DE1210861B - Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeurederivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ -4/01

Nummer: 1210 861

Aktenzeichen: E23422IVd/12p

Anmeldetag: 22. August 1962

Auslegetag: 17. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel I

R¹ O

R-NH-C-C-NH-CH-HC

O = C N

CH₂

COOH

L-CH₂-O-C-CH₃

in der R ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere Nitro-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R¹ und R² Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise mit einem Säurehalogenid, -azid oder -anhydrid oder einem aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel II

R¹ O R —NH-C —C —OH

in der R, R^x und R² die obengenannte Bedeutung haben, oder mit einer Säure der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimide acyliert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der Formel I durch Umsetzung mit einer Base oder einer Säure in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind mit dem Cephalosporin verwandt, sind jedoch im Gegensatz zum Cephalosporin C, das nur eine verhältnismäßig geringe antibakterielle Wirksamkeit besitzt, hochwirksame antibakterielle Mittel, die das Wachstum zahlreicher Typen von Mikroorganismen in den verschiedensten Umgebungen zu hemmen vermögen. Die weiter unten wiedergegebenen Vergleichswerte erläutern, daß die erfindungsgemäß

Verfahren zur Herstellung von
7-Aminocephalosporansäurederivaten

Anmelder:

EH Lilly and Company,

Indianapolis, Ind. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. H. Ruschke und Dipl.-Ing. H. Agular,

Patentanwälte, München 27, Pienzenauer Str. 2

Als Erfinder benannt:
Edwin Harold Flynn,
Indianapolis, Ind. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 23. August 1961 (133 309)

erhaltenen Verbindungen dem Cephalosporin C, dem bekannten a-AminobenzylpenicilHn sowie der 7-Phenylacetaminocephalosporansäure (»Biochem. Journ.«, Bd. 79, 1961, S. 415) in bezug auf ihre antibiotische Wirksamkeit in überraschender Weise bei weitem überlegen sind.

Wie bei den Penicillinen, mit denen die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen bis zu einem gewissen Grade verwandt sind, können aus den Verbindungen der allgemeinen Formell durch Umsetzung mit geeigneten Basen oder Säuren zahlreiche nichttoxische Salze hergestellt werden. Bei der Umsetzung mit einer Base, z. B. Natriumhydroxyd, wird ein Salz der Carboxylgruppe erhalten, während man bei der Umsetzung mit einer Säure ein Säureadditionssalz irit der Iminogruppe des Acylrestes erhält, da diese Iminogruppe eine ausreichende Basizität besitzt. Diese Salze find als vollwertige Äquivalente der beschriebenen Verbindungen anzusehen und Hegen daher ebenfalls in? Erfindungsbereich. Als Beispiele hierfür seien einige Typen von kationischen Salzen genannt:

wasserlösüche Salze, wie die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium- und suostituierten Ammoniumsalze, sowie weniger wasserlösliche Salze, wie die Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und Diben/yläthylendiaminsalze.

Cephalosporin C kann durch Züchten eines Cephalosporin C bildenden Organismus in einem geeigneten Nährmedium hergestellt werden, wie in der britischen

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3 4

Patentschrift 810 196 beschrieben wird. Aus dem auf trenrites Ansäuern der festen Phase und der flüssigen diese Weise erhältlichen Cephalosporin C läßt -sich Phase, um die optischen Antipoden freizusetzen. Die die als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße auf diese Weise erhaltenen freien Säuren können als Verfahren dienende 7-Aminocephalosporansäure leicht solche für die Acylierung verwendet werden, und zwar erhalten, wenn man die 5'-Aminoadipinoylgruppe in 5 vorzugsweise in'Verbindung mit einem Carfeqdiimid, 7-Stellung abspaltet. So kann die 7-Aminocephalo- oder können.nach¹-üblichen-Verfahren- in das en1> sporansäurenaehdemindenbekanntgemachtenUnter- sprechende Säurehalogenid oder ein gemischtes Anlagen des belgischen Patents 593 777 beschriebenen hydrid^;umgewandelt "werden, wobei natürlich extreme Verfahren durch längeres Digerieren von Cephalo- Bedingungen vermieden werden müssen, damit keine sporin C mit einer Mineralsäure in Abwesenheit von io Racemisierung eintritt.
Licht hergestellt werden. In der Literatur sind viele der erfindungsgemäß

Ein bequemes Acylierungsmittel ist das entsprechende verwendeten Acylierungsmittel zusammen mit Ver-

Säurechlorid oder -bromid einer Säure gemäß obiger fahren zu ihrer Herstellung beschrieben worden, und

allgemeiner Formel IL Die Acylierung wird in Wasser eine Anzahl von ihnen ist im Handel erhältlich,

oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel 15 Sämtliche Verbindungen lassen sich nach an sich

ausgeführt, vorzugsweise unter praktisch neutralen bekannten Verfahren leicht herstellen.

Bedingungen sowie . vorzugsweise bei erniedrigter : Die Erfindung wird weiter durch . das folgende

Temperatur, d.h., oberhalb des Gefrierpunktes des Beispiel erläutert. - . .·;' '

Reaktionsgemisches und..unterhalb von etwa. 20°C. .

Bei einem typischen Verfahren wird die 7-Amino- 20 _p ·..· ,
cephalosporansaure bzw. eines ihrer Salze zusammen ■■

mit einer ausreichenden Menge Natriumbicarbonat 1,4 g 7-Aminocephalosporansäure und 800 mg Na-

oder einer anderen geeigneten alkalischen Verbindung triumbicarbonat wurden in .einen! Gemisch· von

zur Beschleunigung der lösung m wäßrigem 50vomm- 50 ecm Wasser und 40 ecm Aceton gelöst. Die er-

prozentigem Aceton gelöst, wobei die Konzentration 25 haltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und

der 7-Aminocephalosporansäure etwa 1 bis 4 Gewichts- innerhalb von 45 Minuten mit einer Lösung von

prozent beträgt. Die Lösung wird auf" etwa 0 bis 5° C 800 mg p-Nitroanilinoacetylchlorid in 10 ecm Aceton

abgekühlt, und es wird unter Rühren und Kühlen versetzt, wonach noch weitere 1,5 Stunden gerührt

eine Lösung des Acylierungsmittels in-etwa 20%igem wurde.

Überschuß hinzugegeben. Falls der pH-Wert der 30 Das Aceton wurde im Vakuum von dem Reaktions-Mischung nicht konstant bleibt, kann er durch Ein- , gemisch abgezogen. Die zurückbleibende Lösung leiten von Kohlendioxyd im Neutralbereich gehalten wurde mit 50 ecm Äthylacetat überschichtet und mit werden. Nach beendeter'Zugabedes Acylierungsmittels Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die Äthylacetatwird das Reaktionsgemisch weiter gerührt und auf schicht wurde abgetrennt und bei pH 5,5 mit Wasser Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktions- 35 extrahiert, wobei die pH"Wert-Einstellung mit verprodukt wird sodann bis auf etwa pH 2 angesäuert dünnter wäßriger Kalilauge durchgeführt wurde, und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Der wäßrige Extrakt wurde zu einem Sirup eingeengt, Äthylacetat, extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird der sich beim Verdünnen verfestigte. Das erhaltene mit einer Base, die das gewünschte Kation des End- Rohprodukt (800 mg) wurde abnitriert und aus Produktes aufweist, auf etwa pH 5,5 eingestellt und 40 Methanol umkristallisiert. Die gereinigte 7-p-Nitromit Wasser extrahiert. Die wäßrige Lösung wird anilinoacetaminocephalosporansäure wurde in Form abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der des Kaliumsälzes in einer Ausbeute von 600 mg Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Wasser erhalten. Der pH-Wert der Säure beträgt 4,80 (Beaufgenommen und das gewünschte Produkt durch Stimmung in wäßrigem 66%igem Dimethylformamid). Zugabe eines großen Überschusses an Aceton und 45 Die Verbindung zeigt UV-Maxima bei 227 und 284 πψ. gegebenenfalls Äther gefällt. Das dabei erhaltene (ε = 11600 bzw. 13900) mit einer Schulter bei 257 ηιμ. kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aceton ge- Das Produkt wies gegenüber hämolytischen Streptowaschen und getrocknet. kokken in der Maus einen oralen ED₆₀-Wert von

Die Acylierung kann — wie oben angegeben — 16,1 mg/kg auf. Die antibiotische Wirksamkeit, die

auch mit der Säure der obengenannten Formel II 50 gegenüber Staphylococcus aureus 209 P unter An-

selbst in Verbindung mit einer äquimolaren Menge Wendung der in geeigneter Weise abgewandelten

eines Carbodiimide, wie Ν,Ν'-Diisopropylcarbodi- Papierscheibenplattenverfahren von H i g g e η s und

imid, ^N'-Dicyclohexylcarbodiimid^ N,N'-Bis(p-di- Mitarbeitern (»Antibiotics & Chemotherapy«, Bd. 3,

methylaminophenyl)-carbodiimid, N-Äthyl-N'-(2-mor- Januar 1953, S. 50 bis 54) und von L ο ο und Mit-

pholinoäthyl)-carbodiimid, ausgeführt werden,- wobei 55 arbeitern (»Journal of Bacteriology«, · Bd. 50, 1945,

die Acylierung bei Normaltemperatur verläuft. S. 701 bis 709) bestimmt wurde, entsprach pro mg

Das Acylierungsmittel kann ein asymmetrisches Produkt 425 Einheiten Penicillin G. Die Verbindung

Kohlenstoffatom enthalten und daher in optisch war sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit

aktiven Formen vorkommen. Bei der üblichen ehe- von menschlichem Blutserum gegenüber resistenten mischen Synthese werden diese Verbindungen ge- 60 Staphylokokken wirksam.

wohnlich in Form des Racemats, d. h. eines äqui- Die Wirksamkeit des erfindungsgemäß hergestellten

molaren Gemisches der optischen Antipoden, das 7-p-Nitroanilinoacetaminocephalosporansäure gegen-

keine optische Drehung zeigt, gewonnen. Werden über penicillinresistenten Staphylokokkenstämmen

die optischen Isomeren getrennt gewünscht, so kann wurde mit der von 7-Phenylacetaminocephalospörandas Acyh'erungsmittel in üblicher Weise gespalten 65 säure, Cephalosporin C sowie a-Aminobenzylpenicillin

werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit verglichen. Die im folgenden angegebenen, nach dem

Cinchonin, Strychnin, Brucin u. dgl., fraktionierte Schrägplattenverfahren erhaltenen Werte zeigen die

Kristallisation der. diastereoisomeren Salze und ge- geringste Konzentration der drei Antibiotica in

μg/ccm, bei der noch eine Hemmung gegenüber den vier angegebenen, in der Klinik isolierten penicillinresistenten Staphylokokkenstämmen (vgl. Godzeski, Brier und Pavey, »Applied Microbiology«, Bd. 11, 1963, S. 122 bis 127). — sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von Serum — eintritt.

7-Phenylacetaminocephalosporansäure

Cephalosporin C a-Aminobenzylpenicillin

7-(p-Nitroanilino-

acetaminocephalo-

sporansäure

Stamm V-30
ohne Serum
mit Serum..

Stamm V-32
ohne Serum
mit Serum..

Stamm V-41
ohne Serum
mit Serum..

Stamm V-84
ohne Serum
mit Serum..

0,7 2,0

0,6 2,0

0,5 2,0

0,5 1,0

11
31

114
142

21
26

51
150

0,2 0,2

0,1 1,2

0,1

1,2

0,1 21

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines 7-Aminocephalosporansäurederivats der allgemeinen Formel I R¹ O s

   r_NH—C —C —NH- CH-HC

   R²

   O = C

   CH₉

   C-CH₂-O-C-CH₃

   in der R ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere Nitro-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R¹ und R² Wasserstoffatome oder Methylgruppen

   COOH bedeuten, sowie dessen pharmazeutisch geeigneten Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise mit einem Säurehalogenid, -azid oder -anhydrid oder einem aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel II

   R¹

   R—NH-C —C-OH

   R²

   in der R, R¹ und R² die obengenannte Bedeutung haben, oder mit einer Säure der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimids acyliert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der Formel I Säure in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: »Biochemical Journal«, Bd. 79, 1961, S. 408 bis 416;

   durch Umsetzung mit einer Base oder einer 55 »Endeavons«, Bd. 20, 1961, S. 92 bis 100.

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