DE1470233A1 - 4-Hydroxy-5-halogenpyrimidine und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

• 4-Nydroxy-5-halogenpyrimidine und Verfahren zur Herstellung derselben Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Hydraxy-5-halogenpyrimidine von cytostatischer Wirkung der allgemeinen Formel I worin der Substituent Hal ein Halogenatom, auagewählt aus einer aue Fluor und Jod bestehenden Gruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
• Diese Verbindungen sind neu. Sie zeigen bei einigen Neoplasiearten beachtenswerte cytostatlsche Wirkunben, und zwar sowohl bei parenteraler als auch bei peroraler Verabreichung. So bewirkt z. B.
• 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin in einer Gabe von 20 mg/kg beim experimentellen Gardner-Lymphosarcom der weiBen LIaus fast vollkommene Wachstumehemmung des Tumors und eine beträchtliche Verlängerung der Überlebenszeit der behandelten Tiere im Vergleich mit unbehandelten Kontrolltieren. Wesentlich für die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindung ist die Möglichkeit ihrer peroralen Verabreichung. Denn bei der monatelangen Behandlung mit diesen Verbindungen ist diese Art der Verabreichung für den Patiente wesentlich angenehmer als langdauernde Infusionen oder intravenöse Injektionen mit dem wegen seiner cytostatischen Wirkungen bekannten 5-Fluoruracil, welches selbst unlöslich ist in Tasser und daher nur in Form seines Nätriumaalzes verabreicht werden kann.
• Erfindungsgemä# werden die eingangs genannten Verbindungen dadurch hergestellt, da# man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin die Substituenten bedeuten : R ein Saeserstoffatom oder eine Carbalkoxygruppe, BT eine Methyl- oder Äthylgruppe, R"einWasserstoffatom,einAlkalimetallatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, wobei diese Verbindungen in tautomerer orm vorliegen können,'mit einer Verbindung bzw. deren Salz der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Wasser oder einem Alkanol mit 1-3 iiohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches kondensiert, worauf man das erhaltene Kondensationsprodukt, falls der Substituent R1 eine Carbalkoxyruppe bedeutet, einer Hydrolyse und einer darauf folgenden Decarboxylierung unterwirft.
• Aus den vergleichenden biologiechen Verbuchen geht hervor, daß bei einer Dosis von 25 mg/kg einerseits des 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidins, andererseits des 5-Fluoruracils von zwölf Versuchen mit jeder Substanz gegen verschiedene Arten von Tumoren für das 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin acht bessere Ergebnisse, zwei etwa gleichwertige und zwei schlechtere Ergebnisse gegenüber dem 5-Fluoruracil erhalten wurden, was eine bessere cytostatische Wirksamkeit der ersten Substanz klar nacllweist.
• Die erfindungsgemä#e Substanz - 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin -wurde auch klinisch geprüft und mit t dem 5-Fluoruracil verglichen. Durch diese Versuche wurde nachgewiesen, da# 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin eine deutlich bessere auch bei Lymphosarcom, Adenocarcinom und Lielanoblastom aufweist. Gegenüber dem 5-Fluoruracil, welches intravenös appliziert werden muL, hat das 4-dydroxy-5-fluorpyrimidin den Vorteil, daL es per os verabreicht werden kann, was voneiner ausserordentlichen praktischen Bedeutung bei der Behandlung ist.
• Die intravenöse Applikation des 5-Fluoruracil ist beim Benschen wegen der starken toxischen Eigenschaften dieser bubstanz notwendig. Diese toxischen Eigenschaften können nur dadurch gemildert werden, da# diese Substanz sehr langesam durch intravenöse Infusionen appliziert wird. Fine perorale Anwendung dieser Substanz ist für den manschen einerseits wegen der starken Toxizität, aber auch andererseits ween der unangenehmen Begleiterscheinungen (Durchfalle, Stomatitis, Nausea und Erbrechen, Alopetia und Leukopenie) nicht anwendbar. Die Substanzen der vorliegenden Erfindung hingegen sind auch beim Menschen peroral verabreichbar.
• Eine weitere erfindungsemäße Substanz-4-Hydroxy--5-jodpyrimidin-ist zwar gegen das Gardner-Lymphosarcom wenig wirksam, aber sie hat eine bedeutende Wirkung gegen das Sarcom S-180, weiter wirkt sie gegen einige sortez der Viren, insbesondere gegen die Gruppe Herpes.
• Auch die Herstellung dieser Verbindungen mit cytostatischer Wirkung unterscheidet sich sehr vorteilhaft von der Herstellung des bekannten 5-Fluoruracil. Das bekannte Fluoruracil wird über das 2-Mercapto- bzw. 2-Alkylmercapto-4-hydroxy-5-fluorpyrimidin durch saure Jydrolyee hergestellt, wobei AlRylmercaptan abgespalten und mit Hydroxygruppe ersetzt wird. Bei der Hydrolyse abgespaltenes Allcylmercaptan stinkt sehr unangenehm und bereitet besonders bei der Produktion in größerem LaBstab beträchtliche Schwierigkeiten in der Umgebung. Bei der Ierstellung der eingangs genannten neuen Verbindungen nach der Erfindung treten diese Schwierigkeiten nicht auf, weil hierbei keine Mercaptane auftreten, sondern der Schwefel zu schwefelsaure oxydiert wird. Die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung bereitet auch in grö#erem Ma#stabe keine Schwierigkeiten.
• Bei der Durchfiihrung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man zweckmäßig von Alkylenoläthern der α-Halogen-α acylessigsäureester der allgemeinen Formel II oder direkt von den nicht isolierten Natriumsalzen der tautomeren α-Halogen-α-acylessigsäureester-Enolaten aus. Im weiteren löst man dann diese Alkylenoläther der Enolate in einem niederen Alkanol, vorzugsweise in Methanol, worauf an die Verbindung der allgemeinen Formel III, entweder in Form eines balès, z. B.
• Hydrochlorid oder in Form freier Base, zugibt.
• Schließlich erhitzt man die Reaktionsmischung einige Zeit zum Sieden unter Rückflu# Durch einfache Aufarbeitung der Reaktionsmischung 2 gewinnt man die Endprodukte der allgemeinen Formel I in Form von kristallinischen Stoffen, welche Man durch Umkristallisiefen aus Wasser oder aus organischen Lösungsmitteln reinigen kann.
• Beibpiele : 1. Zu einer Suspension von 68 g Natriumäthylat in 250 ml Benzol tropft man bei 0-10°C unter Rühren eine Mischung von 90 g Aneisensäuremethylester und 106 g Fluoressigsäureäthylester zu. Dann rührt man die Mischung noch 12 Stunden bei Zime rtemperatur, worauf man die Temperatur auf 40 C erhöht und nd die Reaktionsmischung allmählich mit 170 g Dimethylsulfat versetzt. nach Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser, die obere Benzolschicht trennt man ab und wäscht sie mit Wasser bis zur neutralen Reaktion. Dann trocknet man sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand, welcher den rohen α-Methoxymethylen- α - fluoressigsäureäthylester darstellt, kann man entweder durch Destillation reinigen (Siedepunkt der reinen Substanz 84-86°C bei 16 mm Hg ; nD20 = 1,4260) oder direkt weiter verarbeiten. In diesen Falle löst man die roue üubstanz in 100 1 Letnanol, gibt 81 g Formamidinhydrochlorid dazu und zu dieser kischung tropft man dann bei 0 - 10°C eine aus 22 g atrium und 300 ml Methanol hergestellte, methanolische Natriummethylatlösung zu. Nach 12 Stunden erhitzt man die Reaktionemischu. ng kurze Zeit zum sieden, das ausgeschiedene Natriumchlorid saugt Man ab und das Filtrat dampft man im Vakuum eiii. Den aus hei#em Wasser um. Das ausgeschiedene 4-Hydroxy--5-fluorpyrimidin saugt man ab, wäscht es mit wenig Wasser und reinigt es durch weitere Kristallisation aus Wasser oder aus einer Benzol-Äthanolmischung. F. 203-205°C.
• 2. Zu einer Natriumäthylatsuspension und Natriumpulver, hergestellt aus 5,5 g Natrium und 5,5 g sthanol ih 25 ml Benzol, tropft asn unter Rühren eine Mischung von 32, 3 g Oxalsäureäthyleeter und 21,2 g Fluoressigsäureäthylester zu. Dann rahrt man noce 10 Stunden und verhetzt das entstandene Na-Enolat des Äthoxalyfluoressigsäureäthylesters mit einer athanolischell Formamidinbasenlosung, hergestellt aus 16, 1 g Formamidinhydrochlorid und äquivalenter Menge Natriumäthylat (4,6 g Natrium in 100 ml Äthanol). Man erwärmt die Reaktionsmischun langsam zum Mieden und kocht sie zwei stucden unter Rückfluß. Noch heiß säuert man sie mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung an. Nach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Produkt ab, vermischt es mit 200 ml Wasser, saugt es wiederum ab und wäscht es mit Wasser zwecks Entfernung des Natriumchlorids. Der rohe 4-Hydroxy-5-fluorpyrmidin-6--carbonsäureäthylester s chmilzt nach Umkristallisieren sieren aus 90%igem Äthanol bei 235°C. Diesen Ester löst man in einer 10%igen Matriumhydroxylösung und verseift ihn durch zehnstündiges Stehen bei Zimmertemperatur. Durch starkes Ansäuern mit konzentrierter Salzsaure scheidet sich die 4-Hydroxy--5-fluorpyrimidin-6-carbonsäure aus, welche nach Umkristallisieren aus 5%iger Salzsäure bei 221°C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 1190 g. Diese Säure decarboxyliert nan durch Erhitzen auf 210-220°C in Gegenwart von α-Methylnaphtalin. Das nach Abkählen ausgeschiedene Trodukt saugt man ab, wäscht es mit Benzol und Äthanol. Ausbeute 7,1 g. Das rewonnene 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin kann man entweder durch bmkristallisieren aux tasser oder durch bublimation im Vakuum der Wasserstrahlpumpe reinigen. F. 209-210°C.

Claims (4)

1. F a t e n t a n s p r u c h e : 1. 4-Hydroxy-5-halogenpyrimidine von cytostatischer Wirkung der allgemeinen Formel I worin der Substituent Hal ein Halogenatom, ausgewählt aus einer aus Fluor und Jod bestehenden Gruppe, bedeutet.
2. 2. 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin.
3. 3. 4-Hydroxy-5-jodpyrimidin.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der 4-Hydroxy-5-halogenpyrimidine von cytostatischer s7irkung der allgemeinen Formel I worin der Substituent Hal ein Halogenatom, ausgewählt aus einer aus Fluor und Jod bestehenden Gruppe, bedeutet, dadurch &ekennzeichnet, da# man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin die Substituenten bedeuten : R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carbalkoxygruppe, R eine Methyl- oder Äthylgruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eineLethyl-oderAthylruppe, Hal ein Halogenatom, ausgewahlt aus einer aus Fluor und Jod bestehenden Gruppe, wobei diese Verbindungen in tautomerer Form vorliegen können, mit einer Verbindung bzw. deren Salz der Formel III in Gegenwart von Wasser oder einem Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Keaktionagemisches kondensiert, worauf man das erhaltene Kondensationsprodukt, falls der Substituent R1 eine Carbalkoxygruppe bedeutet, einer Hydrolyse e und einer darauf folgenden decarboxylieruy unterwirft.