin R die Bedeutungen
— Π
oder
CH2OH hat;
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
- 13 -
509811/1157
CH2NH2
MR-S94
CH2CO-NH-
R =
N N
I! "
COOH
1,9 mg/ml
(Niederländische Patentschrift 72/06326)
MR-S96
N N
CH
0,9 mg/ml (Niederländische Patent
schrift 72/06326)
BL-S685
BL-S690
N N
N N
2,35 mg/ml
2,23 mg/ml
-Ο-Ni
ÄUSGÄNGSMATERIALIEN
| ίΠ | I |
| O |
I—■
cn |
| CO | I |
| cn | |
| —» | |
| cn | |
| -j | |
CH2CO2H
CH2N5
NBS
CH2CO2CH,
CH2Bi
H-/Pd-C γ=
NaN-
2. tfydrol,
BOC-N-
CH2COgH
CH NH-BOC 2
2,4-DNP
-CH2-O-O
CH2NH-BOC
Eine Mischung von 82,0 g (0,50 Mol) Methyl-o-methylpheny1-acetat, 89,0 g (0,50 Mol) N-Bromsuccinimid, 1,0 g Benzoylperoxid und 800 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, während man mit einer 750 Watt Lichtquelle bestrahlt. Das Succinimid entfernt man durch Filtrieren,
das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 90,1 g (74 %)
Produkt mit Schmelzpunkt 95 bis 1050C (0,4 mm) erhält;
NMR (CCl4) Singuletts bei ^2,85 (4H), 5,50 (2H), 6,31 (2H)
und 6,38 (3H).
ο-Azidomethy!phenyl essigsäure
Eine Mischling von 90,1 g (0,371 Mol) Methyl-o-brommethylphenylacetat, 26,0 g (0,40 Mol) Natriumazid und 750 ml
10 %-iges wässriges Aceton wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel entfernt man unter vermindertem
Druck und den Rückstand behandelt man mit 300 ml Äther und 100 ml Wasser. Das nach Trocknung und Konzentrieren der Ätherlösung erhaltene rohe Methyl-o-azidomethylphenylacetat (74,8 g)
wird in 150 ml Methanol gelöst. Diese Lösung kühlt man in Eis und behandelt mit 150 ml 3-n-methanolischem Natriumhydroxid.
Die Mischung läßt man bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen, konzentriert dann zur Trockne und löst den Rückstand in Wasser. Die wässrige Lös'ung wird angesäuert, das Produkt wird durch
Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 49,5 g (70 %) der Säure mit Schmelzpunkt 116 bis 118° erhält; .. NMR (CDCl3) scharfe Singuletts
bei tT 2,75 (4H), 5,63 (2H) und 6,28 (2H); \) JJjjj01 2100 und
1700 cm"1.
5 0 9 811/115 7
Analyse C9H9N3O2:
berechnet: C 56,53; H 4,75; N 21,98 gefunden: C 56,37; H 4,65; N 21,74
o-Aminomethylphenylessigsä'ure
Eine Mischung von 9,6 g (0,050 Mol) o-Azidomethylphenylessigsäure,
2,5 g 10 % Pd auf Aktivkohle, 150 ml Methanol und 50 ml 1-n-Chlorwasserstoffsäure wird 3,5 Stunden bei
2,11 kg/cm2 (30 p.s.i.) hydriert. Die Mischung wird filtriert,
unter vermindertem Druck auf ein Volumen von angenähert 30 ml konzentriert und mit Äther extrahiert. Aus dem Ätherextrakt
werden 1 bis 2 g unreines Ausgangsmaterial wiedergewonnen. Die wässrige Lösung wird mit verdünntem Ammoniumhydroxid
auf pH 5,0 eingestellt und in Eis gekühlt. Den weißen festen Niederschlag sammelt man durch Filtrieren,
wäscht nacheinander mit Eis-Wasser, Methanol und Äther und trogknet im Vakuum über ?2®5: Ausbeute 5,4 g.(65 %) mit
Schmelzpunkt 179 bis 181° (Zersetzung); NMR (CF3CO2H):
V 2,54 (s, 4H), 5,48 (q, 2H) und 6,00 (s, 2H).
Qt
-tert.-Butoxy carbonyl ami ηomethy!phenylessigsäure
Man gibt.14,4 g (0,143 Mol) Triäthylamin zu einer eisgekühlten
Suspension von 10,3 g (0,0624 Mol) o-Aminomethy!phenylessigsäure
in 100 ml Wasser, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von 11,4 g (0,080 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid in 75 ml
THF. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur
und entfernt dann die Hauptmenge an THF unter vermindertem Druck. Die wässrige Lösung wird mit "Äther gewaschen,
mit 125 ml Äthylacetat überschichtet und unter Eiskühlung
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 3,5
gebracht. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet, konzentriert und der feste Rückstand wird aus Äthylacetat-n-Hexan (1:1)
umkristallisiert, wobei man 14,4 g (87 %) weiße Nadeln· vom
50 9 8 1Ί7Ϊ
Schmelzpunkt 114 bis 116° erhält. Analyse C14H19NO4:
berechnet: C 63,39; H 7,22; N 5,28 gefunden : C 63,44; H 7,21; N 5,42
2,4-Di ηitropheny1- 0-1ert.-butoxycarbonyl aminophenylacetat
Man gibt 1,0 g (0,0050 Mol) N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid
zu einer eisgekühlten Lösung von 1,33 g (0,0050 Mol) o-tert, Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure und 0,92 g
(0,0050 Mol) 2,4-Dinitrophenol in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
(THF). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten, anschließend wird der ausgefallene
N ,N'-Dicyclohexylharnstoff durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt, wobei man den
aktivierten Ester als viskoses gelbes öl erhält.
o-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure kann
in quantitativer Ausbeute aus tert.-Butoxycarbonylazid und
der Aminosäure hergestellt werden, indem man Triethylamin als Base verwendet.
Die BOC-Aminosäure reagiert mit Thionylchlorid in Gegenwart
von Triethylamin (Methylenchlorid als Lösungsmittel) oder Pyridin (Benzol als Lösungsmittel) wobei das BOC-Aminoacylchlorid
erhalten wird,' das direkt mit der Verbindung der Formel
worin R die obigen Bedeutungen besitzt, inxMethylenchloridlösung in Gegenwart von Triäthylamin gekuppelt werden kann.
Die Schutzgruppe kann anschließend durch Behandeln mit kalter
Tri f luoressigsä'ure entfernt, werden .
o-Aminomethylphenylessigsäure wird auch durch Beckmannumlagerung von 2-Indanonoxim, gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen Lactams gemäß der folgenden Gleichung geschaffen:
- 19 -50981 1/1157
PClr
N0H c
unterhalb O0C.
2.
CH2COOH
J.Org. Chem. 9, 380-391
(1944)- uird 28, 2797-2804 (1963)
| Materialien | Gewicht (g) | • | Volumen (ml) | Mol |
| 2-Indanonoxim | 1000 | 6,78 | ||
| Phosphorpentachlorid | 1482 | 7,13 | ||
| Chloroform | 56600 | |||
| 10 % Natriumhydroxidlösung | 680 |
"Darko KB" Aktivkohle
1000
1. Man löst 1000 -g 2-Indanonoxim in 31600 ml Chloroform bei
20 bis 250C.
2. Man kühlt die Lösung auf -3O0C /"Beim Kühlen der 2-Indanonoximlösung auf -300C kristallisiert etwas 0xim7
3. Man gibt 1482 g Phosphorpentachlorid portionsweise zu der heftig gerührten Suspension. Die Temperatur der Reaktion
wird durch die Zugaberate des festen Phosphorpentachlorid bei -28° bis -320C gehalten. /"Die besten Ergebnisse erhält
man wenn man die Reaktion bei -300C durchführt. Sie kann
auch mit Erfolg bei -10° bis -50C oder vielleicht höheren
Temperaturen durchgeführt werden, jedoch scheint es, daß
mehr TeeV und Nebenprodukte gebildet werden, die dann die Isolierung des Lactams erschweren.7
4. Man rührt die Reaktion bei ungeführ -300C 10 Minuten nach
Beendigung der Zugabe und läßt dann im Verlauf von 3/4 Stunde auf 250C erwärmen. Während dieser Zeit lösen sich die
Feststoffe und anschließend fällt wiederum ein neuer Festkörper aus.
5. Man rührt die Reaktion 3 weitere Stunden bei 250C und gibt
sie dann unter gründlichem Mischen zu 31600.ml Wasser bei
0 bis 50C. /"Die Reäk'tion kann durch Dünnschichtchromatographie
(TLC) verfolgt werden. Im System von 8 Teilen Benzol und 2 Teilen Essigsäure besitzt das Lactam einen Rf von 0,36
und das Oxim besitzt einen'Rf von 0,64. Die Spots werden
durch 0,05 % Kaiiumpermanganatspray entwickelt. Der Oximspot muß nicht vollständig verschwinden, jedoch sollte er
ziemlich schwach werden.J Anschließende Waschoperationen
werden bei 20 bis 25,0C durchgeführt.
5098 1 1 ΛΤ1257
6. Man trennt die Schichten und wäscht die Chloroformphase mit 15800 ml Wasser.
7. Man vereint die Wasserfraktionen und extrahiert sie mit 15800 ml Chloroform.
8. Man vereinigt die Chloroformfraktionen, überschichtet mit
15800 ml Wasser und titriert unter gutem Mischen die Mischung mit 10 % Natriumhydroxidlösung auf ungefähr
pH 7. Dies kann ungefähr 680 ml Natriumhydroxidlösung erfordern und die Titration ist langsam. /"Diese basische
Wäsche ist wichtig, um die teerbildenden Nebenprodukte zu entfernen. Die Titration kann 1 bis 2 Stunden erfordern .J
9. Man trennt die Schichten und wäscht das Chloroform mit
15800 ml Wasser.
10. Man vereinigt die Wasserfraktionen, wäscht mit 9200 ml
Chloroform und vereinigt die Chloroformfraktionen.
11. Man führt eine Aktivkohlebehandlung der Chloroformlösung
mit 1000 g Aktivkohle ("Darko KB
währe.n.d 15 bis 30 Minuten durch.
mit 1000 g Aktivkohle ("Darko KB") bei ungefähr 25°
12. Man filtriert die Aufschlämmung durch Diatomeenerde ("Dicalite"), wäscht den Kuchen mit Chloroform und kon*
zentriert das FiItrat unter vermindertem Druck, wobei das o-Aminomethylphenylessigsäurelactam als trockener Feststoff zurückbleibt.
13. Die Ausbeute an rohem Lactam beträgt angenähert 100 %.
Es ist ein gelber, kristalliner Feststoff ./T Wenn die teerbildenden Materialien durch die Waschungen nicht entfernt
wurden, ist dieses Produkt dunkel. Es kann aus heißem
- 22 -509811/1157
M/15 456 ^*+hz. ivjA.
Wasser umkristal1isiert werden, nachdem man zuerst die
Wasseraufschlämmung auf pH 7 eingestellt hat, oder es kann aus Toluol-Heptan umkristallisiert werden._7
Rohes o-Aminomethylpheny1-
essigsäurelactam aus
1000g 2-Indanonoxim ~ 1000 -· ~-6,78
Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure 8000
"Darko KB" Aktivkohle 100 Methylenchlorid ' 6000
Methylisobutylketon (MIBK) wie erforderlich
6-n-Ammoniumhydroxid wie erforderlich
1. Man gibt 8000 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu angenähert 1000 g durch die Oximumlagerung erhaltenen rohem
Lactam.
2. Man rührt die Mischung und erhitzt sie 3 Stunden vorsichtig
zum Rückfluß. ifBeim Erhitzen dieser Reaktion wird eine
große Menge Schaum gebildet, da überschüssige HCl entweicht. Dieser Schaum kann die ganze Aparatur anfüllen. Er kann
durch Si 1icon-Antischaummittel verringert werden. Wenn die
anfängliche Schaumentwicklungsstufe vorbei ist, kann die Reaktion ohne Schwierigkeit unter Rückfluß gehalten werden.J
- 23 509811/1157
3. Man kühlt die dunkle Aufschlämmung auf ungefähr 40 bis 5O0C
und gibt 100 g Aktivkohle ("Darko KB") zu und setzt das Rühren fort.
4. Man führt eine 15 bis 20-minütige Aktivkohlebehandlung durch, filtriert die Aufschlämmung durch einen "Dicalite"-Kuchen und wäscht den Kuchen mit ungefähr 4000 ml heißem
Wasser.
5. Man extrahiert das klare, gelbe Filtrat mit 6000 ml Methylenchlorid (1/2 Volumen) und trennt das Methylenchlorid ab.
Die CHpClp-Schicht wird aufgehoben,um auf eine mögliche Wiedergewinnung von unverändertem Lactam zu untersuchen.
6. Man konzentriert die Wasserphase unter vermindertem Druck,
wobei man festes o-Aminomethylphenylessigsäure-hydrochlorid
erhält.
7. Man gibt MIBK zu den nassen Feststoffen und setzt die Destillation unter vermindertem Druck und die MIBK-Zugabe
fort, bis alles Wasser von den Feststoffen entfernt ist.
8. Man setzt die Destillation unter vermindertem Druck fort, bis ai.les HIBK aus den Feststoffen entfernt ist. /TDie MIBK-Destillation azeotropiert nicht nur das Wasser, sie nimmt
auch überschüssiges ,HCl mit sich mit.^7
9. Man löst die Feststoffe in 3900 ml Wasser wieder auf und
gibt 650 ml MIBK zu.
10.Während man bei 20 bis 250C rührt, stellt man den pH der
Lösung mit 6n-Ammoniumhydroxid auf 5,0 ein. Das o-Aminomethylphenylessigsäure-zwitterion beginnt bei ungefähr
pH 3,5 zu kristallisieren.
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2*«702
11. Man rührt die Zwitterion-Aufschlämmung und kühlt sie
1 Stunde auf 0 bis 50C.
12. Man filtriert die Aufschlämmung, wäscht den Kuchen sorgfältig mit ungefähr 1000 ml eiskaltem Wasser, anschließend
2000 ml MIBK und anschließend 5000 ml eiskaltem Aceton. Das vereinigte Filtrat und die Waschungen sollten auf
Lactamgehalt untersucht werden.
13. Man saugt den Kuchen trocken und trocknet ihn dann bei 450C in einem Luftzirkulationsofen. Die Ausbeute beträ
670 bis 730 g; 60 bis 65 %, bezogen auf das Oxim.
14. Die Reaktionen und Verfahrensweisen können'durch TLC unter
Verwendung des Lösungsmittelsystems 5 Aceton, 1,5 Benzol, 1,0 Ess-igsäure, 1,5 Wasser, entwickelt durch KMnO^;
Rf Lactam = 0,88, Rf Aminosäure = 0,69,verfolgt werden.
o-Aminomethylphenylessigsäure-hydrochlorid
Man gibt in einen 500 ml Rundkolben, der mit einem Ruckflußkühler
und einem magnetischen Rührer versehen ist, 10,1 g (0,075 Mol) o-Aminomethylphenylessigsäure-lactam und 100 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Die Mischung wird dann 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Noch in der Hitze wird die
Reaktionsmischung mit.2,0 g Aktivkohle ("Darko KB") 5 Minuten
behandelt und filtrier.t. Das Filtrat wird bei 50 bis 60°/15mm
und schließlich im Hochvakuum über P2O5 (Anmerkung 1) zur
Trockne konzentriert. Den Feststoff kristallisiert man aus einer vorgebildeten Mischung von AcetonrWasser, 15:1 (Anmerkung
2) um. Das Hydrochlorid wird in einem Vakuumexsiccätor
über P2O5 getrocknet. Die Ausbeute an reinem Produkt beträgt
11.4 g (78 %); es schmilzt bei 188 bis 190°.
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■·*■ 2U2702
berechnet: C 53,73; H 5,97; N 6,96; Cl 17,66 gefunden : C 53,56; H 6,02; N 6,89; Cl 17,76
1. Für eine erfolgreiche Umkristallisation ist absolut
trockenes Material erforderlich.
2. Das Verhältnis von Aceton zu Wasser kann variieren, abhängig vom Trockenheitsgrad des rohen Hydrochlorids.
Man gibt 45,92 g (0,28 Mol) o-Aminomethylphenylessigsäure,
15,28 g (0,28 Mol) KOH, 64,96 g (0,56 Mol) Acetess1gsäuremethylester und 1500 ml absolutes Methanol in einen 2000 ml-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Oberkopfrührer versehen ist. Die Mischung wird dann 3 Stunden unter
Rückfluß gehalten. Anschließend konzentriert man die Lösung auf ein kleines Volumen (100 bis 150 ml) filtriert und verdünnt mit 400 bis 700 ml wasserfreiem Äther. Beim Anreiben
kristallisiert das Produkt aus. Der Feststoff wird filtriert und in einem Vakuumexsiccator über P2O5 getrocknet. (Das feste
Material ist extrem hygroskopisch. Es sollte so schnell wie möglich filtriert werden und sollte nicht an der Luft getrocknet werden). Die Ausbeute an Produkt beträgt 84,1 g
(99 X); es schmilzt bei 140 bis 148°.
berechnet: C 54,20; H 5,49; N 4,52; KF:2,90
gefunden : C 53,72; H 5,44; N 4,56; KF.-2.92
- 26 -
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Natrium-o-(l-äthoxycarbonyl-l-propen-2-y1aminomethyl)phenylacetat
Zu einer aus 0,6 g (0,026 Tom) metallischem Natrium und 50 ml
absolutem Äthanol hergestellten äthanolischen Lösung von
Natriumäthyl at gibt man 4,27 g (0,026 Mol) o-Aminomethylphenylessigsäure
und 3,38 g (0,026 Mol) Acetessigester und hält die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß. Die Mischung wird zur
Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert
, wobei man 6,36 g (82 %■) Natrium-o-(l-äthoxycarbonyl-l-propen-2-ylaminomethyl)phenylacetat
in Form farbloser Nadeln mit Schmelzpunkt bei 230 bis .2320C erhält.
IR: 1O ^r 332°» !645, 1605, 1470, 1395, 1275, 1180 cm"1
• Η! Ο Λ
Analyse C^HjgNO^Na:
berechnet: C 60,20; H 6,06; N 4,68
gefunden : C 59,95; H 5,86; N 4,67
t-Butoxycarbonylazid
Zu einer gekühlten Lösung von 100 g (0,76 Mol) t-Butylcarbazat
in 87 g Eisessig und 120 ml Wasser gibt man tropfenweise eine Lösung von 60 g (0,85 Mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser im
Verlauf von 40 Minuten, wobei die Temperatur bei 10 bis 150C
gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren weitere 30 Minuten bei' derselben Temperatur fortgesetzt. Zur
Mischung gibt man 100 ml Wasser und man trennt ein abgeschiedenes ül rait 5 100 ml-Portionen Methylenchlorid ab. Die
vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit 100 ml 10 %-iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck in einem
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bei 40 bis 450C gehaltenen Wasserbad entfernt. Das zurückgebliebene Azid wird destilliert ι
sammelt. Es wiegt 92,7 g (-84 %).
gebliebene Azid wird destilliert und bei 450C/20 mm Hg ge
o-( t-B ut oxy carbonyl ami nomethyi) phenyl ess igs a'
lure
Zu einer Lösung von 70 g (0,35 Mol) o-Aminomethylphenylessigsäure-hydrochlorid und 116 g (1,15 Mol) Triäthylamin
(TEA) in 400 ml Wasser gibt man tropfenweise eine Lösung von 64 g (0,45 Mol) t-Butoxycarbonylazid in 300 ml Tetrahydrofuran (THF) unter Rühren bei O0C zu. Nach beendeter Zugabe
läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt noch 20 Stunden. Das Tetrahydrofuran wird unterhalb
400C abdestilliert und die wässrige Lösung wird mit 200 ml
Äther gewaschen, mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und mit verdünnter'Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen bei O0C auf
pH 3 angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 4 200ml-Portionen Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigte Äthylacetatlösung wird mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat behandelt man mit 500 ml η-Hexan, wobei man 87,9 g (95 %) o-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenylessigsäure in Form farbloser Nadeln mit
Schmelzpunkt 114 bis 1160C enhält.
2,4-Pini trophenyl-o-t-butoxycarbonyl aminomethyiphenyl acetat
Man gibt 17,72 g (0,086 Mol) Dicydohexykarbodiimid (DDC) in
einer Portion zu einer Mischung von 22,73 g (0,086 Mol) o-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenylessigsäure und 15,82 g
(0,086 Mol) 2,4-Dinitrophenol (2,4-DNP) in 250 ml THF zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff filtriert man
ab und wäscht mit 100 ml THF. Das Filtrat und die Waschflüssig-
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♦A*.
keiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck unterhalb
50° konzentriert, wobei man ein viskoses gelbes öl erhält, das mit n-Hexan (150 ml) verrieben wird, wobei man 2,4-Dinitrophenyl-o-1-butoxy
carbonyl aminomethy!phenyl -es sigsau re in Form
gelber Nadeln erhält. Die Ausbeute beträgt 34,9 g (94 %■■) ;
Schmelzpunkt 76 bis 770C.
ΠΙ α Χ
3340, 1785, 1685, 1610, 1540, 1530, 1500, 1340 cm
Analyse- C20H21N3°8:
berechnet: C 55,68; gefunden: C 55,70;
H 4,91; H 5,05;
N.9,74 N 9,93
o-tert.-Butoxy carbonyl aminomethy!phenyl-essigsäure kann in
quantitativer Ausbeute aus tert.-Butoxycarbonylazid und der
Aminosäure unter Verwendung von Triethylamin als Base herge-1'
stel1t werden.
Die BOC-Aminosäure reagiert mit Thionylchlorid in Gegenwart
von Triethylamin (Methylenchlorid als Lösungsmittel) oder
Pyridin (Benzol als Lösungsmittel) wobei man das BÖC-Aminoacylchlorid
erhält, das direkt mit der Verbindung der Formel
CH2-S-R
worin R die obigen Bedeutungen besitzt, in einer'Methylenchloridlösung
in Gegenwart von Triethylamin gekuppelt werden
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kann. Die Schutzgruppe kann anschließend durch Behandeln mit kalter Trifluoressigsäure entfernt werden.
7-Amino-3-/*2-( 1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cepheni-4-carbonsäure
H2N-
rv
^ ^i-CH2-S-C
COOH
2-Mercapto-l,3,4-thiadiazo!
Man arbeitet nach dem Verfahren von J. Goerdeler, J. Ohm
und O. Tegtmeyer, Berichte 89, 1534 (1956). Zu einer Lösung
von 160 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure und 100 mg gepulvertem Kupfer gibt man bei -7° langsam alternierend 13,6 g
(0,1 Mol) 2-Amino-l,3,4-thiadiazol (Eastman) und 32 g Natriumnitrit in kleinen Portionen im Verlauf von einer halben Stunde zu. Die Mischung rührt man 1 1/2 Stunden bei 0° und 1 Sfcunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Mischung mit
50 % Kaliumhydroxid auf pH 9,5 neutralisiert. Die Mischung wird filtriert und dasFiltrat wird kontinuierlich 6 Stunden
mit Äther extrahiert. 'Den Äther verdampft man bei 15 mm (25°) zu einem Feststoff, der in 40 ml Äthylalkohol gelöst und mit
5 g Thioharnstoff behandelt wird. Die Lösung wird 1 1/2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 4,5 g Kaliumhydroxid
in 65 ml Wasser wird zugegeben und die Mischung wird weitere 1 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Den Alkohol verdampft man
bei 15 mm (32°) und den wässrigen Rückstand neutralisiert man mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5. Nach
* ■ ■ *
"■■'.- 30 -
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2-stündigem Kühlen in einem Eisbad sammelt man 3,5 g
2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol in Form gelber Kristalle (Gewicht 3,5 g) mit Schmelzpunkt 125 bis 127°.
7-Amino-3-/T2-( 1,3 ,4-thiadiazolyl )-thiomethyi7-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Suspension von 8,1 g (0,03 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 3,5 g (0,03 Mol) 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol in
200 ml 0,1 m Phosphatpuffer (pH 6,5) gibt man unter Rühren
5,4 g (0,064 Mol) Natriumbicarbonat zu. Die Mischung wird
unter Stickstoff bei 55° gerührt, wobei sich der gesamte Feststoff Jöst. Das Rühren wird 3 Stunden fortgesetzt und
die Lösung wird auf 5° gekühlt und mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Man läßt die Mischung 2 Stunden stehen und sammelt
das Produkt, 7-Amino-3-/*2-( 1,3,4-thiadiazolyl )-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, das 9 g wiegt.und einen Schmelzpunkt
^140° (langsame Zersetzung) aufweist. Die IR- und NMR-Spektren
stehen in Einklang mit der Struktur.
7-Amino-3-/2-(5-hydroxymethyl-l,3t4-thiadiazolyl)thiomethyr7-3-cephem-4-carbonsäure
-CH2OH
COOH
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H/15 4« ·*»· 2U2702
l-Hydroxyacetylthiosemicarbazid
Eine Mischung von 18,2 g (0,2 Mol) Thiosemicarbazid und 30,4 g
(0,4 Mol) Glycolsäure wird zusammen 2 Stunden unter gutem
Rühren auf 80 bis 90° erhitzt- Die Mischung wird bei Raumtemperatur
gekühlt und mit kaltem absolutem Alkohol gewaschen. Das
Produkt wird gesammelt und an der Luft getrocknet, bis es 40 g wiegt. Das Produkt kristallisiert man aus 100 ml kochendem
50 %-igem Alkohol um, wobei man 23 g des kristallinen 1-Hydroxyacetylthiosemicarbazide
vom Schmelzpunkt 189 bis 190° erhält.
Analyse C3H7N3OS:
berechnet: C 24,18; H 4,74; N 28,21; S 21,51
gefunden: C 24,08; H 4,50; N 27,67; S 21,35
Die IR- und *NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
2-Acetoxymethyl-5-amino-l,3,4-thiadiazol
Eine Mischung von 22,4 g (0,15 Mol) 1-Hydroxyacetylthiosemicarbazid
und 60 ml Acetylchlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend auf 40° erhitzt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hat {ungefähr 2 Stunden). Das Acetylchlorid
wird unter vermindertem Druck bei 40° (15 Minuten) entfernt und der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser gewaschen.
Die Mischung wird mit 10 % KOH auf pH 9,2 eingestellt und das
Produkt wird gesammelt.* Der rohe Feststoff wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei man nach der Trocknung an der
Luft 6 j kristallines 2-Acetoxymethyl-5-amino-l,3,4-thiadiazol
vom Schmelzpunkt 191 bis 1920C erhält.
Analyse C5H7N3O2S:
berechnet: C 34,63; ·Ή 4,07; N 24,26 gefunden: C 35,16;- H 4,35; M 24,38
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2-Hydroxymethy 1-5-mercapto-1,3,4-thiadi azoT
Man arbeitet nach dem Verfahren von Goerdler et al.-»- wobei
man 34,6 g (0,2 Mol) 2-Acetoxymethyl-5-amino-l ,3,4-thiadiazol
und 64 g (0,9 Mol) Natriumnitrit in 320 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure und 0,1 g Kupferpulver verwendet. Die Bromverbindung wird mit 7,6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff und 11,2 g
Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser behandelt. Nach dem Ansäuern
mit 6n-Chlorwasserstoffsäure wird das Mercaptan in Äthylacetat
extrahiert und mit 17 g Kaiium-2-äthylhexanoat behandelt.
Das Kaiiumsalz wird gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und
getrocknet, wobei es 12,2 g wiegt. Das Salz wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert, wobei man 7,6 g kristallines Kalium-2-hydroxymethyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt
130 bis 1310C erhält. "
berechnet: C 17,64; H '2,46; N 13,70 gefunden: C 17,81; H 2,43; N 13,66
7-Amino-3.-/'2-( 5-hydroxymethyl-l ,3 ,4-thi adi azoIyI )thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure .
Das verwendete Verfahren ist dasselbe wie das für das unsubstituierte Thiadiazol gebrauchte Verfahren, wobei man
2,25 g (0,012 Mol) Mercaptan, 3,3 g (0,012 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 1 g (0,012 Mol) Natriumbi carbonat
in 100 ml lm-Phosphatpuffer verwendet, wobei man 3,15 g
gelbbraune, feste 7- Ami no- Z-Ci-- (5-hydroxymethyl-l, 3,4-thi adiazoIyI)thiomethy 17-3-cephem-4-carbonsaure mit Schmelzpunkt
170 bis 1750C (Zersetzung) erhält. Die IR- und NMR-Spektren
- 33 - .
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stehen in Einklang mit der Struktur.
Die nachfolgenden Beispiele werden zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung gegeben; sie beschränken diese jedoch
nicht. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. "Skeilysolve
B" ist eine Petrolätherfraktion mit Siedepunkt 60 bis 680C,
die im wesentlichen aus η-Hexan besteht. IR-120 wird auch als
Amberlite IR-120 bezeichnet und ist ein starkes Kationenaustauscherharz, das Sulfonsäurereste enthält. Amberlite IR-120
ist ein im Handel erhältliches Kationenaustauscherharz des Polystyrol-Sulfonsäuretyps; es ist somit ein kernsulfoniertes
Polystyrolharz, das mit Divinylbenzol vernetzt ist, welches
_ durch das von Kunin, Ion Exchange Resins, 2nd Edition
(1958), John Wiley and Sons Inc.beschriebene Verfahren, erhalten
wird. Vergleiche dort.beispielsweise.Sei ten 84 und 87.
Beispiel 1
CH'2'C0NH
CH9-S-C 2 x
COOH
7-/"2-Aminomethy!phenyl acetami do7-3-/2-( 1,3,4-thi adi azoIyI)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
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propen-2-y 1) aminoinethyl-phenylacetat und 5 Tropfen N,N-Dimethy
1 benzyl ami η in 94 ml Tetrahydrofuran wird bei -40°
heftig mit 2,1 g (0,0156 Mol) Isobuty Ichlorfornnat gerührt.
Man rührt die Mischung 5 Minuten und gibt sie zu einer Lösung von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-/2-(1,3,4-thiadiazolylJthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
und 2,9 ml N-MethylmorphoTin in 53 ml Wasser von 3°. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden gerührt
und das Tetrahydrofuran wird bei 30° und 15 mm verdampft,
Die Lösung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 eingestellt und 3 Stunden bei 5° gelagert- Man sammelt das
Cephalosporin; es wiegt 2,3 g und besitzt einen Schmelzpunkt >140° (Zersetzung).
Analyse C19H19N5O5S3-HgO: . . '
berechnet:' C 44,64; H 4,14; N 13,69
gefunden : C 44,81; H 4,31; N 13,46
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Beispiel 2
CH2N=CH
CH 2 CO NH-
N-11 CH2-S-C
-N
11
COOH
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2U2702
Kaiiuro-T-ZTZ-N-s ali cyii denaminomethyTpheny1)acetamido_7-3-
Cl-
(1,3,4-thi adi azoly1)thi omethy17~3-cephem-4-carbonsäure
Man gibt zu Ig (0,02 Mol) der entsprechenden Cephalosporansäure
gemäß Beispiel 1 in 15 ml Methanol,280 mg (0,023 Mol)
Salicylaldehyd und 200 mg (0,020 Mol) Triäthylamin. Die Lösung
wird auf dem Dampfbad auf 50° erhitzt, filtriert und man gibt 360 mg Kali um-2-ä'thylhexanoat zu. Das Methanol verdampft man
bei 30° (15 Minuten) auf 1/2 Volumen und das Kaliumsalz wird gesammelt; es wiegt 650 mg und besitzt einen Schmelzpunkt von
145° (Zersetzung). ■ ■ ■ -.
Analyse C26H2-KN5O5S3-H2O:
berechnet: C 48,96; H 3,79; N 10,98-gefunden:
^Z 48,99; H 4,04; U 10,55
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
CH2NH2
CH2COP
Cu2-S-C.
- 3fi -
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7-( 2-Aminomethyl phenyl a ce t ami do )-3-/~2-( 5- hydroxy me thyi-1,3,4-th i adiazolyl)thiomethy 17-3-cephem-4-carbonsaure
Das angewendete Verfahren ist dasselbe wie das für das urisubstituierte 1,3 ,4-Thiadiazolcephalosporin in Beispiel 1
gebrauchte Verfahren. 3,6 g (0,012 Mol) des Enamins, 1,6 g
(0,012 Mol) Isobutylchlorformiat und 0,4 ml N ,N-Dimethylbenzylamin in 71 ml Tetrahydrofuran bei -40° werden zu einer Lösung
von 2,9 g (0,1 Mol) der Aminocephalosporansäure in 2,3 ml
N-Methylmorpholin und 41 ml Wasser bei 0° zugegeben. Man erhält eine Ausbeute von 1,6 g; Schmelzpunkt
>140° (Zersetzung)
Analyse C
berechnet gefunden:
C 45,69;
C 45,34;
H 4,40;
H 4,30;
N 13,32 N 12,91
Beispiel 4
CH2N=CH
CH2OONH
CH9-S-C C-CH9OH
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Kai ium^-Z^-N-sali cy 1 i den ami η omethyl phenyl acetamido7-3-/~2-{ 5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethy 1,7-3-cephem-4-carbonsäure
Das angewendete Verfahren ist dasselbe wie das zur Herstellung des unsubstituierten Thiadiazols gebrauchte Verfahren. Die
750 mg (0,0015 Mol) Cephalosporin gemäß Beispiel 3, 162 mg
(0,0016 Mol) Triethylamin, 219 mg (0,0018 Mol) SaIicylaidehyd
und 292 mg (0,0016 Mol) Kaiium-2-äthylhexanoat in 10 ml Methanol
ergeben 530 mg gelbe Kristalle mit Schmelzpunkt >140° (langsame
Zersetzung).
Analyse C27H24KN5O5S3:
berechnet: C 48,55; H 3,92; N 10,34 gefunden: y C 49,03; H 4,48; N 10,28
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Das Kaliumsalz der Verbindung gemäß Beispiel 1 wird hergestellt,
indem man eine Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat (KEH) in Kthylacetat zu einer Lösung des Cephalosporins (Zwitterion) in DMSO
zugibt, um das gewünschte Kaliumsalz auszufällen.
Das Natriumsalz der Verbindung gemäß Beispiel 3 wird hergestellt, indem man in Methanol sein Diäthylammoniumsalz vorbildet
und anschließend eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat
(SEH) in Xthylacetat zugibt und dann mit Isopropanol verdünnt, um das gewünschte Natriumsalz auszufällen, das eine hohe Löslichkeit
in Wasser aufweist.
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Die nachfolgende Tabelle zeigt die starke in vitro Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen und erläutert auch die bemerkenswerte Abnahme der Aktivitat, i nsbesöndere gegen gram- - -L
negative Bakterien, die durch anscheinend kleinere Variationen in dem an der 3-Position gebundenen Thiol hervorgerufen wird.
■ - 39 509811/1157
Nährbrühe Beisp.l Beisp.3
Organismus MR-S MR-S BL-S BL-S BL-S BL-S BL-S BL-S BL-S BL-S BL-S
94 : 96 685 690 ^ 664 683 684 692 693 695 696
D.pneumoniae+ 0 '/ A9585 0,008 0,016 0,004 0,008 0,03 0,004 0,016 0,008 0,016 0,03 0,008
(10"V
Str.pyogenes% .. A9604 0,008 0,016 0,004 0,008 0,03 0,004 0,016 0,008 0,016 0,06 0,016
(10"V+
w s'.äureus Smith A9537-0.06 0,13 0,06 0,13 0,13 0,03 0,25 0,06 0,13 0,25 0,13
ο , ·* (iQ-4) ■ ·
oo S.aureus + 502 Serum
-» (10-4) A9537 0,13 0,25 0,13 0,25 0,25 0,13 0,25 0,5 0,5 0,5 0.25
*v. S.aureus BX1633
-» (1O-3) A9606 0,16 0,25 0,08 0,16 0,3 0,08 0,6 0,16 0,3 0,6 0,3
^ S.aureus BX1633
^ (IO"2) A9606 0,3 0,25 0,16 0,3 0,6 0,08 1,3 0,16 0,3 0,6 0,6 «
: (IO"3) A15097 12 0,5 1 1. 0,5 2 0,5 4 2 2
(Ip"4) A9531 0,08 0,16 0,04 0,16 , 0,3 0,16 0,6 0,16 0,6 0,6 0,3
E.coli Juhl(10"4) A15119 0,3 0,6 0,3 0,3 0,6 0,6 2,5 2,5 2,5 2,5 1,3
E.coil (10~4) A9675 12 2 11 2 4 4 8 4 4 ^
K.pneumoniae(10"4) A9977 0,08 0,6 0,16 0,16 0,6 0,3 1,3 1,3 2,5 1,3 0,6^
K.pneumoniae(10~4) A1513O 1 2 0,5 0,5 2 1 2 16 4 4 2 ro
Pr.mirabilis(10~4) A9900 0,3 0,6 0,16 0,3 0,6 0,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3q
Pr.morganii (10~4) A15153 2 4 4 4 16 4 16 16 63 63 16 ^
(10-4) A9843A >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125
>125 >125 >125 > 125
Nährbrühe
Organismus
Organismus
Ser.marcescens
(10"*)
(10"*)
A20019
Ent.cloacae (10"H) A9656
<n Ent:cloacae (IO"4) A9657
cd JEnt.cloacae (10~4) A9659
|
MR-S
96 |
Beisp.1 | Beisp | .3 |
BL-S
683 |
BL-S
684 |
BL-S
692 |
BL-S
693 |
BL-S
695 |
BL-S
696 |
|
|
MR-S. .
94 |
16 |
BL-S
685 |
BL-S
690 |
BL-S
'. 664 |
63 | 125 | >125 | > 125 | 125 | 125 |
| 8 | 63 | 16 | 16 | 63 | 125 | 125 | 125 | 125 | 63 | 125 |
| 32 | 0,3 | 125 | 16 | 125 | 0,3 | 1,3 | 2,5 | .1,3 | 1.3 | 0,3 |
| 0,16 | 2 | 0,16 | 0,16 | 0,25 | 4 | 8 | 1 | 32 | 16 | Δ |
| 1 | 1 | 1 | 4 | |||||||
45 * Antibiotische Testbrühe + 5 % Serum + 50 % Nährbrühe
Verdünnung der Über Nacht-BrühkuTtur
M/15 456
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- 42 -
509811/1157
M/15 456
BL-S685 und BL-S690 besitzen ein antibakterielles Spektrum,
das dem von MR-S94 ähnlich ist, sie sind jedoch ungefähr 2-fach weniger aktiv. In Wasser sind sie jedoch etwas löslicher
(2,5 bis 3,5 mg/ml) als MR-S94. BlutspiegelUntersuchungen
zeigen, daß sie nach I.M.Verabreichung von 10 mg/kg Peak Levels ergeben, die denen von MR-S94 vergleichbar sind.
Bei oraler Verabreichung wurde keine Verbindung in einem signifikanten Grad absorbiert. Der Prozentsatz dieser an
menschliche Serumproteine gebundenen Pharmazeutika beträgt 52 bei BL-S685 und 36 bei BL-S690 im Vergleich zu 51 bei
MR-S94. Bei Untersuchungen von Rattenkristallurie ergeben
BL-S685 und BL-S690 befriedigend hohe Serum- und Urinkonzentrationen ohne jedes Zeichen von Kristallurie.
' - 43 50981 1/1157
Claims (1)
- M/15 456Patentansprüche1. Säure der FormelCH2N-XCH9C-NH-CHtu-CH CH.HOworin X für -H2 oder =CHN. ^C-CH9-S-RCOOHsteht und worin R dieBedeutungN NoderCH2OH besitzt;oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon 2. Säure der FormelnNHnCH9C-NH-CH CH CH■■: ι ι γΝ·\. ^C-CH2-S-RCOOH 509811/1157- 44-M/15 456worin R die BedeutungN Noder J ILcH2OH besitzt;oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon 3. Säure gemäß Anspruch 2 der FormelCH2NH2CH9-C-NH-CH — CH CH92 „ ι , ,I I ICH CH9 w, , 2 NI I jCOOH4. Natriumsalz der Säure gemäß Anspruch5. Kaliumsalz der Säure gemäß Anspruch6. Die zwitterionische Form der Säure gemäß Anspruch 3.7. Pharmazeutisch verträgliches Salz der Säure gemäß Anspruch 3.8. Die Schiffsche Base mit SaIi cylaidehyd der Säure gemäß Anspruch 3. ·- 45 -509811/1157M/15 4569. Säure gemäß Anspruch 2 der FormelCH2NH2CH9-C-NH-CH' IlCH NCH,N NCH2OHCOOH10. Natriumsalz der Säure gemäß Anspruch11. Kaliumsalz der Säure gemäß Anspruch'9.> ■12.- Die zwitterionische Form der Säure gemäß Anspruch 9.13. Pharmazeutisch verträgliches Salz der Säure gemäß Anspruch 9.14. Die Schiffsche Base mit Salicylaldehyd der Säure gemäß Anspruch 9,15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel gemäß Anspruch 1CH2N-XCH2-S-RCOOHWorin X für -H2 oder =CH die Bedeutung■ - 46 -509811/1157steht und worin R2.U2702M/15 456N Noderν —ν■Ο-CH2OHbesitzt,oder pharmazeutisch vertrag!ieher Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung"der FormelCH2-S-RCOOHworin R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierbarenEster davon mit einem Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe umsetzt, wobei das Acylierungsmittel die EinheitCH2NHBIlCH2C-aufweist, worin B eine Blockierungsgruppe darstellt, und anschließend die Blockierungsgruppe entfernt.16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel die Verbindung der FormelCH2-NH2.HClCH2-CClverwendet.- 47509811/115717. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Blockierungsgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe verwendet.18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Blockierungsgruppe mit Ameisensäure entfernt.19. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Blockierungsgruppe eine Carbobenzyloxygruppe verwendet.20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Blockierungsgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt.21. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Blockierungsgruppe eine 2-Hydroxy-l-naphthcarbonylgruppe verwendet.22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Blockierungsgruppe durch saure Hydrolyse entfernt.23. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Blockierungsgruppe eine Trichloräthoxycarbonylgruppe verwendet.24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Blockierungsgruppe durch Behandlung mit Zinkstaub in Eisessig entfernt.25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 24, dadurch gekennzeichnet, d"aß an die Acyl ierungseinhei t eine. ■ ■ · - 48 -509811/1157M/15 456-OH-Gruppe, ein Säureanhydridrest, ein Säureazidrest oder ein Ester- oder Thioesterrest gebunden ist.21/V· ''^ -49-509811/1157
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