DE1470428C - 5-(beta-Dimethylaminoäthyl)-5,6dihydro-6-oxomorphanthridine - Google Patents

Description

worin R eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, sowie Säure-Additionssalze davon.

2.· 5 - (ß - Dimethylaminoäthyl) - 11 - methyl-5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin und seine Säure-Additionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von 5-(ß-Dimethylaminoäthyl) - -5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridinen der allgemeinen Formel I und deren Säure-Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 5,6 - Dihydro -ll-R-6- oxomorphanthridine mit reaktionsfähigen Estern des /S-Dimethylaminoäthanols bzw. reaktionsfähige Ester des 5 - (ß - Hydroxyäthyl) - 5,6 - dihydro -11 - R - 6-oxomorphanthridins mit Dimethylamin, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels, umsetzt oder

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b) Verbindungen der allgemeinen Formel
CH₂- CH₂- N(CH₃);, OR₂
N-R₁ CO

in der R eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Berizoyl- oder Acetylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, erhitzt oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-NH-R'
N-CO

(III)

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, zum tertiären Amin methyliert und die nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen mit Säuren gegebenenfalls in die Salze überführt.

Die Erfindung betrifft 5-(/?-Dimethylaminoäthyi)-5,6-dihydro-6-oxomorphanthridine der allgemeinen Formel -

CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

(I)

worin R einen Alkylrest mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, und deren Säure-Additionssalze.

Die Verbindungen sind pharmakologisch aktive Stoffe, die als Antidepressiva in Betracht kommen.

Die nachfolgende Tabelle zeigt einen Wirkungsvergleich zwischen dem erfindungsgemäßen 5-(/?-Di- methylaminoäthyl) - 11 - methyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin und 5 - (ß - Dimethylaminoäthyl)-11 - äthyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin einerseits und den bekannten Antidepressiva Dibenzepin-Hydrochlorid, Nortriptylinum und Imipramin andrer-

seits bezüglich der anti-Tet'rabenazin-Wirkung und der peripheren parasympathikolytischen Wirkung. Als Maß für die anti-Tetrabenazin-Wirkung wird diejenige Dosis an Wirkstoff angegeben, welche die durch Tetrabenazin (10 mg/kg i. p.) bewirkte Haltestarre (Katalepsie) bei 50% der behandelten Ratten auf weniger als 30 Sekunden herabsetzt (ED₅₀). Die periphere parasympathikolytische Wirkung wird auf Grund der Pupillenerweiterung beurteilt. Als Maß für die Pupillenerweiterung dient die Dosis, welche die Pupillenweite bei den Versuchsmäusen gegenüber dem Ausgangswert verdoppelt (ED₂₀₀). Als Maß für die akute Toxizität ist in der Tabelle ferner die orale LD₅₀ an der Maus angegeben.

	Tabelle	Periphere parasympathikolytische Wirkung ED200 in mg/kg P- o. (Maus) Pupillenweite	Toxizität LD50 in mg/kg p. o. (Maus) ,
Wirkstoff	anti-Tetrabenazin- Wirkung ED50 in mg/kg i. p. (Ratte) Katalepsie	>70 >100 49 19 39	235 ■ 360 . 225 370 ' 385
a) Erfindungsgemäße Verbindungen 5-(/9-Dimethylaminoäthyl)-ll-methyl- S^-dihydro-o-oxomorphanthridin-Hydro- chlorid	17 . " 23 - 25 25 ■ 12,5 .
5-09-Dimethylaminoäthyl)-l 1-äthyl- 5,6-dihydro-6-oxomorphanthridin b) Bekannte Antidepressiva Dibenzepin-Hydrochlorid .: Nortriptylinum Imipramin

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 5,6 - Dihydro -ll-R-6- oxomorphanthridine mit reaktionsfähigen Estern des ^-Dimethylaminoäthanols bzw. reaktionsfähige Ester des 5-(ß-Hydroxyäthyl) - 5,6 - dihydro -ll-R-6- oxomorphanthridins mit Dimethylamin, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels,

. umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂—CH₂—N(CH₃)₂ OR₂
N-R₁ CO

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in der R eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Benzoyl- oder Acetylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, erhitzt oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel ,

CH₂-CH₂-NH-R'

N-CO

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, zum tertiären Amin methyliert und die nach a) .bis c) erhaltenen Verbindungen mit Säuren gegebenenfalls in die Salze überführt. In der Variante a) eignen sich als reaktionsfähige Ester der Alkohole insbesondere diejenigen der Kohlensäure, von Halogenwasserstoffsäuren oder von Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Als Köndensationsmittel eignen sich Alkalimetalle, deren Hydride und Amide oder andere Alkalimetallverbindungen, ζ. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Natriumäthylat, Phenylkalium, Phenyllithium und Kalium-tert-butylat.

■Die als Ausgangsstoffe verwendbaren 11-Niederalkyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridine sind in vorzüglicher Ausbeute durch RingschluB entsprechender ο - Isocyanato - 1,1 - diphenylalkane, z. B. mit Hilfe von Aluminiumchlorid zugänglich, welche ihrerseits aus den entsprechenden o-Amino-l,l-diphenylalkanen erhalten werden. ·.

In der Variante b) braucht die Ausgangsverbindung nicht in isolierter Form eingesetzt zu werden. Vielmehr kann das Verfahren auch zusammen mit der normalerweise die Vorstufe bildenden Einführung der basischen Gruppe -

— CH₂ — CH₂ — N(CH₃);,

in einem einzigen Verfahrensschritt ausgeführt werden, ohne daß die Verbindung II isoliert wird. Hierbei wird ein o-Acylamino-o'-carboxy-1,1-diphenylalkan in Gegenwart eines reaktionsfähigen Esters von /i-Dimethylaminoäthanol, z. B. eines Halogenwasserstoffsäure-, Sulfonsäure- oder Kohlensäureesters, bis zum Eintritt des Ringschlusses erhitzt, nötigenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels, von denen sich besonders die angegebenen eignen. Hierbei erhält man als Reaktionsprodukt sogleich die 5-(ß-Dimethylaminoäthyl) - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridine der allgemeinen Formel I. Als Lösungsmittel für den (TJ]) Ringschluß eignen sich Xylol oder Dioxan.

Die Methylierung entsprechend der Variante c) erfolgt beispielsweise durch Umsetzen des Amins mit einem Methanolester, insbesondere einem Halogenwasserstoffsäureester, oder durch Umsetzen des Amins mit Formaldehyd entweder unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Ameisensäure (reduktive Alkylierung).

Die nach einem dieser Verfahren erhaltenen Verbindungen I können sowohl als freie Basen als auch

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in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Toluolsulfonsäure, isoliert werden.

B e i s ρ i e 1 1

Ein Gemisch aus 6,6 g ll-Methyl-5,6-dihydro-6-oxomorphanthridin, 1,5 g pulverisiertem Natriumamid und 60 ml absolutem Dioxan wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 7,8 ml einer 5 η-Lösung von /S-Dimethylaminoäthylchlorid in'Toluol zugesetzt, 4 Stunden unter Rückfluß¹· erhitzt, aus dem Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und nach Zugabe von konzentrierter Natronlauge mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Auszug wird mit Äther gewaschen und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Hierbei scheidet sich ein ül ab, welches mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Essigester und Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure schwach angesäuert und dann eingeengt. Auf Zusatz von Äther erhält man 7,2 g (73% der Theorie) 5 - (ß - Dimethylaminoäthyl) - 11 - methyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin - Hydrochloric!, welches, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, den Schmelzpunkt 239 bis 241° C zeigt.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 11 - Methyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin wird wie folgt erhalten: Zu 120 ml einer auf — 10⁰C gekühlten 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol wird unter Rühren eine Lösung von 22,2 g l-(o-Aminophenyl)-l-phenyläthan in 200 ml absolutem Toluol zugetropft, wobei die Temperatur nicht über —5° C ansteigen darf. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Einleiten von Phosgen in 20 Minuten auf Rückfluß temperatur gebracht und 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach Einleiten von trockenem Stickstoff zur Verdrängung von überschüssigem Phosgen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Es werden bei 100 bis 105° C und 0,07 Torr 24,8 g (99% der Theorie) l-(o-Isocyanatophenyl)-1-phenyläthan erhalten.

Eine Lösung von 24,5 g dieser Verbindung in 150 ml o-Dichlorbenzol wird unter Rühren tropfenweise in ein auf 80⁰C erhitztes Gemisch aus 15,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 150 ml o-Dichlorbenzol eingeleitet. Darauf wird die Temperatur auf 140° C erhöht, das Gemisch bei dieser Temperatur 1,5 Stunden gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und aus der entstandenen Emulsion das o-Dichlorbenzol durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Rückstand wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und in heißem Aceton gelöst. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert, bis.zur Kristallbildung eingeengt und gekühlt.' Durch Filtrieren und Waschen der angefallenen Kristalle mit Äther werden 20,5 g (84% der Theorie) 11 - Methyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin vom Schmelzpunkt 202 bis 205° C "erhalten. -

Beispiel 2

6,5 g 5 - {ß - Äminoäthyl) - 11 - methyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin werden mit 10 ml 90%iger Ameisensäure und 8 ml 38%igem Formaldehyd 15 Stunden unter leichtem Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach Zusatz von 15 ml 2 η-Salzsäure im Vakuum zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol/Äther unter Verwendung von Aktivkohle werden

• 6,2 g (77,5% der Theorie) 5-(/S-Dimethylaminoäthyl)-11 - methyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 239 bis 24 Γ C erhalten.

B eispiel 3

8,92 go- Acetylamino - o' - carbonsäure - methylester - 1,1 - diphenyläthan (0,03 Mol) werden in 50 ml absolutem Dioxan mit 1,29 g gepulvertem Natriumamid (0,033 Mol) 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 3,88 g /3-Dimethylaminoäthylchlorid (0,036 Mol) wird 16 Stunden zum Sieden erhitzt.

Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die stark basischen Anteile werden in üblicher Weise durch Extraktion mit verdünnter Essigsäure isoliert. Durch Destillation wird ein Harz erhalten, das durch Kristallisation aus Äther/Petroläther und Aceton/Petroläther 5,97 g 5 - {ß - Dimethylaminoäthyl) - 11 - methyl-5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin liefert, entsprechend 67,7% der Theorie. Das in üblicher'Weise hergestellte Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 239 bis 241° C (aus Äthanol/Äther) und ist mit dem gemäß Beispiel 1 oder 2 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel4

Bei gleichem Vorgehen wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 11-Äthyl· 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin an Stelle von 11 - Methyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin, wird 5-(ß- Dimethylaminoäthyl) -11 - äthyl - 5,6 - dihydro - 6 - oxomorphanthridin vom Schmelzpunkt 85 bis 88° C (aus Äther/Petroläther) erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 5 - (β - Dimethylaminoäthyl) - 5,6 - dihydro-6-oxomorphanthridine der allgemeinen Formel

CH₂- CH₂- N(CH₃);,

N-CO

(I)