DE1225658B

DE1225658B - Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten

Info

Publication number: DE1225658B
Application number: DEG33588A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Sallmann; Dr Rudolf Pfister
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1960-11-15
Filing date: 1961-11-14
Publication date: 1966-09-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der allgemeinen Formel in der R1 einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest.
R2 und Ro ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und R4 eine niedere Dialkylaminoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeuten.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit besitzen. Sie eignen sich z. B. zur Schmerzlinderung und zur Behandlung rheumatischer Krankheilten, wobei sie per os oder auch parenteral verabreicht werden können.
In Vergleichsversuchen wurde die analgetische Wirksamkeit des erfindungsgemäß hergestellten 3 -Phenyl -4- (p- dimethylamino -äthylamino)-cumarins (Verbindung I) gegenüber dem bekannten 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon (Verbindung II) nach der Methode von G r o s s (Helvetica Physiologica Acta, 5. C 31 [1947]) bestimmt.
Hierbei wurden die Schwänze von weißen Mäusen mit dem Apparat von Friebel und Reichle (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, 229. S. 400 [1956]) durch thermische Bestrahlung gereizt. und die nach G r o s s definierte Reaktionszeit bei dieser Reizung wurde an verschiedenen Gruppen von zehn bis zwanzig Mäusen (Körpergewicht 18 bis 25 g) 30 und 15 Minuten vor der Verabreichung der zu prüfenden Substanzen bestimmt. Dann wurde allen Tiergruppen eine wäßrige Lösung des Hydrochlorids von einer dieser Substanzen in verschiedenen Einzeldosen intraperitoneal verabreicht. 30, 45. 60. 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der betreffenden Substanzen wurde die durchschnittliche Reaktionszeit von jeder Tiergruppe bestimmt und darauf die Differenz zwischen der mittleren Reaktionszeit nach 30, 45 und 60 Minuten und der mittleren Reaktionszeit vor der Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen ermittelt und in Prozent von der mittleren Reaktionszeit angegeben. Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Verbindung Dosis mg/kg Olo Reaktionszeit-

Maus i. p. verlängerung

25 42

1 50 86

75 toxisch

100 29

II 150 79

200 35

Die Auswertung der gefundenen Werte erfolgte in der Weise, daß die wirkungsgleichen Dosen durch lineare Interpolation auf Grund der Resultate mit 25 und 50 mg/kg von Verbindung I und mit 100 und 150 mg/kg von Verbindung II bestimmt wurden. wobei als Wirkungsniveau 600/0 der Reaktionszeit-;verlängerung. als Mittelwert der berücksichtigten Resultate, gewählt wurde. Die interpolierten Dosen für 60 ovo Reaktionszeitverlängerung sind dann für die Verbindung I 35 mg/kg und für die Verbindung II 131 mglkg. Die akute Toxizität an der Maus i. v. beträgt für die Verbindung 1 51 mg/kg und für die Verbindung II 205 mg/kg, das DL50-Verhältnis von I zu II ist somit 1: 4,0.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen daß das 3-Phenyl-4-(B-dimethylamino- äthylamino)- cumarin im Vergleich zu dem 1 -Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon im Tierversuch dieselben analgetischen Wirkungen bereits in drei bis viermal niedrigerer Dosierung aufweist. Dieser Befund ist trotz des infolge der höheren Toxizität des Verfahrensproduktes etwa gleichen therapeutischen Index für die beiden Substanzen, besonders für die parenterale Applikation, als Fortschritt zu bewerten. Da überdies die Verfahrensprodukte stärkere Basen sind als das l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-azolon lassen sich demzufolge ohne weiteres neutrale bis schwach saure Salzlösungen herstellen, wie sie für die intravenöse Injektion am geeignetsten sind.
Die Cumarinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise a) Verbindungen der allgemeinen Formel mit einem Amin der allgemeinen Formel R4-NH2 in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der a(rerneinen Formel R4-OH in denen R1, R2, R3 und Rq die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die nach a) oder b) erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
Bei der Methode a) werden Temperaturen von 10 bis 250"C angewendet, und es kann, in An- oder Abwesenheit von organischen Lösungs- oder Verdünnungsmitteln sowie von Katalysatoren wie Kupferpulver, Natrium- oder Kaliumjodid, gearbeitet werden. Zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs wird zweckmäßigerweise ein Uberschuß des umzusetzenden Amins verwendet.
Als Säuren für die Salzbildung eignen sich z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure und Mandelsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren. Teile bedeuten darin Gewichts- teile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 10 Teile 3-Phenyl-4-chlor-cumarin werden zusammen mit 15 Teilen Dimethylaminoäthylamin und 300 Teilen wasserfreiem Äthanol im Autoklav 15 Stunden auf 1200 erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit 200Teilen einer Chloroform-Äther-Mischung (1: 3) extrahiert und der Extrakt filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und hierauf mit 50 Teilen verdünnter Salzsäure ausgezogen. Der Salzsäureauszug wird nun in der Kälte mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich dabei abscheidende Dl wird in 100 Teilen Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 3 - Phenyl - 4- [fl - dimethylamino - äthylamino]-cumarin als Dl zurückbleibt. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol-Äther (1:1) in farblosen Kristallen vom F. 131". Die Ausbeute beträgt 630/0 der Theorie.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das 3 -Phenyl -4- [ß- dimethylamino - äthylamino) - cumarin in wasserfreiem Benzol gelöst und in die Lösung unter Kühlen trockener Chlorwasserstoff eingeleitet.
Das hierbei ausgefallene Hydrochlorid wird aus Methanol-Äther (1:1) kristallisiert, wobei man das Hydrochlorid in Form gelblicher Kristalle vom F. 201° erhält, die in Wasser leicht löslich sind.
Nach der oben beschriebenen Methode werden die folgenden Verbindungen erhalten: 3-Phenyl-4- [y-dimethylamino-propylamino]-cumarin, F. 138", Ausbeute: 72°/o der Theorie; 3-Phenyl-4- [ß-dimethylamino-äthylamino]-6-chlor-cumarin, F. 193°, Ausbeute: 7O0/o der Theorie; 3-Benzyl-4- [iß-dimethylamino-äthylamino]-7-chlor-cumarin, F. 109°, Ausbeute: 510/0 der Theorie 3 -Butyl-4- [ß-dimethylamino-äthylamino]-cumarin Kp.o,ol 163°, Ausbeute: 770/0 der Theorie; 3 -Butyl-4- [y-dimethylamino-propylamino]-cumarin, Kp.o,ol 167°, Ausbeute: 800/0 der Theorie.
Beispiel 2 Zu einer Suspension von 7 Teilen 3-Phenyl-4-amino-cumarin in 300 Teilen Dimethylformamid gibt man hunter gutem Rühren bei Zimmertemperatur 1,5 Teile einer Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension (1:1) zu. Man erhitzt die Mischung 4 Stunden auf 80°, kühlt diese dann auf Zimmertemperatur ab und setzt 3,2 Teile frisch destilliertes Dimethylaminoäthylchlorid, das aus dem Hydrochlorid freigesetzt wurde, hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 80" gerührt, hierauf abgekühlt und dann auf Eis gegossen. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgesaugt und an neutralem Aluminiumoxyd mittels eines Chloroform-Ather-Gemisches (1 : 2) chromatographiert. Die eluierten Fraktionen 1 und 2 werden eingedampft und mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Dann wird die saure Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, das hierbei ausgefallene Ol in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol-Äther (1: 2) umkristallisiert, wobei das 3 - Phenyl - 4- [ß-dimethylamino-äthylamino]-cumarin vom F. 130 bis 131e erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 28 0/o der Theorie.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der allgemeinen Formel in der R1 einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest, R2 und R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und R4 eine niedere Dialkylaminoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet, sowie deren Salzen dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Verbindungen der allgemeinen Formel mit einem Amin der allgemeinen Formel R4-NH2 in denen Hal ein Chlor oder Bromatom bedeutet und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel R4-OH in denen R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die nach a) oder b) erhaltenen 3asen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt. ~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 936 571; H ó u b e n - W e y 1, Methoden der organischen Chemie, IV. Auflage (1957) Bd. XI/1, S. 24 bis 33, S. 63 bis 73, S. 108 bis 110 und 160; W a g n e r - Z o o k, Synthetic Organic Chemistry, 1953, S. 666, Ziff. 436, bis S. 668.