DE1470010C

DE1470010C -

Info

Publication number: DE1470010C
Authority: DE

Description

i 4/UUlU

Gegenstand der Erfindung ist N-(/?-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan (I),

f — CH₂ — CH₂ — NH — C = N H

NH₂ (I)

dessen pharmazeutisch brauchbare Salze mit Säuren und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß diese Substanzen eine dauerhafte antihypertensive Wirkung ausüben und gut ver-. träglich sind. Im Vergleich -zu Guanethidin senken äquitoxische Dosen den Blutdruck bei Ratten stärker und anhaltender.

Diese Verbindungen stellt man dadurch her, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 6-Azaspiro[2,5] octan mit /i-Guanidinoäthylhalogenid oder mit Guanidinoacetylhalogenid umsetzt und im letzteren Fall mit Lithiumaluminium- ' hydrid reduziert oder

b) N - (ß - Ämirioäthyl) - 6 - azaspiro[2,5]bctan mit einem Salz des S-Alkyl-isothioharnstoffs oder mit "Cyanamid oder mit Alkyl-isdharnstoff umsetzt

und 'gegebenenfalls :die nach a) oder b) erhaltene Verbindung mit Säuren in ein pharmazeutisch brauchbares 'Salz überführt.

EmebevorzugteDurchführungsform des erfindungsgemäßen 'Verfahrens ^besteht darin, daß man das N-(/S-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]oetan mit dem Sulfat des S-Methyiisothiöharnstoffs im Molverhältnis 2:1 ^;in einem -entsprechenden !Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, einjgeStunden bei Rück-.flußtemperatur unter Stickstoff erhitzt. Auf diese Weise erhält man das Sulfat des N-(/S-Guanidino- ;äthvl)-6-azaspirö[2,5]octans, aus dem man die Base nach dem Alkälischmachen gewinnen kann; sie läßt ■sichleicht in jedes andere pharmazeutisch brauchbare Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure umwandeln.

©as "N-ⁱ(j5-Äminoäthyl)-6-azaspirQ[2,5]octan läßt ,sich dadurch herstellen, daß man NT(Cyäriömethyl)- >6-azaspirö[2,5]octan in einem inerten Lösungsmittel, •wie Äther oder Tetrahydrofuran, mit emem entsprechenden ^Reduktionsmittel,' wie iLithiumäiuminiumhydfid, reduziert. nvi; -■ ;^ ■'- ^r' : :^ ^;

'Das N^(Cyanomethyiy6-azaspiro[2,5]octan erhält man dadurch, daß man äquimolare -Mengen des zugrunde liegenden Azaspiroälkäns und eines :Halö- s° igenacetriittiis in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. ?B. Benzol, in Gegenwart eines alkalisch wirkenden ^Reagens,· wie Räliumcaf bonat,einige Stunden "adf^;Rückflüßtemperätür^rirhitzt₎"üni^:die entstaridene Mälo^enwasserstößsäureyzuifixieren. y ei;- y^-.■.;::Λ ν:

Das '6-Azasrjiro[2j5]octan erhält ;män durch Reduktionvon Ö^f^spiroplSOöctanidion^CS,?) '[DimethylenrB^-spiroipiperidin-äion-iiio^^das sich seinerseits äurch'Pyrolyse des Arhmoniumsälzes der Cyclo- ^ropan-jöiessigsäüre-l,! !bei 250 Ibis 300°C erhalten Uäßt. ■-; ^v

Sedspie'l

Ammoniak eintreten bis zur vollständigen Auflösung. Dann bringt man das Gefäß, dessen Inhalt unter Ammoniak gehalten wird, in ein auf 90⁰C vorerhitztes Metallbad, setzt das Erhitzen 30 Minuten auf 115 bis 125° C fort, bis das Wasser vollständig verdampft,..bringt dann die Temperatur des Bades auf 250 bis 260⁰C und hält sie 35 Minuten dabei. Nach:20 Minuten schmilzt das Ammoniumsalz, dem eine Dehydratisierung folgt. Man läßt den Inhalt des Gefäßes abkühlen, löst ihn in 250 ecm siedendem Äthylacetat, filtert über Aktivkohle, läßt das Filtrat gefrieren, an der Luft trocknen, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man gewinnt 9,9 g (Ausbeute 35,6%) 6-Azäspiro[2,5]octan-dion-(5,7), welches in Alkoholen löslich, in Äther aber wenig löslich ist; Schmelzpunkt 165°C. ..''·.

b) 6-Azaspiro[2,5]octan

In einen 1-1-Zweihalskolben mit Rührwerk und Soxhlet-Extrahiervorrichtung, der 35,7 g (0,257 Mol/g) 6-Azaspiro[2,5]octan-dion-(5,7) enthält und auf dem ein mit Calciumchloridrohr ausgestatteter Kühler sitzt, werden 19,5 g (0,51 Mol/g) Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm wasserfreiem Äther gebracht. Durch 8stündiges ^Erhitzen des Äthers unter Rückfluß wird das Dioh fortgesetzt mit dem Reduktionsmittel in Kontakt gebracht.DieReduktion wird durch 5V₂StUndiges Erhitzen unter Hückfluß beendet; dann läßt man das Ganze auf 0⁰C abkühlen, hydrolysiert-nacheinander mit 20 ecm Wasser, 15 ecm 15°/oig^em Soda und mit 70 ecm Wasser, trocknet die Mineralsalze an der Luft, wäscht sie dreimal mit Äther, trocknet die Ätherlösung eine Nacht über Kaliumcarbonat, filtriert, vertreibt den Äther und rektifiziert den flüssigen Rückstand im Vakuum. Man gewinnt 18,5 g (Ausbeute 65%) 6-Azaspiro[2,5]octan, das bei 59 bis 60°C/4 Torf übergehtund aus einer farblosen Flüssigkeit besteht, die in Alkoholen, Benzol, Äther usw. löslich ist und an der. Luft sehr rasch Kohlendioxyd und Wasser aufnimmt; in""² = L4672. ^v ■

Das aus Alkohol kristallisierte Pikrat schmilzt bei '■195°-C. ■ .■■■■- '^;'''""V.'' . ν'- . ;.

<In (einem Cläiserikolben 'mit "«Kapillare und 5Schlansgerikühler nnit doppeltem Mantel werden 31;6g •'(0^2MoVg) ^OyclQpropan-üiessigsäure-l,! in 30xcm 'Wasser -suspendiert, ©urch -die ^Kapillare ^:läßt man

c) N-Cyanomethyl-6-azaspiro[2,5]octan

In einen 1-1-Dreihalskoiben mit Tropftrichteiveinem Rührwerk und einem !Kühler gibt man 14,5 g (0,192 Möl/g) Chloracetonitril, 10,2 g (0,095 Mol/g) Natriumcarbonat und 250 ecm Benzol. Durch den » Tropftrichter gibt man nach und nacheine ^Lösung von 17,8 g (0,16 Mol/g) 6-Äzaspiro[2,5]octan in 100 ecm Benzol, setzt 0,5 ecm Wasser zu und erhitzt das Gemisch 5: Stunden unter Rühren _zum ;Rüekfiuß. Man trocknet die Mineralsalze an der Luft, wäscht sie zweimalimit Benzol; trocknet'-dieiBenzöjlösuiig eine Nacht über Natriumsulfat, filtriert, vertreibt das Benzol aus dem Wasserbad und rektifiziert im "Vakuum. Auf diese Weise gewinnt man 31 % !(Ausbeute 87,5%) N-Cyanomethyl-o-azaspiroP.SOoctan.in^orm eineriTarblosen^sFlüssigkeit, welchebei 83°C/1 *is 2Torr übergeht und den mblichen organischen !Lösungsmitteln ilöslidh ist; τι}?⁹⁴ = 1^4805. - Γ

d) "N-0S-Äminoäthyl)-*6Tazaspiro[2;53octan

In^einen 2-KDreihälskcilberi ;mit Tr opftf ichter, ^!KühlerTmit Cälciumchlor idrdhr und einem ^Rührwerk sgibt man:eine-Suspensionvon"5,3g (0,138 Mo^g)'Lithium-

aluminiumhydrid in 500 ecm wasserfreiem Äther und kühlt den Inhalt des Gefäßes in einem Eisbad (mit Salz) auf unter 0°C. Unter gleichzeitigem Rühren des Gemisches gibt man tropfenweise aus dem Tropftrichter eine Lösung von 20,8 g (0,138 Mol/g) N-CyanomethyI-6-azaspiro[2,5]octan in 100 ecm wasserfreiem Äther zu, wobei die Zugabegeschwindigkeit so geregelt wird, daß die Temperatur des Gemisches unter 0°C gehalten wird. Die Dauer der Zugabe beträgt 15 Minuten. Man läßt das Gemisch 2 Stunden unter Rühren im Eisbad stehen und'dann eine Nacht bei Umgebungstemperatur, kühlt den Inhalt des Gefäßes erneut unter 0⁰C ab, hydrolysiert anschließend nacheinander mit 7 ecm Wasser, 4 ecm 20%iger Sodalösung und 22 ecm Wasser, läßt die Mineralsalze an der Luft trocknen, wäscht sie sorgfältig dreimal mit Äther und dann dreimal mit Tetrahydrofuran, trocknet die Äther-Tetrahydrofuranlösung einige Stunden über Kaliumcarbonat, filtriert, entfernt die Lösungsmittel und rektifiziert dann den Rückstand im Vakuum. Man erzielt 18,2 g (Ausbeute 88,5%) N-(/?-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5] octan in Porrn einer farblosen Flüssigkeit, welche bei 62°C/1 Torr übergeht und «in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich ist; nf ^s = 1,4842.

Das Dipikrat schmilzt nach Umkristallisation in . Wasser bei 243 bis 244° C/

e) N-(/?-Guanidinoathyl)-'6-azaspiro[2,5]octan

Ih einem 1-1-Dreihalskolben mit Kühler und einem Rührwerk erhitzt man 1 Stunde 40 Minuten unter Rühren im Stickstoffstrom ein Gemisch aus 10,5 g

ίο (0,068 Mol/g) N-(/?-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan und 9,5 g (0,034 Mol/g) des Sulfats von S-Methylisothioharnstoff in 50 ecm Wasser. Die Lösung wird zur Trockne konzentriert, dann reibt man den festen Rückstand in Aceton und trocknet das Ganze an der Luft und dann unter Vakuum. Auf diese Weise erhält man 15,4 g (Ausbeute 92,5°/₀) neutrales Sulfat von N-(/?-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan, welches nach der Umkristallisation aus 450 ecm Alkohol aus weißen Kristallen besteht, die in Wasser löslich sind. Schmelzpunkt 275 bis 277° C unter Zersetzung. Das Dibromhydrat schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei etwa 150°C (unscharfes Schmelzen).

Claims

Patentansprüche: 1. N-(/i-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan

N — CH₂ -CH, — NH — C = NH

und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 6-Azaspird[.2,5]octan mit /J-Guanidinoäthylhalogenid oder mit Guanidinoacetylhalogenid ^umsetzt und im letzteren Fall mit.Uthiumaluminiumhydrid reduziert oder --

b) N_r(/?-Ämjnoäthy])-6-azaspiro[2,5]octan mit einem Salz des S-Alkyl-isothioharnstoffs oder NH₂

mit Cyanamid oder mit Alkyl-üsoharnstoff umsetzt ..■■'■

und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung mit Säuren in ein !pharmazeutisch brauchbares Salz überführt. -
3. Verfahren .zur -Herstellung von N-(/i-Guanidinoäthyl)-6-azaspiroT-2₎5]octansuIfat, dadurch jekennzeichnet, daß ,man N~(/?-Aminoäthyl)-6-azaspiroX-2,5] octan in an sich 'bekannter Weise mit S-Methyiisothiöharnstoffsulfat unter inerter Atmosphäre in Lösung umsetzt.