DE1420084A1

DE1420084A1 - Verfahren zur Herstellung von Estern von Aminoalkoholen

Info

Publication number: DE1420084A1
Application number: DE19581420084
Authority: DE
Inventors: Lunsford Carl Dalton
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1957-06-17
Filing date: 1958-06-16
Publication date: 1968-10-03
Also published as: DE1420084B2; CH375358A; DE1420084C3

Description

Dfp:-in_ä.RWeii|^r aS^i^Av^j^ann ; _Cast) AHRoblnq 4.2*10

Mönshen 2, Brunnstraöe 8 U.9

A> Η« Robina Company, Inc» Richmond (Virginia» T)SA)

Verfahren zur Herstellung von Estern von Aminoalkoholen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren ssur Herstellung von neuen Estern von Aminoalkoholen, Insbesondere von N- bsv« !»substituierte 3-Pyrrolidinole_o Diese neuen Verbindungen schlleasen die ÜiaryXaeetate und die Cycloalkyl-aryl-acetate von 3-PyrroXldinolen ein· Öle gemäss vorXlegender Erfindung erhältlichen neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel t

6/58/B/br

8 0 9 C 0 1 / 0 3 G 0

worin R einen Kohlenwasserstoffreste, *.B» einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, R· einen Aryl» oder Cycloalkylrest und R« Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe be*

Die vorliegend· Erfindung besieht sich gleichfalls auf Säur*>»Additlonsverbindungen und auf quaternäre Ammonium· sals· solcher Verbindungen·

Auf Grund von pharnakologlschen Versuchen« welche alt diesen neuen Verbindungen angestellt wurden, konnte deren Nützlichkeit alt krampfverhindernd© Mittel nachgewiesen werden, wobei daa Ausmas» ihrer Wirksamkeit sich mit Methanthelinbromld günstig messen lässt« Die Verbindungen sind hinsichtlich ihrer antlspasmodischen Wirksamkeit vorwiegend atropinöhnlicho

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn* «eichnet, dass man einen sekundären Alkohol, welcher direkt in dtr 3-St ellung der Pyrrolidinringfraktion an einem Ring« kohlenstoff haftet, der Veresterung unterwirft«

Die vorliegende Erfindung ist gegenüber dem Stande der Technik durchaus abgegrenxt·.Im U.S.A.-Patont Fr. 2.655.511 werden N- oder 1-Pyrrolidylester geoffenbart, bei welchen die Alkanolgruppe ausserhalb des Pyrrolidinringes liegt, wobei eine MethylenbrUcke mit dem heterocyclischen Stickstoff verbunden ist· a*mass U*S«A· Patent Nr. 2.695*301 werden

Beneilate beschrieben» welch· von der 2-Stellung des Pyrrolidin-

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ringes ausgehen und sich dadurch, von den. Verbindungen dieser Erfindung unterscheiden, dass, es sich um einen primären Alkohol handelt, welcher ausserhalb des cyclischen Singes liegt· U.S.A.-Patent Nr* 2«735«847 beschreibt DiphenylacetateV welche von der N- bzw· 1-iSteilung im Pyrrolidinrlng ausgehen und eine Veresterung ausserhalb des Ringes erheischen. ^v' ~^""

Vor allem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Öerstellur.g*"von neuen blaryi- und Öy cXoiLkyi-arylessigsaureestern von 3^-iVrroliäiböieW

Oemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden erfindungsgemäss solche Bister erhalten ,bei denen der α-Kohlenstoff der Acetatgruppe durch einen zusätzlichen Best, zi.Bc durch eine Hydrosylgruppe, substituiert sein kann und bei denen der 3-Pyrroiidinrest des ÜfolekUls Ia Ν-ΊίένΓ· 1-Sfeilung substituiert 1st« '"

Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls die Schaffung von neuen krampfverhindernden Verbindungen von guter Wirksam« keit, Verglichen mit den bekannten antiapasinodischen Verbindungen, »um Gegenstand. ■ ^-i -■-.-■■■■·

Die vorliegende Erfindung umfasst die a-Diaryl- und a-^ycloalkyl-aryl-essigsäureester von 3*Pyrroiidinolen_t bei denen in N- bisw· i-Steilung des f^rrölidinrlnges aiCs ^{A v} Substituent ein Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein Alkyl-, Cycloalkyl·» Jiralkyirest und derglo, vor«ug;sweise

j ~ o J I j -J ο j j-

ein niedriger Alkylrest, vorhanden ist·

Wegen Ihrer Wirksamkeit werden im Allgemeinen die Ester in Form von &ttare«AdditlonsprcA ukten und in Form von quateraören Ammoniumsalzen bevorzugt, wobei in der auf Seite der vorliegenden Beschreibung gezeigten Formel B einen niedrigen Alkylrest, R* einen Cyclopentyl- oder fhenylreat und R" eine Hydroxylgruppe bedeuten* Pie bevorzugtesten Verbindungen sind: l-Methyl-3-pyrrolidyl-benzllat-methobroinidi 1-Aethyl~3-pyrrolidyl-a-eyclopentyl-phenylaeetat-methobroinidj 1-Aethyl-3- (a-cyelopentyl-phenylacetyioxy )«pyrrolidin-stethobroxaid« forner das Hydrochlorid oder das Mothobromid des l-Methyl-3*- pyrrolidyl-a-cyclopentylestdrs der Mandelsäure«

Die Cycloalkylarylessigsäuren stellen eine bevorrügte Gruppe von Veresterungsmitteln dar} d.h. sofern R¹ einen Cycloalkylrsst und insbesondere den Cyclopentylrest bedeutet· Somit stellen die in 1-Stellung mit einem niedrigen Alkylrest substituierten 3~a~Cycloalkyl~aryl«acetyloxy«pyrrolidinverbindungen in Form ihrer sauren Addltlonssalse und in Form von quaternären Salzen die bevorzugten Glieder solcher Verbindungen dar. Bine bevorzugte Verbindung 1st das 1-Aethyl-3*(a-cyclopentylphenylacetylO3Ey)-pyrrolidin-methobroiaid#

Der a*«Kohlenstoff der Acetatgruppe ist vorzugsweise durch eine Bbrdroxylgruppe weiter substituiert» d.h, sofern R" Wasserstoff oder eine hydroxylgruppe bedeutet. Solche Verbindungen kann man sowohl als Bensllate als auch als substituierte Mandelsäureester bezeichnen.

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Wegen seiner hervorragenden Wirksamkeit wird man unter diesen Estern, welch« am a*Köhlenstoff des Acetats einen Oxyrest tragen, das Methobromid des l-Methyl-3-pyrrolldyl-a-cyclopentyleaters der Mandelsäure bzw·

methobromidj? bevorzugen« Auf Grund von Versuchen wurde fest« gestellt» dass diese Verbindung selbst bei einem Verdünnungsgrad von ca. 1 Teil auf 100,000.000 Teile noch wirksam 1st, um durch Acetylcholin in isolierten Därmen hervorgerufene Spasmen einzudämmen« Andere bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise das Ifydroehlorld des l-Methyl-3-pyrrolidyla-cyclpentylesters der Mandelsäure» das Hydrochlorld des l-Aethyl-S-pyrrolldyl-a-cycipentylesters der Mandelsäure, das l«*Aethyl*3~pyrrolidylwben&ilat-ioethobromid₉ das l-M©thyl-3-pyrroXidyl-benallat-hydrochlorid usw. Im allgemeinen erzielt man mit den in 1-Stellung bzw« am Stickstoffatom durch einen niederen Alkylrest substituierten Verbindungen eine grössere Wirksamkeit· Im allgemeinen wird man auch die a-Cycloalkylester der Mandelsäure den Benzllatverblndungen vorziehen·

W_eitere Verbindungen aus der Gtruppe der a-Cycloalkylester der Mandelsäure sind u.a. das Methobromid des !«Aethyl-3-pyrrolidyl-a-cyclopentylestar· der Htndelsäur·, das Methobromid des l-Cyclohexyl-a-pyrrolidyl-a-cyclopentylesters

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der Mandelsäureι das Methobromid und Hydrochlorid des !•Benzyl-3-pyrroliäyl-ooeyelopentylesters der Mandelsäure, das Methobromid und Hydrochlorid des l-Methyl-3-pyrrolIdyl-acyelohexylesters der Mandelsäure und das Methobromid und Hydrochlorid des l-Aethyl-3«pyrrolidyl-a--eyelohexyle3ters der Mandelsäureο

Die erflndungsgemässen Ester lassen sich durch Umsetzung eines in 1-Steilung durch einen Kohlenwasserstoff«- rest substituierten 3-Pyrrolidinol der Formel

HO-.

worin H die obige Bedeutung hat, mit einer a-Arylessigsäureverbindung der Formel

R» 0

l /t ^ Λ ^^ ti

<r

worin R* und R" die obig· Bedeutung haben und B Hydroxy, Halogen oder einen niedrigen Alkoxyreet bedeutet, herstellen.

Sofern B «Inen niedrigen Alkoxyrest darstellt, wird man die umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines metallischen Natriumkatalysators durchführen« Auster dl«««r sind dl· übrigen Reaktionsb«dlnfung«n für alle

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Ausgangsverbindungen ähnlich) so wird man die in ungefähr äqulmolekularen Mengen verwendeten Reaktionsteilnehmer bei Rückfluss temp era türen während mindestens ca<> 1 Stunde und gewöhnlich während 1-2 Stunden erhitzen, wobei man als Reaktionsmedien vorzugsweise ein Kohlenwasserstofflösungsmittel verwenden wird· Das ersielte Reaktionsprodukt wird mit verdünnter Mineralsäure» z»B» Salzsäure, extrahiert und der entstandene Extrakt beispielsweise mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch gestellt» um nach der Extraktion mit den geeignetm Lösungsmitteln die freie Base au erhalten. Die Säure-Additionssalze, sowie die quaternären Salze werden aus der in Freiheit gesetzten Base durch Umsetzung der Base in einem- Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure oder mit dem entsprechenden quaternären Reaktionsmittel hergestellt.

Da die meisten der hler erwähnten und als Ausgangsmaterialien verwendeten N*substitulerten 3-pyrrolldinoIe neue Verbindungen darstellen» wird deren Herstellung nachstehend ausfuhrlich beschrieben werden« Die als Ausgangsmaterialien verwendeten* in 1-Stellung substituierten 3~Pyrrolidlnöl«amlnoalkohole lassen sich bequem durch Ringbildung unter Verwendung des entsprechenden Dihalomono*· hydroxyalkans und eines primären Amins ähnlich der Methode

80 000 1 / 0 3 5 υ

gemäss 7£ Journal of American Chemical Society 3548 (1954) laut Angaben Im nachstehenden Präparat 1 herstellen«

Präparat 1 l-n-Butyl-3-pyrrolldlnol

Zn einen mit einem mechanischen Rührwerk, Rückflusskühler, Tropftrichter und Thermometer versehenen 1 Liter-Dreihalfrundkolben werden 731 g (ca« 10 Mol) n-Butylamln eingetragen und das Ganze bis auf Rückflusstemperatur erhitzt» Die Wärmequelle wird dann weggenommen und der Kolben alt3159 g (ungefähr 5 Mol) l,4-Dibrom-2-butanol tropfenweise unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit versetzt, dass das Min unter Rückfluss gehalten wird ο Erreicht die Temperatur des Gemisches den Wert von 130-140⁰C₉ so wird dieser Temperaturbereich dadurch aufrechterhalten» dass man die Geschwindigkeit der Zugabe des 1,4-DibroK» 2«butanols anpasst und nach vollständiger Zugabe des letzteren den Kolben während weiteren 2 Stunden äueserlich erhitzt«.Das Keaktlonsgemlsch wird dann mit ca. 1 Liter Wasser versetzt und die erzielte Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, gekühlt und mit Aether extrahiert· Die wässrige Schicht wird hierauf mit 5Obigem wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt» mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird konzentriert und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute an 1-n-Butyl-

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3-pyrrolidinol beträgt 44 g (62%)$ Siedepunkt bei 22 120-124⁰C_ft

Analyses Berechnet für CgEU^NOt 0 = 67,09 H= 11,96 Gefunden 67,09 12,11

Das in diesem Beispiel verwendete 1,4-Dlbrom* 2-butanol kann man wie folgt herstellen;

1,2,4-Butantriol (2120 g& 20 Mol) wird in einem 1 Liter-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Gasein« leitungsrohr, einem Thermometer und einem Wasserabscheider versehen ist, auf 12Ö°C erhitzte Dann wird rasch trockener Bromwasserstoff eingeleitet und die Temperatur während ungefähr 2 Stunden auf 130-140⁰C gehalten, bis ungefähr

der stöchiometrischen Wassermenge abgetrennt Das verbleibende Wasser wird im Vakuum entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliertο Die Ausbeute beträgt 3.490 g (75#),- Sdp· 153-16O⁰C bei 45 mm und 98^:JC bei 3}5 mm«

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten, substituierten 3-Pyrrolidinole können auch durch Reduktion der entsprechenden Ketone mit geeigneten Reduktionsmitteln gemäss Angaben in den nachstehenden Präparaten 2 und 3 hergestellt werdea. Die Ketone selbst sind bekannt und beispielsweise in 73 Journal of American Chemical Society (1951) 2372 beschrieben«. Sie werden im allgemeinen nach der Cyclisierungs« reaktion von Dieckmann hergestellt 0

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Präparat 2 l~n-Butyl-3-pyrrolidinol

16₉0 g (0jll3 Mol) l-n-Butyl-3~pyrrolidin>n werden tropfenweise in eine Suspension von 3_s0 g (O₉77 Mol) Lithiam-AluminiuBihydrid in 300 cm trockenem Aether eingerührt« Das Gemisch wird während 30 Minuten unter Rühre, ι nach der Zugabe des Ketons unter Bückfluss erhitzte Da;s überschlissige Hydrid wird roit Wasser hydrolislert und las Gemisch filtriert« Das Aetherfiltrat wird eingeengt und durch eine 15₉24 cm Vigreaux-KJolonne destillierte Das l-n-Butyl-3-pyrrolidinol wird bei einem Druck von 37 eb.i bei"138-139⁰C gesammelt« Ausbeute« 13<>0 g_s 0,91 Mol (S),

Präparat 3 i~Aethyl-3~pyrroliä±nol

!"•Aethyl^S^pyrroliöonji welches man durch ;^rling« Schlussbildung von 231 g (1,0 Mol) ß-Carbätboxy-äthyl» carbäthoxymethyl-äthylamiii mit Hatriumathoxyd und axi» sch, Hessende saure Hydrolyse und Decarboxylierung des N-Aethyl-pyrrolidonesters erhält₃ wird mit einem geringen Ueberschuss an Natriumborhydrid (0,23 Mol) in wässrigen Lösung in beinahe neutralem Zustande behandelt, und übe?* Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen« Die Komplex« verbindung wird mit überschüssigem, SO^igem Natriumhydroxyd hydrolysiert und das Pyrrolidinol in Chloroform extrahiert« Der Chloroformextrakt wird eingeengt und aas l~Aethyl»-lpyrrolidinol durch fraktionierte Destillation gewonnen·

BAD ORIGINAL

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Dabei erhält man 27 g (0,235 Mol, 23,5$) eines aus 1-*A*thyl-3-pyrrolidinol bestehenden, bei einem Druck von 39 ram si 117«118°C siedenden, klaren, weissen OeIs »

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellu·· -l der erfindungsgeraässen Verbindungen.

Sämtliche Verbindungen lassen sich nach beides Heri3te.llungsvariar.ten,) nämlich unter Verwendimg eier Sä** ?e (Acetylchlorid) oder des niedrigen Alkylesters der Säure (zoBo des Methylesters) herstellen»

BeisjDiel J^
Aethyl- 3« {a-ciphenylacetyloxy) «pyrrolidin

Eine Lösung von 123 g. (0,5 Mol) Diphenylaeetylcllorid in Benzol .wird mit 52_?S g (0_r52 Mol) l*Aethyl-3«pyr:rol:i(:.inol tropfenweise unter Rühren versetzt« lach beendeter wird das Gemisch vährend 2|- Stunden unter Rückfluss hierauf gekühlt um mit 3η«·-38.1ζsäure extrahiert₀ Der :<:are Fxt;rakt wird m5.t wässrigem 'fetriumhyclroxyd basisch gest und dann mit Chloroform extfahiertn Die Chloroformsch:Uht wird gewaschen^ über: .Katriusisulfat getrocknet wi& kox?;.'S Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destillier-:·* Ausbeute 109 g (70^), Siedepunkt 164-166°G/0_f2 mnio

Das Hydrochlorid wird aus der ätherischenLösung der Base mit ätherischem Chlorwasserstoff ausgefällt υ-rä ■"' aus Aethylacetat umkristallisiert* Smp_e lM^^40f^r^C<, Das quaternär© Methobromid wird aus der'S ätherischen

Lösung der Base in Gegenwart eines Ueberschusses an Kfe.hyl-»

BAD ORIGINAL

8 0 08 Q-I/O 35 & \

020

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-nach mehrstündigem Stehenlassen ausgefällt· Sm; '.43-146⁰C.

Beispiel 2 1-Methyl-3-(«•cyclohexylphenylacetyloxy)-pyrrolidin

Zn eine Lösung von 71 g (0,3 Hol) a-Cycloheacylplt «tcetylchlorid la Toluol werden 35,5 g (0,35 Mol) 1·.Κβ*Ι..Ί« 3-pyrrolldinol tropfonweice eingerührt. Wach rolls tündi.^:; er Zugabe wird das Gemisch während 4 8tundon unter RUckflv. is erhitzt, gekühlt und mit 3n-Salzsäure extrahiert;· £*r i.uire. ExttaJrt wird mit wässrigem ftatriurahyäroxyd alka3:iseli gc Jtfilü; und mit Chloroform extrahiert«, D:Le Clil.orororms<!hioh⁴«·. i'.rä gewaschen, über lia-;rJLumsii].fat getrocknot und eingeengt· Dann wird der Rückstand unt: r ve;mindertoiii Druck 6οτΛ..- .ile:rtr Ausbeute 50 g (55#)_t Sdp_c 144-347°C/0,5 na,

Aus der ätherischen Lösung der Βαβυ vird xnitteli ätherischem Chlorwasserstoff das Hydrociilorid aurßci^u:· ;₉ wolches man dann aus Butenoc. umkrlstallisiort· cimp> 1.5? ,5«l'i$_t5^cV.

Das quatornHre Methjodid wird aus einer lithßrl?t..len Lösung der Base in Gegenwart eines Ueberschüssel an Met. lyl« Jodid nach mehrstündig·» Stehenlassen ÄusgefAllt. Es \i,-d ans Butanon tt»kriet*llieiert und schmilzt dann bei 169,5-170,5⁰C.

'- " -V/..· Beispiel -J'

Eine LOfung ton S9 g (0_t4 Mol) o-Cyclopentylphenyl· acetylchlorid in Bensol wird tropfenweise unter Rühren riit

COPY 809801/0350 ,· BAD ORIGINAL

- 13 -

71,5 g (0,50 Mol) l-n-Butyi-3-pyrrolldinol versetzte Ii---h • beendeter !Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden !tmU ;r Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit 3n~Salzsäure extrahj :cpt· Der saure Extrakt wird mit wässrigem Natriumhydroxyd aJ~ :alisch

' gestellt und mit Aether extrahiert» Die Aetherschieht ν ;ed

1 -

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Der .Rückstand wird bei vermindertem Druck

Ausbeute 110 g (67#), Sdp, 150~155°C/0₉l ram., |

Das iiydrochlorid wird aus einer ätherischen Lb der Base mit ätherischem Chlorwasserstoff ausgefällt nza.. aus ßutanon umkristallisiert ο Smp₀ 10'7,5-109Ji⁰C₀ '

• -

Das quaternäre Methobromid wird aus einer ätho:.'isehen Lösuag der Base in Anwesenheit eines Uebersehasses "aa* Methyl«=· bromid durch Stehenlassen wähi'end 36 Stunden äug gefällt ^; Es vrlrd dann zuerst aus einer Mschung von Aethylacetat; und Aether und hierauf aus Butanon umkristallislerto Smp«,

1-Gy clohexyl- 3« (a-dlphenylacetyloxy) «pyrrolidin

Eine Lösung von 86₉Ö g (O₉348 KbI). Dipnenylacöi;ylichlorid in Benzol wird tropfenweise unter Rühren mit 55._;.5 g (0,313 Mol) l-Cyclöhexyl-S-pyrrolidinol versetzt«. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 2-ίτ Stunden untsi;!· Rückfluss erhitz ty-gekühlt und mit 3n-Salzg[äure extrahiert«.

■v"' ¹^/, BAD ORIGINAL

■ COPV

■■'■. 80 9 00 1/^:ü 3 5 0 ^Y

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Der saure Extrakt wird mit wässrigem Natriumhydroxyd m.: !.sch gestellt und mit Chloroform extrahiert· Die Chloroform: dcht wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und kona ·-: riert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert Ausbeute W g (69#), Sdp. 2Q*-209°C/0,O5 mm* :

Die freie Base wird durch Auflösen in troc'cenem Aether Und Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff in öh3 Hydrochloriö übergeführt. Das ausgefallene OeI w'.rö aus , einer Butanon-Aather-Misehung umkristallislert« Nach aaligem Beinigen erhält man ein Endprodukt vom Sap. 15Q-IL 51⁰C₀

1-Benzyl-3«(a-cyclohexylphenylacetyloxy)«pyrröüdin

Eine Lösung von 71 g (0,3 Mol) «^y-clohexy 1-

phenyl-aeetylchlorid in Toluol wird tropfanweise unter Rühren

■ ■ ■ ■ · ■ *·*■ ■ .

■it 62 g (0,35 MoT) l-Benzyl-3-pyrrolinidol versetitc, J?e.ih erfolgter Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit 3a^Salzsäure Der laure Extrakt wird mit wässrigem N&tiiumhydroxyd gestellt und mittels Chloroform extrahiert» Die Chlorofc schicht wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengte Der^Rückstand wird unter vermindertem Druck liert· Ausbeute 4%5 g (4OJi), Sdp· 187-189⁰CZO₁Ol am.

Dls Hydrb<iH|j!>rid wird aus einer ätherische.! Lösung der freien Base mittels ätherischem Chlorwasserstoff

" ' COPY, '. BAD ORiGSNAL

8 0 98-0 1'/nSRn

ausgeflllt tmt schallst nach de« IMtrlsttlllsleren aus Butanon 1*1 142-143,5°b.

Ds* quaternare Methylbroeid, welches aur einer Ätherischen LOsung der Bas· mittel« Überschuss!e a Mathylbroaid und Stehenlassen während 24 Stunden in Fc -a ,. einet Oeles ftueftfUt₉ wird aus einer Mitchung von Aetb:lacβtat, Aether und Methylalkohol umkrlet&lllslert. 3mr 183-103^·

Beispiel,6 l-Methyl-a-tc-eyclopentylphenyiAcetyloxyJ-pyrrolidin

Eine Ltffung von 52 f (0,244 rtol) o-^yclbprnsylphoqyl-acetylchlarid ii» Bcncol viri tropfenvrls^ untar RUhren mit 25 e (0_r248 Mol) l-Mothj-l-3-pyrrol.idis öl ver:set«ti Jfach vollständiger Zugabe wird das Gemisch vihreind 2 S"unden an ^ickfluesWihler zum Sieden erhitzt ₉ hierar f geklihLt und ait 3n-Sal2sänre extrahiert ο Der basische Γ. trakt virtl mit wässrJgee Katriunhydroocrd basisch gestellt unt mit Aetlier extrahiert, worauf van die ätherische Schicht weicht, Über Xflajfat trocknet und «inengt· Cer Rückstand wirrt unter vermindertes Druck destilliert· Ausboote.40 g (63£), ^v Sdp* 144-147°C/0_t2 Hl.

. Das tifdrochlorid wird «1« Otltni einer Itfaerlaehen Utocam der Bas· a*tttele *thert«<jh«e Ghlonrasier* stoff «uscfifillt* nt«se« OeI wird mxa «iner Itethanol-Aethyl·

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aeetat-Misehung umkristallisiert und schmilzt dann bei 114-.115,5⁰C.

Das quaternäre Methylbromid wird aus einer ätherischen Lösung der Base in Gegenwart von tiberschüs. Igem Methylbromid beim Stehenlassen während 72 Stunden ausg' fällt ο . Bs wird durch Umkristallisieren aus Butanon gereinigt· vnd schmilzt dann bei 166,5 bis 168°C „

Beispiel ? l-Isopropyl-3-(a~diphenylhydroxyacetyloxy) -pyrrolidin

Ein Gemisch von 54 g (0,216 KoI) Methyl«a«ey£ lo«· , pentylester der Mandelsäure und 39 g (0_P2?2 Mol) l~n~Bi^styl 3-pyrrolidinol in 400 cm Heptan wird mit Hilfe eines Feuchtigkeitssiphons nach Dean und Stark unter Zugabe von 4 mal 0,1 g Natrium in "Intervallen von je 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitztο Nachdem die theoretische Menge an Methylalkohol abgetrennt ist_s wird die Lösung mit 3n«-Salzsäure extrahiert» Der saure Extrakt wird mittel.« Uatxlumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert· Die ätherische Schicht wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf man den Rück·tand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Aulbeute 55 g {54Ji}_f Sdp. 141-143°C/0,2 mm.

Da« ifcrdrochlorid wird au« einer ätherischen LSsuig dtr Bas« mittti· ätherischem Cnlorwaeserstoff Ausgefällt und aus einer trockenen Aethylacetat-Aethanol-Mlschung umkristallisiert. Smp_e 191,5-193⁰C. _BAD ORIGINAL

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Das quaternäre Methobromid wird aus einer Butanonlösung der Base ausgefällt₉ indem man diese Lösung Mt überschüssigem MethylBrömld versetzt und das ganz#

. ■■. ■■--■ .-- -... ., .-■·,-. .. :. ,* .-, ,. - einem ..·.,-während 24 Stunden stehen lässt» Es wird äus/Bütanön*· ,

Methanol-Gomisch umkriställisiert. Smp» 165-170,5⁰Co

Seispiel β

l~n-Bütyl-3«»Ca-cyclöpentylpnehylhydroxyacetyloxy)«=» pyrrolidin .

Ein Gemisch von 54 g (Oc216 Mol) iiethyl«ct« cyclopentylester der Ifendelsäure und 39"% (0,272^ Mol) l-n-Butyl-3-pyrrolidinol in 5OG cm Heptact wird in einer Apparatur ge'mäss Dean und Stärk unter.Zugabe von 4 mal 0,1 g Natrium innert jeweils einer Stund© unter Rückfluss erhitzt ο Nach 5-stÜndigem BücteE^ssvjwird die tösung auf ihr halbes Volumen eingeengt^ jölft Aether verdünnt und mit Wasser gewaschen« Die Aetherschicht wird Über natriumsulfat getrocknet und eingeengte Der Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert« Ausbeute 60 g (80,5^), Sdp. 160-165°G/0_?04 mm.

Das Hydrochlorid wird aus einer ätherischen Eösung der Bas© mittels ätherischem, <M.orwasser#tö£f als OeI aus- ^; gefällt« Aus Batanon umkristallisiert, schmilzt es bei ^: 129-130⁰Co
Analyse ι Berechnet für CgjfijjNOj _o HCl * 9,28^ Cl

Gefunden t- 9^1^ Cl

- BAD ORIGINAL

•809801/0350 _, ·

Das quaternäre Methylbroinld wird aus ätherischen Costing-'der Base in Gegenwart eines "Kefcersei usses an Methylbroa&d durch Stehenlassen, während einer Woehv- aus«* gefällt· Der fosto Wiederschlag wird aus Bütanonkris^;v; !lissieren gelassen und schmilzt dann bsi 176-177,5°Co

Analyses	Ber. für <	3^ H₃^IiO₃ β CH₃Br	Beispiel 9	S 18;	Br
	Gefunden	- · -		Br

»I5JS

yP3yypyX der M

säure oder !-»Methyl-i-ia-cyclopentyXphenylhydroxyl}lii

E.tß Gemisch von 42,5 g (Ö_?i? UoX) Methyl-a-cyclopentylester aar Mandelsäure und 18 g (0,175 Mol) l«Meth;/l~ 3-pyrrolidin«I in 500 cüT Heptan wird in einem Feuchtig;.;:eifc3«- sipiioß geinäsrt Dean und Stärk unter Zugabe von 4 mal 0_?l g Natrium in I/itervallen von Js einer Stunde unter Rückfluss, erhitst. Mach 5»sttäiöigem Mskfiusd wird die Eösurtg auf ihr haltiest Volumen eingeengt und mit lEalter In-HCl extrahierte Der saürö Kxtrakt wird mit wässrigem Hatriui^iyäroxyd alkalisch gestellt u/id mit Aether extrahiert ₉ waauf der; Aether ext rqlct

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt wird* Der Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktioniert* Ausbeute 33 g (64#), Sdp» 151-X54°C/O,2 m®.,

Das jivdrochlorid wird aus einer ätherischen Lösung der Base mittels ätherischen Chlorwasserstoff in Form eines OeIs ausgefällt· Ea wird aua Butanon kristallisieren

^ßAD ORIGINAL

ofioöflf ^fT¹IBB

gelassen· Smp. 170-171,5⁰C.

Analyse: Berechnet für C₁₈H₂₅NO₃ . HCl : Cl", 10,43 Gefunden ' 10,30

Das quaternär« Methylbromld wird durch Sättigen einer Lösung der Base in trockenem Aothylacetamit Methylbromid erhalten« Nach 9-stUndlgom Stehenlassen wird das entstandene kristalline Material filtriert und aus Butanon und Äethylaeetat umkristallisiert. Sap* 158,5-16Ö°C_e

Analysej Bereshnet für C₁^H₂QNO₃ - Br t Br* 20,06 Gefunden 19,78

Beispiel 10

Bydrochlorid des l-Aethyl-S-pyrrolidyl-a-cyclopentylesters der Mandelsäure oder l-Aethyl-S^fa-cyclopentyiphenylhydroatyacetyloxy)-pyrrolidin-hydrochlorid

Biese Verbindung wird in gleicher Waise hergestellt ₉ wie dies im Beispiel 9 im Zusammenhang mit dem Ifcthylderlvat beschrieben worden 1st_o Die frei· Base siedet bei 162-165°C/0_f25 mm» Kads dem tfmkristallisieren aus Butanon schmilat das Salz bei 160-161,5⁰Co
Analyse« Berechnet für C₁₉H₂₇KO₃X Cl~ 10,02 Gefunden 9_fi2

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Beispiel 11

Hydrochlorid des l-Cydohexyl-S-pyrrolidyl-a-Oyclops.ityl«- esters der Mandelsäure bzw« 1-Cyclohexyl· Ce-CyClOPeUity !hydroxy acetyloxy)«-pyrrolidin»hydrochlorld

Diese Verbindung wird gemäss Angaben im Beispiel 9 bezüglich des entsprechenden Methy!derivates hergestellte Die Base siedet bei 193-195°C/0_?038 mm« Nach dem Umkristallisieren - aus Butanon und absolutem Aethy!alkohol schmilzt das 3al,?- bei 212-213,5°C.-

Analyse: Berechnet für C₂₃Hq₃NO_{3 0} HC! § Cl"*. 8_?69 Gefunden 8,81

Andere Verbindungen» welche in den Rahmen d<sr vorliegenden Anmeldung ialleßj siacl in der folgenden Tabelle aufgezähltο In jedem Falle sind sowohl die freie Base all auch das angegebene SMureadditionsprmiukt oder das quaternäre hergestellt wordenο .

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ORIGINAL INSPECTED

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Xi-C₄H₉ Cy-C₅H₉V OH CH₃Br C₂₂H₃₄HO₃ · Br 18,15 17,98 440,42 176 « 177,5

Cy-C^H₉ OH CH₃Br ^<325^Η32^ϊίΟ3 ^{β Br} 16,84 16,83 474,43 173 -175

Cy-C₅H₉ OH CH₃Br G^fy^Z * ^{Br 17}»^{13 16}»⁹³ 466,45 193 · 196

CH, - " Cy-C^H₁₁ OH HCl C₁OH₉₇NO^eBCl 10.02 10,00 353.88 206 «207

CH₃ ' °^"⁶6%1 ^m ^CH3^B3? C₂IjH₃IjW)₃ » Ba? 19,38 19,27 412,36 253 -255

OH HCl ^O³W⁰S *^mi ⁹«^{64 9}»^δ5 367,91 212 ·* 214,5

OH CH₃Br C₂₁H₃^NO₃ · Br 18,74 18„59 426,39 181 - 182,5

Zur Bewertung der erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich ihrer pharmateologischen Wirksamkeit hat man eich folgender Testmethode bedient:
Versuche an isoliertem Meerschweinchen—Ileum Meerschweinchen werden durch einen Schlag auf den Kopf

getötete Gas Ileum, d»h« der Krummdarm, wird herausgenommen

3 und die Endsegmente davon in ein 1OQ cm glatte Muskeln

enthaltenden Bad mit einem Gehalt an Tyrode-Lösung* welches auf 37°C gehalten wird, eingelegt» Das Bad wird durch Hindurehielten eines kontinuierlichen Sauerstoffstromes belüftet« Die intestinale Wirkung wird mit einer Registriervorrichtung aufgenommen land zwar bei fünffacher Vergrösserung auf einem Gorrell and Gorrell~Kymograph₉ welcher mit der Geschwindigkeit B arbeitete

Wässrige Lösungen sämtlicher Materlallen oben beschriebener Art wurden einem solchen Experiment unterzogen*. Vor alleui bestand die Methode darin» dass submaximale Kontraktionen des isolierten Darmtraktes in Beaug auf Acetyleholinehlorid, Histaminphosphatj, Serotonin-creatinlnsulfat und Bariumchlorid vorerst verursacht wurden» Das Testmaterial wurde dann in das Bad eingeführt und das Ileum nach 2 Minuten erneut mit ver~ schiedenon Spasmogenen behandelte Die Testversuche wurden bei verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen im Bade durchgeführt * bis es möglich wurde, deren relative krampfhemmende Wirkung zu differenzieren.

BAD

8 0 980 1/0350

* 27 -

Pie Resultate dieser pharmakologischen Versuche haben gezeigt, dass die erfindungsgomässen Verbindungen als antispasmodische Mittel vorwiegend atropInShnlich sind. Das

hat eine ausgesprochene Anti aero tonin-Wirkung gezeigt· allgemeinen lassen sich die neuen Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit mit Methanthelinbromid unter" den vorgenommenen Testversuchen vergleichen«

8 09801/035

Claims

1_β Verfahren ζητ Herstellung von a von 3-Fyrr-oXldinol der allgemeinen Fox*mel

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worin R einen Ibhlenwasserstoffrestj. E^s einen Aryl«· oder Cycloalkylrestj R^w Wasserstoff oder ein© Hydroxygr-uppe bedeuten_f sowie deren Säureadditioiisverbindtingen mid quateraären Aamoniumsalse, dadurch gekennseiehnst₃ dass man ein in l«StelXimg substituiertes 3**Pyrrolidino! der Pos? mel

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mit einer a-ArylessigsamreverMndimg der Formel

worin B %droxy_f Halogen oder einen niedrigen Älkoxyrest bedeutet^, miteinander timsetst und den so gebildeten Ester als freie Base gewinnt und abtrennt*

80980 1/0350

BAD ORIGINAL

2« Verfahren nach A η s ρ r u eh I₉ dadurch gekennzeichnet, dass man d.ie Reaktionsteilnehmer unter Rückfluss* temperatur ia praktisch äquimolekolaren Kengen in einem Sohlenwasserstofflösungsmittel erhitzt und zur Umsetzung bringto

3 β Verfahren nach inspruch 1, dadurch gekenn* zeichnet_s dass man die Reaktionsteilnehmer während mindestens einer Stunde miteinander erhitzt*

4 ο Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekenn» zeichnet^ dass B einen niedrigen Alkoxyrest bedeutet und die Umsetzung in Gegenwart von Hatriummetall erfolgt*

5 β Verfahren nach Anspruch!, dadurch gekennzeichnet, dass man den. rohen Bat er durch Extraktion mit verdünnter Mineralsäure abtrennt, das Extrakt mit irässrigem Alkali basisch stellt und den Ester als freie Base gewinnt·

So Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet ₉ dass man den freien Basenester mit Mineralsäuren oder Alkylhalogeniden umsetzt, w& das entsprechende Säurea&ditionssalz oder das entsprechende quaternär© Ammoniumsalz des Esters zu erzeugen«

7* Verfahren zur Herstellung von a»I>Lphenyles3igsäureestern von in 1-Stellung mit einem Kohlenfasserstoffrest substituierten 3-Pyrroltdinolen» dadurch gekennzeichnet, dass man unter Rückfluss annähernd Squimoiekulare MengegAD

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~ 30 -

eines in 1-Stel lung durch einen Kohlenwasserstoff rest substituierten 3-Pyrrolidinols und einer α-Di phenylessigsäure erhitzt und zur Umsetzung bringt? worauf nsan den Ester als freie Base isoliert und diesen freien Ba&enester mit MLneralsäurcn oder Alkylhalogeniden zur umsetzung bringt ₉ um das entsprechende Säure&dditionssal» bzw« quaternär« Araffloniumsalz des inters zu ©rzeugenv

8» Verfahren zur Herstellung von a*Cycfe>alkylphenyl"· essigsäureestern von in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoff rest substituierten 3«Pyrrolidinolen₉ dadurch gekennzeichnet} dass man ungefähr äquimolekul&ren Mengen eines in !«Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten

einer

3-?yrrolidinols und/a-Cycloalkylphenylessigsäure bei Bückflusstemperaturen erhittzt und reagieren lässt_s dass man diesen Ester als freie Base abtrennt und gewinnt und die so ge~ wonnene Verbindung mit Mineralsäuren oder Alkylhalogeniden zwdcka Bildung des entsprechenden 3äureadditionssalzes bzw» quaternären Ammoniumsalzes umsetzt«

9· Verfahren zur Herstellung von Benzilsäure es tern von in 1-Stellung mit einem Kohlenwasserstoff rest substituierten 3-Pyrrolidinolen, dadurch gekennzeichnet, dass nan bei Rück«·* flusstemperatur ungefähr äquimolekulare Mengen eines in !«•Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 3-JPyrrolidinols und Benzilsäure erhitzt und umsetzt * dass man hierauf den erhaltenen Ester als freie Base abtrennt

BAD ORiGiNAL

80 980 1/0350

und gewinnt und die entstandene Verbindung mit Mineralsauren oder Alkylhalogeniden umsetzte tau das entsprechende Säureadditionssala bzwo quaternäre Ammoniumsalz zu erzeugen»

10« Verfahren zur Herstellung vor la !-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 3-Fyrrolldyl-α-cyeloalkylestern der Handel säure« dadurch gekennzeichnet« dass man bei BüekflusstemT>eratur ungefähr äouimolekulare 1IvU₆CUl «χα«» xu x-Stellung durch einen fCohlenwasserStoffrest substituierten 3-Pyrrolidinols und einer flfCyeloalkylmandelsäure erhitzt und umsetzt, den Ester als freie Base abtrennt und gewinnt und die entstandene Verbindung mit Mineralsäuren oder Alkylbalogeniden unter Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes oder des entsprechen! en quaternär en Ammoniumsalzes umsetzt«

Ho Verfahren zur Herstellung von a-Diphenylessigsäure-. estern von in !«»Stellung durch einen Kohlenwasserstoffiest substituierten 3«Pyrrolidinolenj dadurch gekennzeichnet« dass man bei Rückfluss tempera tür ungefähr äquimolekülare Mengen eines in !»Stellung durch einen Kohlenwasserstoff* rest substituierten 3-Pyrrolidlnols und eines niedrigen Alkylesters von a»Diphenylessig3äure In Gegenwart von metallischem Natrium erhitzt und umsetzt« dass man eine Transveresterung bewirkt und den Ester als freie Bae© abtrennt und gewinnt« worauf man diese Verbindung mit Mineralsäuren oder Alkylhalogeniden zwecks Bildung

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- 32 -

des entsprechenden Säureadditionssalzes bswo quaternären Ammoniumsalzea des Esters umsetzt«

12* Verfahren zur Herstellung von a-Cyeloalkylphenyl·»» essigsäureestern von in !-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffsubstituierten 3-Pyrrolldinolen, dadurch gekennzeichnet, dass man bei ßUckflusstemperatur ungefähr äquimolekulare Mengen eines in 1-Stellung durch einen Kohlenwasser stoff rest substituierten 3~ItyTrolidinols und eines niedrigen ÄLkylesters

von a-Cydoalkylphenylessigsäure in Gegenwart von metallischem— ^v Natrium ·
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13 ο Verfahren zur Herstellung νοΆ Benallsäureesterxi von

in 1«Steilung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 3-Pyrrolidinolen, dadurch gekennzeichnet₅ dass man bei Rückflusstemperatur ungefähr äquimolekulare Mengen eines in !-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 3-Pyrrolidinols und eines niedrigen Alkylbenzilats in Gegenwart von metallischem Natrium erhitzt und umsetzt, dass man eine Transveresterung bewirkt und den Ester als freie Base gewinnt, worauf man diesen freien Baseneäter mit Minerä. säuren oder Alkylhalogeniden umsetzt, um das entsprechende Säureadditionssalz bzw· quaternäre Ammoniumsalz des Beters zu erzeugen.

14 β Verfahren zur Herstellung von In 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 3-Pyrrolldyl-a-cycl oalkyl-

809801/0350

estern der Mandelsäure_§ dadurch gekexmseichnet_? dass man bei Rüokflusstemperatüren ungefähr äqulmolekulre Menget eines in 1-Steilung durch öinen Kohlenwasserstoffrest substituierten 3«Pyrrolid.inols und eines niedrigen Al&ylesters einer ««»Cycloalkylmandelsäure in Gegenwart von metallischem Natrium erhitzt und umset&fc* dass man eine Transverestetung. bewirkt und den Ester als freie Base abtrennt und gewinnt und den freien Basenester mit Mineralsäuren, oder Alkylhalogeniden umsetsts ms. das entsprechende Säureaddit.ionssal2 baw_o quater&äre Ammoniumsalas des Esters zu erzeugen»

15* Verfahren zur Herstellung des !«"Aethyl-S^ia^eyclohsxylphenylasetylosQr.J^pyy^olidin-hyörochlorids j dadurch gekennzeichnet_s dass man l«»Aethyl'-3'^pyrrolid.inol mit a-Cyelohesylpheny-tessig· säure erhitzt und umsetzt i'uid 1«Ä©thyl»3».{««.cycXohejiylphenyl» acetyloxy)«pyrrolidin abtrennt und gewinnt_§ worauf man dieses sjur Erzeugung des %drochleriäsalzes mit Salzsäure

16 c Verfahren zizz Herstellung von l»Äethyl«3»{a«"Cyclopen.tyl« phenylacetylo3Qr)»pyrrolidinol«methobromidg dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-3-pyrirolidinol rait ««»Cyclohexylphenylessigsäure erhitzt und umsetzt und l«AethyX~3~{a«eyclöpentylphenylaeetyl«· oxy) «pyrrolidin abtrennt und gewinnt § i-jorauf man dieses Pyrrolidin, zwecks Erzeugung des Methobromlds mit Methyibromid umsetzte

l?o Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-S^pyrrolidyl-benzilatmethobromid, dadurch gekennzeichnet_?_ dass man l-Methyl-3-pyrralidinol in iJegenwart von raetallischem Natrium mit Methylbenzilat erhit2t und umsetzt, X*Methyl~3~pyrro2idylbenzilat abtrennt und

■ 809801/0350 . :- BAD OR1GWAI.

das erhaltene Pyrrolidylbenzilat mit Methyibromid umsetzt, um das Methobromidsalz zu erzeugen«

18· Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorlds des l-Methyl-S-pyrrolidyl-a-cyclopentylesters der Mandelsäure, dadurch gekennzeichnet₉ dass man l-Methyl-3-pyrrolidinai in Gegenwart von metallischem Natrium alt dem Methylester iron a»Cyclop©ntylmandelsäur© umsetzt und den l«Msthyl'*3«- pyrrolidyl-a-cyclopentylester der Mandelsäure gewinnt₉ worauf man diesen Ester mit Salzsäure umsetzt _t um das Hydrochloridsalz zu erzeugen_e

19ο Verfahren zur Herstellung des Methoferomids des l-Methyl-S-pyrrolldyl-a-cyclopentylesters der ffendelsäure₉ dadurch gekennzeichnet ₉ dass man l*»Methyl-3-pyrrolidiiiol in Gegenwart von metallischem Natrium mit dem Methylester von a-Cyclopentylmandelsäure umsetzt und den l~ffethyl«3·- pyiTolüdyl-eyclopentylester der Mandelsäure abtrennt und gewinnt* worauf man diesen Ester mit Methyibromid umsetzt₉ um das Methobromidsalz zu erzeugen«

BAD

809801/0350