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DE1493093A1 - Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1493093A1
DE1493093A1 DE19511493093 DE1493093A DE1493093A1 DE 1493093 A1 DE1493093 A1 DE 1493093A1 DE 19511493093 DE19511493093 DE 19511493093 DE 1493093 A DE1493093 A DE 1493093A DE 1493093 A1 DE1493093 A1 DE 1493093A1
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DE
Germany
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ethyl
carbonyl
hydroxymethylene
acetyl
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DE19511493093
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Hughes Dr Gordon
Smith Dr Herchel
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SMITH DR HERCHEL
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SMITH DR HERCHEL
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Publication date
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Publication of DE1493093B2 publication Critical patent/DE1493093B2/de
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Description

Heue Anmeldungsunterlagen
Anwaltsakten-Nr. 13 389
Dr. Herchel Smith
500 Chestnut Lane, Wayne, Delaware, Pennsylvania /USA.
iieue Steroidverbin&ungon und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft bestimmte Steroidverbindungen, welche progestationale oder andere Steroidhormonaktivität haben und zur Herstellung weiterer Steroide dienen können. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutischer Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten»
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Neue Unterlagen (Λ* 7 »1
Me neuen Steroidverbindungen vorliegender Erfindung entsprechen der Formel (I):
(D
worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe ist und die Wasserstoffatome ri in aen Stellungen Ö, 9 und 14 und die Äthylgruppe in 13-.·.teilung am Hing C in der trans-ariti-trans Konfiguration und aas v/asser* stoffatom H in 10-Stellung in eis-Stellung zu der Äthylgruppe ist.
Die Verbindungen, in welchen X eine Hydroxymethylen- oaer ketalisierte Carbonylgruppe ist können zu Verbindungen oxydiert, bezw, hydrolysiert wurden, in welchen X eine Carbonylgruppe ist, welche progestaxionale ouer anaere Steroidhormoneigenschaften haben. So hat 17w-Acetyl"«i3iiäthyl-gon~4-en-3-on die zehnfache progestationale Wirksamkeit von progesteron und sein Isomeres ITOC-Aeetyl-V;^- äthylgon-4-en-3~on hat die dreifache progestationale Wirksamkeit von Progesteron und ein orales, parenterales Verhältnis von 1 bei Verwendung von Standardtestverfahren,
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BAD ORIGINAL
U93093
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Steroidverbindungen der obigen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Steroidverbindung der Formel (II):
(ID
hydrolysiert wird,
worin Y eine geschützte Oxo~Gruppe, welche zusammen mit der in aen Hingen A und B durch punktierte Linien angegebenen Ungeaättigtheit durcn Saure zu dem 4,5- oder 5(10)·- üthyleniechen-3-Keton hydrolysierbar ist oder eine Gruppe ist, die zu einer 3-Hydroxygruppe hydrolysiert werden kann, zum Beispiel eine 3-Acyloxygruppe zusammen mit einer bei der 5-Stellung endenden äthylenischen Bindung, X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl·»· oder ketalisierte Carbonyl« gruppe ist unct die Stellung der Wasserstoffatome H ist wie oben erkautert mit, wenn gewünscht, Oxydation einer Hydroxymethylengruppe X und/oaer eine durch Hydrolyse gebildeten Hydroxygranpe Y zu einer Carbonylgruppe oder- -gruppen, Reaktion einer Cnrbonylgruppe X mit einem Kexulisierenuen Alkohol, Säarehydroiyse einer ketalisierten Carbonylgrupoe X oder Reduktion einer Carbonylgruppe X
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BAD OroÖJföQl^Q QAS
U93093
zu einer Hydroxyiaethylengruppe X oder wahlweise eine Verbindung der Formel (II), wobei Y Hydroxy ist, oxydiert and, wenn gewünscht, die Gruppe X nachfolgend wie oben modifiziert werden kann,
Υ kann eine einzige substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe sein, die mit dem King A verbunden ist durch Bauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, zusammen mit zwei äthylenischen Bindungen, wobei eine derselben in der 3-Stellung und die andere in der 5-Stellung endet: Sie kann ebenso zwei substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (welche zusammen verbunden sein können) sein, die mit dem Hing A verbunden sind durch Sauerstoff oder Schwefel, zusammen mit einer einzelnen äthylenischen Bindung, die in der !^-Stellung endet.
Vorzugsweise ist der organische Rest von Y ein ganzer Kohlenwasserstoffreist. Y ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe (beispielsweise eine Methoxy- oder Ä'thoxy gruppe) dder kann eine substituierte Alkoxygruppe (beispielsweise eine Methoxy-methoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe) sein« Y kann ferner eine Alkylthiogruppe (beispieleweise Äthyl thio- oder Benzylthio-), eine Acyloxygruppe (beispielsweise Acetoxy-) oder eine disubstituierte Aminogruppe (beispielsweise N-Pyrrolidyl) sein» Y kann ebenso eine Alkylendioxy-
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gruppe (beispielsweise eine JLthylendi oxy gruppe) oder eine Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe seine
Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind beispielsweise 3-Enol-äther, 3-Enol-acylate, 3~Enol-thioäther und 3-Enamine der 3-Ketone (I) oder die Ketale, Thioketale oder Hemithioketale von 4,5- oder 5(1O)-äthylenisehen 3-Ketonen (I), Die Ungeaättigtheit im Hing A ist eine solche, dass die Säurehydrolyse den organischen Teil der Y-Gruppe entfernt und diese und die bei der 3-Stellung endende äthylenische Bindung zu einer oxo-Gruppe umwandelt. Jnter ausreichenden Säurebedingungen oder unter basischen Bedingungen wird die andere äthylenische Bindung, wenn nicht bereits in der 4,5-Stellung, zu dieser Stellung umgeändert» Darüber hinaus kann eine 1710-Acetyl-Nebenkette durch Säure oder Base ins Gleichgewicht gebracht werden unter Bildung eines Gemische einer vorherrschend I7c£.-Acetyl- zusammen mit etwas 17ß-Acety !.verbindung.
Die Ausgangsverbindungen können hergestellt werden aus ^-Alkoxy-13ü-äthyl-gona-1,3,5(10)-trien~17-onen (siehe Britische Patentanmeldung 32671/60) durch Standardverfahren« Beispielsweise kann dies erfolgen durch 17-Äthynylierung (siehe Britische Patentanmeldung Nr, 37616/ 61) mit nachfolgender Umwandlung des sich ergebenden i7dv.-Äthynylr-17ß~ol durch Acylierung, Behandlung mit
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BAD ORlGIf^. r< ^v,
U93093
N-Bromacetainid zur Bildung einer ITcjL-Mbromacetylgruppe und jJebromierung mit Zink und Essigsäure zur Bildung einer ^dv-.-Acetyl-nß-acetoxy-Verbindung, wie beispielsweise in Beispiel 1 aufgezeigt« Solch eine 17dL~Acetyl-17ßacetoxy-Verbindung kann der Birch-Reduktion, wie beispielsweise in Beispiel 1 aufgezeigt, unterworfen werden zur Bildung eines 17ß-(cC-Hydroxyäthyl)-3-alkoxy-i3ß~äthylgona-2,5(10)-dien, wenn gleichzeitig die Deacetoxylierung und Reduktion bei C20 (Pregnan-Nummering) erfolgt«, Wahlweise kann die jjeacetoxylierung des 17d\/•"Acetyl-17Ü-ac et oxy-Zwischenprodukts vor der Birchreduktion bewirkt werden durch Behandlung mit Calcium in flüssigem Ammoniak unter Bildung eines ^ß-Acetyl-^iä-äthyl-^-acyloxy-gona-i , 3,5( 10)-trien-Zwischenproduktes, welches als solches der Birchreduktion unterworfen werden kann zur Bildung eines 17ß-(ck-Hydroxyäthyl)-3-alkoxy-i3ß-äthyl-gona-2,5(10)-dien oder ketalisiert werden und dann der Birchreduktion unterworfen weraen kann zur Bildung eines 17-(ketalisierten Acetyl)~3-alkoxy~i3ß-äthyl-gona-2,5(iO)-diens. Wahlweise wiederum kann das 17d^**Äthynyl-i7ß-ol-i!jwischenprodukt mit Quecksilber-sulfat hydratisiert werden zur Bildung eines 17-Acetyl-I6,17~äthylenisehen Zwischenproduktes, welches seinerseits zu einem 17ß-Acetyl-13ß-äthyl-3-acyloxy-gona-1,3»5(iO)-trien hydriert wird. Die letztere Verbindung kann der Birchreduktion, wie oben erwähnt, unterworfen werden»
— 7 «.
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BAD ORIGINAL 6
Η93093
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien wird ein 17-Keton äthyliert zur Bildung eines i7^-«"Äthyl-17ü-ol, welches zu einem 17-Äthylidin-Zwischenprodukt dehydratisiert wird und dieses wird seinerseits hydratisiert (beispielsweise durch Hydroborieren) zur Bildung eines 17W-Cc^-HydroxyäthylJ-Zwischenproduktes, wie vorausgehend erwähnt. Solch ein Zwischenprodukt kann der Birohreduktion unmittelbar unterworfen werden oder es kann zu einer 17ß~Acetyl·-Verbindung oxydiert werden und diese kann zum Schutz der Carbonylgruppe ketulisiert und dann der Birchreduktion unterworfen und die ivetalgruppe während der nachfolgenden Hydrolyse mit Saure entfernt worden.
Es muss hervorgehoben werden, das» die milde Hydrolyse eines 2»5( 10)-diäthylemHchen-o-Athers, beispielsweise mit wässriger alkoholischer Oxalsäure bei' 30 C ein b( iO)~äthylenisches. 5-Keton ergeben wird, welches leicht zu einem 4,5-äthyleni·- 8chen~>-Xeton mit stärkerer Säurebehandlung oder mit einer Base isomerisiert wird. Solch ein Verfahren ict ein allgemein beKftimtes chemisches Äquivalent zu der unmittelbaren Hydrolyse unter härteren Säurebedingongen, wie mit 6i>;-wässriger Salzsäure bei dO°C·
Es ist v.eixer hervorzulieben, dass die 4,5-äthylenische BiiiQung in einem 1^ii-Äthyl-gon-4,5-en-3-on reduziert werden kann, beispielsweise durch katalytischen Wasserstoff und
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BAD
"β" U93093
die 5-oxo-Gruppe geschützt werden kann durch Umwandlung zu einer Ketal-, Thioketal- oder Hemithioketalgruppe oder durch induktion zu einer ^-Hydroxygruppe, welche zu einer 3-Acyloxyßruppe umgewandelt werüen kann, .vobei eine 17-oxo-Gruppe, ssofem nicht vorhanden, dann eingeführt wird und die 17-Hebenkette -X-CH,- dann, wie oben beschrieben, aufgebaut werden kann. Zuletzt kann die schützende Gruppe weghydrolysiert und/oder zu einer 3-oxo-Gruppe oxydiert weruen und die 4,5-äthylenische Bindung wird durch bekann tes Verfahren, beispielsweise Bruinierung und Dehydrobromierung eingeführt. Alle diese Verfahren sind bekannte chemische Äquivalente voneinander.
In der obigen Struktur (I) und (II) sind die 13ß- und Verbindungen (erläutert geinäss der Horeau-Keichstein-Konvention, Fieser & Fieser, Steroide, Heinhold, 1959» Seite 336) nicht getrennt unterschieden, bezw. gekennzeichnet, und in diesen Strukturen hat eine feste, ein Atom oder eine Gruppe verbindende Linie keine Konfigurationsbedeutung, sondern wird allein verwendet, um die Stellung in dem Kern, in welcher ein Atom oder eine Gruppe verbunden sind, anzuzeigen. Das Produkt einer Gesamtsynthese, welche keine geeignete Trennungsstufe enthalten hat, wird die 13ü- und 13(&/~Fornien i-n äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form enthalten. Wo die Konfiguration in der 17-Stellung als 17ß oder 17&angegeben wird, geschieht dies unter Bezug
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BAD ORlGtNAt
auf Verbindungen, die die "natürliche" Konfiguration mit einer 13ß-Alkylgruppe und 17ß- und 17<k-Gruppe haben, schliesst aber die "unnatürlichen" Enantiomeren mit den entgegengesetzten 17duw^ezw· i7ß«Gruppen und eine \'5(f\,~ Alkylgruppe eine Vorzugsweise ist das Ausgangsmatei'ial in einem erfindungagemässen Verfahren ein abgetrenntes 1313-Enantiomere Die Erfindung schliesst in besonderer Weise Enantiomere ein, die die 13ß-Alkylgruppe, in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 1^dL-Alkyl-Enantiomeren haben, sie schliesst die abgetrennten 13ü-Alky!verbindungen und die 13W-Formen im Gemisch mit den entsprechenden V^CÄz-Forinen, besonders racemate Gemische, ein.
In aen hier angegebenen Beispielen waren die hergestellten -Verbindungen rtacemate und worden als 1pü-Formen bezeichnet, und die (+) dl-Präfix der Horeau-Keichstein-konvention wurde weggelassen.
Die erfindun^sgemäösen Verbindungen köniien in j?orm pharma« zeutischer Zubereitungen flüssiger oder fest, zum Beispiel als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, dispergierbcire Granulate, Kapseln und ärmlichem, durch Kombinieren uerselben mit herkömmlichen Trägerstoffen dargeboten werden« Solche herkömmlichen Trägerstoffe schliessen ein Magneaiumcarbonat oder Stearat, Talkum, Zucker, Milchzucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose»'
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Natrium-carboxylmethylcellulose, nieder schmelzendes Wachs und Kakaobutter, Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, löslichmachende Mittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittul oder Tabletten aufschließende Mittel können verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 9y,6 Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem umkapselnden Material mit oder ohne andere Trägerstoffe dargeboten werden«
Flüssige Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet weraen. Solche Zubereitungen schliesten ein Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie Arachisöl oder sterilem Wasser, vorzugsweise mit einem Gehalt eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, wie Fettsäure-estern von Polyhydroxyverbindungen, zum Beispiel Sorbitan (beispielsweise Polyäthylenoxyd-fettsäure-ester) (-tiandelsware 80), wässrige Stärke in Natrium-carboxymethyl-celluloselösung, wässriges propylenglykol oder Polyäthylen-glyKol. Solch eine Wasser-Propylenglykollösung kann zur parenxeralen Injektion verwendet werden und die wässrige, für orale Anwendung geeignete Suspension kann hergestellt weraen unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Kautschuks, Harzen, Methyl-cellulose oder anderen bekannten Suspendierungsmitteln«
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H93093
Die Verbindung kann in Einheitsdosisform dargeboten v/erden, in welchen die Dosiseinheit beispielsweise von 0,1 bis 20 mg des wirksamen, von der gewünschten therapeutischen Verwendung abhängigen Steroids ist. Die Einheitsdosisform kann eine verpackte Zubereitung, zum Beispiel verpackte Pulver, Fläschchen oder Ampullen oder beispielsweise in der Form von Kapseln oder Tabletten oder irgendeiner Anzahl dieser Formen in verpackter Fora 3ein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in der Einheitsdosisform vorliegt.
Beispiel 1
17ii-Aoetoxy-17^--äthynyl-i3ü-äthyl«ö-methoxy~gona-1 , t> trien·
13ß-Äthyl-17 df -äthynyl-1Ta -hy droxy-3-me thoxy-gona-1,3,5 (10 )·» trien (1,1 g) wurde mit Toluol-p-sulfonsäure (0,3 g) und Easigsäure-anhydrid (10 ecm) geschüttelt bis die Lösung homogen war und dann bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Hühren mit Wasser, welches ein wenig Pyridin enthielt, zum. Zerfall gebracht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser, 2K wässrigem Natrium-hydroxyd, Wasser, verdünnter Salzsäure, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurue verdampft und der kristalline Rückstand
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in Benzol gelönt und durch eine kurze Aluuainium-oxydkolonne filtriert, Das Produkt wurde aus Methanol-äthyl-acetat umkristallisiert und ergab die Verbindung der Überschrift» 0,98 gf Schmelzpunkt 170-182°. Infrarotabsorptionsdaten 3,02, 5,75 u.
■Wß-Acetoxy-^^-dibromacetyl-^ß-äthyl-^-niethoxy-gona«- 1,3,5(1O)~trien.
i7ß~Acetoxy-17dL~äthynyl-i3ß-äthyl-3-niethoxy-gona~1 ,3,5(10)- ' trien (0,6 g) wurde in tert.Butanol (25 ecm) und Wasser (0,4 ecm) gelöst und N-Bromacetamid (0,55 g) wurde zugegeben. Man liens das Heaktionsgemisch 15 Stunden stehen, dann wui'de Wasser (10 ecm) zugegeben und das Gemisch auf 0° gekühlt xrnd 3 Stunden stehen gelassen.
Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit wässrigem Methanol gewaschen und ergab getrocknet die bezeichnete Verbindung 0,72 g, Schmelzpunkt 85 bis 92°«
» 17ß-Acetoxy«17<£-acetyl-13ß-äthyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10)«-
trien.
17ß-Acetoxy-17dL -dibromacetyl-13ß-äthyl-3-methoxy-gona-1,3,5(iO)-trien (0,7 g) wurde in Essigsäure (27 ecm), Wasser (2,7 ecm), Natrium-acetat (0,7 g) mit Zinkstaub (0,99 g) bei 100° 15 Minuten unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde
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filtriert und das Produkt aus dem Filtra.t durch Zugabe von Wanser ausgefällte Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand getrocknet und aus Xthyl-acetat-methariol umkristalli·* siert und ergab die bezeichnete Verbindung 0,25 g, Schmelz« punkt 144 bis 148°, Infrarotabsorption 5,8, 5,9 U«
17ß-Acetyl~13ü-äthylgon~4-en-3-on-( I8~homo~i9-norprogesteron)»
17tf-Aeetoxy~i7-A,~aeetyl-l3i.i-äthyl-3--niethoxy-gona-],3,5( 10)-trien (0,24 g) in Dioxan (5 ecm) wurde einer gerührten Lösung von Lithium (0,15 fi) in flüssigem Ammoniak (100 ecm) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Methanol (ti ecm) zugegeben, wonach Lithium (0,5 g) in kleinen Stücken folgte» Die Zugabe von Wasser und Extraktion mit Äther ergab ein Harz (0,218 g), welches 15 Minuten lang mit 4N Salzsäure (5 ecm) in Methanol (8 ecm) unter Hückfluss genommen wurde, Die Zugabe von -Wasser und die Extraktion mit Äther ergaben ein Harz (0,182 g), welches in Aceton (30 ecm) mit einem Gehalt von wasserfreiem Magnesium-sulfat (0,5 g) gelöst wurde und 8N Chromsäure wurde tropfenweise unter Quirlen zugegeben bis die Lösung eine ausdtiuernde gelblich-orange Farbtönung annahm. Überschüssiges Isopropanol wurde zugegeben und die Lösung zumeist bis zur Trockne verdampft. Die Zugabe von Waaeer und die Extraktion mit Äther ergaben ein Harz, welches unter Schwierigkeit kristallisierte, i'iltrieren durch Aluminiumoxyd mit Benzol-äther und Umkristallisieren des
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BAD ORtQiNAL
•t'roduktea aus Athyl-acetat-äther ergaben 17io~Acetyl-l3üäthyl-gon-4~en~;>-onf 0,072 g, Schmelzpunkt I30 bis 142°, infraro^absorption 5,9» 6 p»
Beispiel 2
13ü~Äthyl-i7~äthyliden-3-methoxygona~1, 3,5(10)-trien.
Eine Lösung von l^U-Athyl-r/^-athyl-^-methoxygona-i,3,5-(10)~trien«i7ü-ol (10 g) in Pyridin (50 ecm) und phosphoroxchlorid (20 ecm) wurde 2 Stunden unter Hückfluss genommen, und dann wurde daa gekühlte Reaktionsgemisch vorsichtig über Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, mit 1O$iger Salzsäui-e, V/asser, Natrium-bicarbonatlösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet» Die ätherische Lösung wurde verdampft und der üiickstand aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt die be*zeichnete Verbindung (6,5 g), Schmelzpunkt 107 bis 1θβ°. befunden: 85,41/b C, 9,47/ö H; die Bruttoformel G22H50C erfordert 85,11$ C, 9»74$ H·
13ß-Äthyl-17c^,-( 1 ^-hydroxyäthyl) -3-methoxygona-1 ,3,5( 10) trien.
Ein Strom von Diboran /E~erges1;e].3.i; durch allmähliche von Natrium-borhydrid (H g) in Diäthylenglykol-dimethyläther (400 ecm) zu Bor-trifluorid-atherat (105 ecm) in Di äthylenglykol-dimethyl-äther (350 ccm^7 wurde durch eine
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Lösung von i3ü-Athyl~17-äthyliden-3~methoxy-gona-1,3»5(1O)-trien (6,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ecm) yo Minuten geleitet* Man liess das Gemisch 16 Stunden stehen und brachte es vorsichtig, durch Zugabe von Wasser, zum Zerfall. Matrium-hydroxyd (15 g) in Wasser (120 ecm) und 30#igee Wasserstoff-peroxyd (120 com) wurden zugegeben \ind das Gemisch unter Kiihren 1 Stunde unter Rückfluss genom« men. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft und uer Hückatand aas Acetonitril umkristallisiert ergab die bezeichnete Verbindung (2,55 g) Schme&punkt 117 bis 120°. Weitere Keinigung ergab eine Probe, Scluofalzpunkt 125 bis 127°. Gefunden: bO,42^ C, 9,bb> H; die bruttoforinejl C22H52O2 erfordert BO,44^ C, 9,b3# H·
17ß-Äthyl-i7iJ-(iE-nyciroxyäthyl)-3-methoxygona-2f5(10)-dien.
Eine Lösung von 13ü-Äthyl-17ü-(1 £-hydroxyäthyl)-o-methoxygona-1»3,5(i0)-trien (3,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ecm) wurde destilliertem flüssigem Ammoniak (500 ecm) zugegeben und Lithium (3,0 g) wurde in kleinen Stücken zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann Äthanol (110 ecm) über eine Zeitdauer von 15 Minuten zugegeben. Wenn die blaue Farbe verschwunden war, wurde das meiste Ammoniak verdampft und Wasser zugegeben und auf pH 6 mit Essigsäure angesäuert. l»as Gemisch wurue mit Äther extrahiert und die
- 16 ~
90 9 8 26/1377 BAD ORIGINAL
ätherische Lösung mit wässrigem Natrium-carbonat, Wasser gewaschen und getrocknet· Die ätherische Lösung wurde verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt die bezeichnete Verbindung (1t84 g) Schmelzpunkt 153 bis 159°j Infrarotabsorptionsspitzen bei 2,85» 5,9, 6,0 ju
13ß-Äthyl«17ß-( 1£-hydroxyäthyl)-gon-4-en-3-on..
Ein Gemisch von 13ß-Äthyl-17ß-(1£-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien (1,8 g), 1ON Salzsäure (3 ecm), Wasser (2 com) und Methanol (45 ecm) wurde 1 Stunde bei 25° gerührt· Die Ausfällung wurde filtriert und getrocknet und ergab die bezeichnete Verbindung (0,75 g)» Schmelzpunkt 170 bis 175°i UltraTiolettabeorptionsspitze bei 242 mn. (£14, 400)» Infrarotabeorptionsspitzen bei 2,95, 6,0, 6,2 u· Aus der Mutterlauge wurde mehr Material erhalten (0,22 g), Schmelzpunkt 168 bis 173°·
13ß-Äthyl-17ß-acetylgon-4-on-3-on·
Zu einer Lösung von i3ß-Äthyl-i7is-(i£-hydroxyäthyl)-gon-4-en-3-on (0,72 g) in Aceton (40 ecm) wurde 8N Chromsäure (2,3 com) während 5 Minuten bei 0° zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 5 Minuten gerührt, dann im Überschuss Isopropanpl und Magnesium-sulfat zugegeben und das Gemisch filtriert. Benzol wurde dem Filtrat zugegeben, welches mit
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BAD ORIGINAL
wässrigem Natrium-bicarbonat, Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft wurde. Der Hiiokstand wurde aus Aceton-hexan umkristallieiert und getrooknet und ergab das bezeichnete Produkt (0,5 g), Schmelzpunkt 141 bis 144°, Infrarotabsorptionsspitzen bei 5 »9, 6»0, 6,2 u: Ultraviolet tabs orp-' tionsmaximum bei 241 mu (£16,500)·
Beispiel 3
17ß-Aoetyl-i3ß-äthyl-3-methoxygona~1,3,5(iO)-trien.
Eine Lösung von ^ß-Aoetoxy-^-acetyl-^ß-äthyl^ß-methoxygona-1,3,5(iO)-trien (5,0 g) in Dioxan (50 com) wurde einer Lösung von Calcium (2,5 g) in flüssigem Ammoniak 6850 com) zugegeben und das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Ammonium- Chlorid (12,5 g) wurde zugegeben, das Ammoniak verdampft und Wasser zugegeben und die Ausfällung filtriert, getrocknet und aus Äthyl«-acetat umkristallisiert. Man erhielt die bezeichnete Verbindung (3»2 g), Schmelzpunkt 118 bis 121°, Infrarotabsorptionsspitzen bei 5,78, 6,45» 6,66 u«
17du-Acetyl-13ß~äthyl-3-methoxygona-1,3,5(iO)-trien,
17ß-Aoetyl-i3ß-äthyl-3~methoxygona-1,3,5(10)~trien (0,15 g) in Methanol (20 ecm) wurde mit Kalium-hydroxyd (1,34 g) bei 25° 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung des
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Lösungsmittels ergab ein Harz, das aus der bezeichneten Verbindung bestand, die mit 25% Ausgangsmaterial verunreinigt war (Analyse des Proton-magnetischen Reeonanzspektrums und Gasflüssigkeitschromatographie).
17cJL/ -Acetyl··! 3ß-äthylgon-4-en-3-on.
Die Reduktion von 17dv-Aoetyl~13Ö-äthyl-3-methoxygona~1,3,5-(lO)-trien (das im vorigen Beispiel beschriebene Gleichgewichtsgemisoh 2,0 g) mit Lithium und Äthanol in flüssigem Ammoniak, nachfolgende Säurehydrolyse und Chromsäureoxydation, wie für I3ß-Äthyl-I7ß-) 1£-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-1»3,5(1O)-trien beschrieben, ergab die bezeichnete Verbindung (0,8 g), Schmelzpunkt 92 bis 95° mit einem Gehalt von ungefähr 20% I7ß-Isomer /kernmagnetische Resonanzabsorption 2,15 (Protonen von 17<£-Acetyl) und 2,25 (Protonen von 17ß-Acetyl) die ersteren vorherrschend/. Bruttoformel Ö21%0^2:
Errechnet: 80,21$ C, 9,62% H·
Gefunden : 80,09% C, 9,40% H.
Beispiel 4
i3ß-Äthyl-17ß-acetyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien und 13ß-äthyl-17ß-acetyl-gon-4-en-3-on.
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13ß-Ätnyl-17ß- (£-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-1,3,5 (10) -trien (1,0 g) In Aceton (50 com) .worden mit 8N Chromsäure (1,5 com) behandelt und das Gemisch bei 25° 30 Hinuten stehen gelassen* Das überschüssige Reagens wurde durch Zugabe ταη 2-Propanol zum Zerfall gebracht und das Gemisch durch "Celite" filtriert. Sas PiItrat wurde verdampft und das sich ergebende Harz aus 95% Äthanol auskristallisiert ergab die zuerst bezeichnete Verbindung (0,6 g), Schmelzpunkt 118 bis 120°· Bine weitere Reinigung ergab eine Probe Schmelzpunkt 119 bis 121°, Infrarotabsorptionsspitze bei 5,89 u. Gefunden: 80,99% C, 8,96% H; die Bruttoformel C22H50O2 erfordert 80,93% C, 9t26% H.
Diese Verbindung kann der Birchreduktion, der Hydrolyse mit methanolisoher Salzsäure und Oxydation mit Chromsäure in Aoeton, wie in Beispiel 2, unterworfen werden, und man erhält das gleiche Produkt i3ß-A'thyl-17ß-acetyl-gon-4-en~3-on.
Beispiel 5
17 -Acetyl-13ß-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(iO)-trien, Äthylenketal und i3ß-Äthyl-i7ß-acetyl-gon-4-en-3-on.
17ß-Acetyl-i3b-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien (0,7 g) in Toluol (25 ecm) und Äthylen-glykol (7 ecm) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (0,05 g) 16 Stunden unter dauernder Entfernung von Wasser unter Rückfluss genommen. Äther
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wurde der gekohlten Lösung zugegeben, welche mit Wasser, wässrigem Natrium-bicarbonat, Salzlösung gewaschen und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und man erhielt die zuerst bezeichnete Verbindung <ein Gemisch von 17ß- und 17 «&»·· Isomer en) als ein Harz, ohne Carbonylabsorption bei Infrarot. '
Diese Verbindung kann der Birchreduktion unterworfen werden zur Bildung eines iT-Acetyl-IJß-äthyl-J-methoxygona-2,5(1O)»-dien, Äthylen-ketal, welches nach Säurehydrolyse i3ß-Äthyl-.acetyl-gon-4-en-3-on (als ein Gemiach von i7cC- und 17ß-Isomeren) ergibt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1, Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung gekennzeichnet durch die Formel (I)
    (D
    worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder eine ketali· sierte Carbonylgruppe ist und die Wasserstoffatome H in den Stellungen 8, 9 und H und die Äthylgruppe in der 13-Stellung am Hing C in trans-anti-trans-Konfiguration sind und das Wasserstoffatom H in der 10-Stellung ois steht zu der Äthylgruppe, in welcher hydrolysiert wird eine Steroidverbindung der Formel (II)
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    Unferiagen (Art. 7 § 1 Abs. 2 Nr. I Sofa 3 des Xnderungsgw. v. 4.
    (II)
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    worin Y eine geschützte oxo-Gruppe ist, welche zusammen mit der in den Ringen A und B durch punktierte Linien angezeigten Ungesättigtheit hydrolysierbar ist durch Säure zu einem 4,5- oder 5(iO)-äthylenischen~3-Keton oder Y eine Gruppe darstellt, welche umwandelbar ist zu einer 3-Hydroxygruppe durch Hydrolyse zusammen mit einer äthylenischen Bindung, welche in der 5-Stellung endet, unter nachfolgender Oxydation der so gebildeten Hydroxygruppe Y zu einer Carbonylgruppe mit, wenn gewünscht, Oxydation einer Hydroxymethylengruppe X zu einer Carbonyl· gruppe, Reaktion einer Carbonylgruppe X mit einem ketalisierenden Alkohol, Säurehydrolyse einer ketalisierten Carbonylgruppe X oder selektive Reduktion einer Carbonylgruppe X zu einer Hydroxymethylengruppe X,
    2, Steroidverbindungen der Formel (I)
    (D
    worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder eine ketali« sierte Carbony!gruppe ist und die Wasserstoffatome H in
    ~ 23 909826/137 7
    den Stellungen θ, 9 und H und die Äthylgruppe in der 13-Stellung am Ring C in trans-anti-trans-Konfiguration sind und das Wasserstoffatom H in der 10-Stellung eis steht zu der Äthylgruppe,
    5. Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 2.
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E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977