DE1543332A1

DE1543332A1 - Verfahren zur Herstellung von Anthranilsaeureamiden

Info

Publication number: DE1543332A1
Application number: DE19661543332
Authority: DE
Inventors: Zeidler Dr Adolf
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1966-02-09
Filing date: 1966-02-09
Publication date: 1969-08-07

Description

Verfahren zur Herstellung von Anthranilsäureamiden Es ist aus Journal of Organic Chemistry, Band 18, 1953, Seiten 1427 bis 1439, bekannt, daß sich substituierte Anthranilsäureamide durch Umsetzung von Isatosäureanhydrid mit primären oder sekundären Aminen herstellen lassen. Man trägt dazu bei Raumtemperatur Isatosäureanhydrid in eine wäßrige Lösung des Amins ein, wobei sich unter Kohlendioxydabspaltung das dem Amin entsprechende substituierte Anthranilsäureamin bildet. Die Umsetzung von Isatosäureanhydrid mit Methylamin läßt sich wie folgt formulieren: Die Ausbeuten an Anthranilsäureamid sind von der Art des verwendeten Amins, dessen Konzentration sowie von den Mengenverhältnissen abhängig. Sie erreichen bei einem Molverhältnis von Isatosäureanhydrid : Amin von 1:2,5 ein Maximum, das zwischen 30 und 90 % der Theorie liegt.
Nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1'091 120 kann man auch so arbeiten, daß man das Isatosäureanhydrid unter Kühlen mit einer wäßrigen Lösung des Amins übergießt. Die so hergestellten Anthranilsäureamide enthalten stets noch mehr oder minder große Mengen an 2-Ureidosäuren, besonders bei der Umsetzung höherer Amine. Im Falle der Umsetzung von Isatoaäurean-.hydrid mit n-Butylamin entsteht die 2-N'-n-Butylureido-benzoesäure: Die Ureidobenzoesäuren lassen sich durch Herauslösen. des Anthrani-lsäureamids mittels Salzsäure oder Schwefelsäure und nachfolgende Ausfällung mit Alkalilauge abtrennen und reinigen. Für eine technische He--tellung von Anthranilsäureamiden ist dieses umständliche Reinigungsverfahren natürlich nicht günstig.
Es wurde nun gefunden, daß sich substituierte Anthranilsäureamide der allgemeinen Formel in der R1 und R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, R3 einen aliphatischei_4 cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzen von Isatosäureanhydriden der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R4 die angegebene Bedeutung haben; mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R3 III, -in der R3 die angegebene Bedeutung hat, vorteilhaft herstellen lassen, wenn man das Isatosäureanhydrid und das Amin gleichzeitig in etwa etöchiometrischen Mengen in ein inertes Lösungsmittel ein-bringt.
Das Verfahren nach der Erfindung ergibt bessere Ausbeuten an Anthranilsäureamiden als die bekannten Verführen. Die Anthranilsäureamide feilen unmittelbar in sehr reiner F a_F1 und praktisch frei von den entsprechenden 2-Ureido-benzoesäuren an.
In den bevorzugten Ausgangsstoffen II bedeuten R1 und R2 Wasserstoff, die Nitrogruppe, ein Chlor- oder Bromatom, wobei die erwähnten Substituenten vorzugsweise in 6- oder 8-Stellung stehen. Geeignete Iaatosäureanhydride sind beispielsweise: 6-Nitroisatosäureanhydrid, 6-Chlorisatosäureanhydrid, 6,8-Dichlorisatosäureanhydrid, 6-Nitro-N-methylisatosäureanhydrid und 6,8-Dibromisatosäureanhydrid. In den bevorzugten Aminen III steht R3 für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 12 Wasserstoffatomen, einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die erwähnten Kohlenwasserstoffreste können auch inerte Gruppen oder Atome enthalten, wie Hydroxylgruppen, Halogenatome und Ätherbrücken. Bevorzugt=.: Amine dieser Art sind beispielsweise: Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, sekundäres Butylamin, n-Butylamin, Allylamin, Propargylamin, Laurylamin, Oleylamin, Stearylamin, Cyclohexylamin, Cyclododecylamin, Benzylamin, ß-Phenyläthylamin, Anilin, ß-Naphthylamin, p-Toluidin, Dimethylamin, Dibutylamin, N-Methylanilin und Dicyclohexylamin. Es ist ein Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung, daß man auch und gerade dann gute Ausbeuten und reine Produkte erhält, wenn man das Isatosäureanhydrid@und das Amin etwa im stöchiometrischen Verhältnis umsetzt. Hin und wieder ist ein geringer Überschuß ari Amin, beispielsweise bis zu 10 Mol%, zweckmäßig. Die Verwendung noch größerer Mengen von Amin ist im allgemeinen mit keinem besonderen Vorteil verbunden. Man führt das Verfahren zweckmäßig zwischen 0 und 130°C, insbesondere zwischen 50 und 120°C, durch. Bei niedrigeren Temperaturen ist die Reaktionsgeschwindigkeit gering. Bei höheren Temperaturen treten in zunehmendem Maße Neben- und@Folgereaktionen auf. Wenn es auch möglich ist, die Umsetzung ohne Mitverwendung eines Lösungsmittels durchzuführen, indem man die Ausgangsstoffe im stöchiometrischen Verhältnis miteinander vereinigt, so ist doch die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels für die technische Durchführung der Reaktion das Verfahren der Wahl. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise: Wasser, Alkohole, Ketone" Äther, Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, .Carbonsäureester, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Im einzelnen seien beispielsweise Methanol, Äthanol, Tsobutanol, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, n-Octan, Leichtbenzin, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat und Chlorbenzol genannt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser und polare, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, die die Aufarbeitung der Umsetzungsgemisch besonders einfach machen. Man führt das Verfahren nach der Erfindung beispielsweise aus, indem man die Ausgangsstoffe unabhängig voneinander, aber gleichzeitig in fester oder flüssiger Form oder in einem der erwähnten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert unter gutem Durchmischen in ein vorgelegtes Lösungsmittel einbringt und dabei dafür sorgt, daß die Ausgangsstoffe stets in etwa stöchiometrischen Mengen zugeführt werden. Danach hält man das Umsetzungsgemisch zweckmäßig noch eine Zeitlang bei der Reaktionstemperatur. Die Umsetzung nimmt imallgemeinen eine halbe bis eineinhalb Stunden in Anspruch. Da die Anthranilsäureamide nicht zu Folgereaktionen neigen, kann man sie unbesorgt auch längere Zeit bei der Reaktionstemperatur belassen, was bei technischen Ansätzen hin und wieder nötig ist. Die Anthranilsäureamide kristallisieren manchmal aus dem Umsetzungsgemisch aus, gegebenenfalls nach Abdestillieren eines Teiles des Lösungsmittels. Wenn man mit einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel arbeitet, kann man das Reaktionsprodukt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser abscheiden. Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Anthranilsäureamide sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika und Farbstoffen. Zum Teil haben sie auch selbst eine therapeutische Wirkung (vgl. deutsche Patentschrift 1 091 120). Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Sie verhalten sich zu den Raumteilen wie Kilogramm zu Liter. Beispiel 1 Eine Lösung von 163 Teilen Isatosäureanhydrid in 350 Raumteilen Dimethylformamid und eine Lösung von 65 Teilen n-Propylamin in 300 Raumteilen Wasser läßt man unter schnellem Rühren gleichzeitig und mit gleicher Geschwindigkeit in 200 Raumteile auf 80C erwärmtes Wasser unterhalb von 30 Minuten einfließen. Man rührt das Gemisch 15 Minuten nach und läßt die Lösung in 1 000 Raumteilen Wasser einfließen. Dabei scheidet sich das gebildete Anthranilsäurepropylamid in weißen, nadeligen Kristallen ab, die abfiltriert und bei 500C getrocknet werden. Die Ausbeute beträgt 161 Teile, entsprechend 91 % der Theorie. Fp. 99 bis 1000C.

Auf entsprechende Weise erhält man mit anderen Ausgangsstoffen die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse:

0

R1 C-NH-R4

V---NH2

2

R4 R1 R2 Fp. Ausbeute

Verfahren bisher be-

nach der kanntes Ver

Erfindung fahren

H H H 760 85 % -

2H5 H H 1020 87,5 % 35,9

3H7 H H 99-1000 91 % 52

R4 R1 R2 Fp. Ausbeute

Verfahren bisher bekann

nach der tes Verfahren

Erfindung

CH SCH H H 148-1490 90 % 65 %

°

CH/

CH -0-(CH2)3- H H 46o 87 % -

C4H9 H H 84-85o 89 % 72

CH

3'--CH-CH 2 H H 180o 85,5 % -

CH

(CH 3) C H H 127o 88 % 18

G>- H H 1610 92 % 72 j

/' % -CH2 H H 128o 93 % 2698 CH

3*#CH N02 H 1960 85 %

CH@

C2H5---,CH N02 H 1770 97 9b -

CH 3

CH 3-0-(CH2)3 N02 H 96o 91 % -

HO-CH 2-CH2 N02 H 1940 94 % -

CH

>H Cl * C1 1880 96 % -

CH3

Die Vergleichsversuche (letzte Spalte der Tabelle) wurden nach a 'er Arbeitsweise nach Journal of Organic Chemistry durchgeführt. Beispiel 2 In 300 Raumteile siedendes Methanol läßt man gleichzeitig und unabhängig voneinander eine Lösung von 32,5 Teilen Isopropylamin in 400 Raumteilen Wasser und eine Suspension von 81,5 Teilen Isatosäureanhydrid in 400 Raumteilen Wasser gleichzeitig und mit gleicher Geschwindigkeit einfließen, was 30 Minuten in Anspruch nimmt. Man hält das Gemisch weitere 15 Minuten bei 70 bis 800C, kühlt es dann auf Raumtemperatur ab und fügt 500 Raumteile Wasser zu. Das abgeschiedene Anthranilsäureisopropylamid wird abgesaugt und@bei 500C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 79,5 Teile, entsprechend 89 % der Theorie. Fp. 148 bis 14900. Beispiel 3 In 800 Raumteile 50%iges wäßriges Methanol trägt man innerhalb von 45 Minuten gleichzeitig 163 Teile festes Isatosäureanhydrid und 65 Teile Isopropylamin ein. Die Temperatur beträgt 600C. Man hält die erhaltene klare Lösung weitere 30 Minuten bei 70 bis 750C und kühlt sie dann ab. Das ausgefallene Anthranilsäureisopropylamid wird abgesaugt und bei 500C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 160 Teile Anthranilsäureisopropylamid, entsprechend 90 % der Theorie. Fp. 148 bis 1490C#

Claims

Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Anthranilsäureamiden der allgemeinen Formel in der R1 und R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, R, einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphati- ' und sehen oder aromatischen Rest bedeutet,/R4 Wasserstoff oder einen

Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzen von Isatosäureanhydriden der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R4 die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R3 III, in der R3 die angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isatosäureanhydrid und das Amin gleichzeitig in etwa stödhiometrischen Mengen in ein inertes Lösungsmittel einbringt.