DE1470010B1 - N-(beta-Guanidinoaethyl)-6-azaspiro[2,5]octan und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
N-(beta-Guanidinoaethyl)-6-azaspiro[2,5]octan und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist N-(/3-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan
(I),
N-CH2-CH2-NH-C =
NH2
(I)
dessen pharmazeutisch brauchbare Salze mit Säuren und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß diese Substanzen eine dauerhafte antihypertensive Wirkung ausüben und gut verträglich
sind. Im Vergleich zu Guanethidin senken äquitoxische Dosen den Blutdruck bei Ratten stärker
und anhaltender.
Diese Verbindungen stellt man dadurch her, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 6-Azaspiro[2,5]octan mit /i-Guanidinoäthylhalogenid
oder mit Guanidinoacetylhalogenid umsetzt und im letzteren Fall mit Lithiumaluminiumhydrid
reduziert oder
b) N-(/i-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan mit einem Salz des S-Alkyl-isothioharnstoffs oder mit
Cyanamid oder mit Alkyl-isoharnstoff umsetzt
und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung mit Säuren in ein pharmazeutisch brauchbares
Salz überführt.
Eine bevorzugte Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man das
N-(/i-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan mit dem Sulfat des S-Methylisothioharnstoffs im Molverhältnis
2:1 in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, einige Stunden bei Rückflußtemperatur
unter Stickstoff erhitzt. Auf diese Weise erhält man das Sulfat des N-(/J-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octans,
aus dem man die Base nach dem Alkalischmachen gewinnen kann; sie läßt sich leicht in jedes andere pharmazeutisch brauchbare
Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure umwandeln.
Das N-(/i-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan läßt
sich dadurch herstellen, daß man N-(Cyanomethyl)-6-azaspiro[2,5]octan in einem inerten Lösungsmittel,
wie Äther oder Tetrahydrofuran, mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid,
reduziert.
Das N-(Cyanomethyl)-6-azaspiro[2,5]octan erhält man dadurch, daß man äquimolare Mengen des
zugrunde liegenden Azaspiroalkans und eines Halogenacetnitrils in einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
z. B. Benzol, in Gegenwart eines alkalisch wirkenden Reagens, wie Kaliumcarbonat, einige Stunden
auf Rückflußtemperatur erhitzt, um die entstandene Halogenwasserstoffsäure zu fixieren.
Das 6-Azaspiro[2,5]octan erhält man durch Reduktion von 6-Azaspiro[2,5]octan-dion-(5,7) [Dimethylen-3,3-spiro-piperidin-dion-(2,6)],
das sich seinerseits durch Pyrolyse des Ammoniumsalzes der Cyclopropan-diessigsäure-1,1
bei 250 bis 3000C erhalten f>°
läßt.
a) 6-Azaspiro[2,5]octan-dion-(5,7)
In einem Claisenkolben mit Kapillare und Schlan- 6S
genkühler mit doppeltem Mantel werden 31,6g (0,2 Mol/g) Cyclopropan-diessigsäure-1,1 in 30 ecm
Wasser suspendiert. Durch die Kapillare läßt man Ammoniak eintreten bis zur vollständigen Auflösung.
Dann bringt man das Gefäß, dessen Inhalt unter Ammoniak gehalten wird, in ein auf 900C vorerhitztes
Metallbad, setzt das Erhitzen 30 Minuten auf 115 bis 125° C fort, bis das Wasser vollständig
verdampft, bringt dann die Temperatur des Bades auf 250 bis 2600C und hält sie 35 Minuten dabei.
Nach 20 Minuten schmilzt das Ammoniumsalz, dem eine Dehydratisierung folgt. Man läßt den Inhalt
des Gefäßes abkühlen, löst ihn in 250 ecm siedendem Äthylacetat, filtert über Aktivkohle, läßt das Filtrat
gefrieren, an der Luft trocknen, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man gewinnt 9,9 g
(Ausbeute 35,6%,) 6-Azaspiro[2,5]octan-dion-(5,7), welches in Alkoholen löslich, in Äther aber wenig
löslich ist; Schmelzpunkt 165 C.
b) 6-Azaspiro[2,5]octan
In einen 1-1-Zweihalskolben mit Rührwerk und
Soxhlet-Extrahiervorrichtung, der 35,7 g (0,257 Mol/g) 6-Azaspiro[2,5]octan-dion-(5,7) enthält und auf dem
ein mit Calciumchloridrohr ausgestatteter Kühler sitzt, werden 19,5 g (0,51 Mol/g) Lithiumaluminiumhydrid
in 500 ecm wasserfreiem Äther gebracht. Durch 8stündiges Erhitzen des Äthers unter Rückfluß wird
das Dion fortgesetzt mit dem Reduktionsmittel in Kontakt gebracht. Die Reduktion wird durch 5'/2stündiges
Erhitzen unter Rückfluß beendet; dann läßt man das Ganze auf 0G C abkühlen, hydrolysiert nacheinander
mit 20 ecm Wasser, 15 ecm 15%igem Soda
und mit 70 ecm Wasser, trocknet die Mineralsalze an der Luft, wäscht sie dreimal mit Äther, trocknet
die Ätherlösung eine Nacht über Kaliumcarbonat, filtriert, vertreibt den Äther und rektifiziert den
flüssigen Rückstand im Vakuum. Man gewinnt 18,5 g (Ausbeute 65%) 6-Azaspiro[2,5]octan, das bei 59 bis
60°C/4 Torr übergeht und aus einer farblosen Flüssigkeit besteht, die in Alkoholen, Benzol, Äther usw.
löslich ist und an der Luft sehr rasch Kohlendioxyd und Wasser aufnimmt; nj, 2 = 1,4672.
Das aus Alkohol kristallisierte Pikrat schmilzt bei 195° C.
c) N-Cyanomethyl-6-azaspiro[2,5]octan
In einen 1-1-Dreihalskolben mit Tropftrichter, einem
Rückwerk und einem Kühler gibt man 14,5 g (0,192 Mol/g) Chloracetonitril, 10,2 g (0,095 Mol/g)
Natriumcarbonat und 250 ecm Benzol. Durch den Tropftrichter gibt man nach und nach eine Lösung
von 17,8 g (0,16 Mol/g) 6-Azaspiro[2,5]octan in 100 ecm Benzol, setzt 0,5 ecm Wasser zu und erhitzt
das Gemisch 5 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Man trocknet die Mineralsalze an der Luft, wäscht
sie zweimal mit Benzol, trocknet die Benzollösung eine Nacht über Natriumsulfat, filtriert, vertreibt das
Benzol aus dem Wasserbad und rektifiziert im Vakuum. Auf diese Weise gewinnt man 21 ρ (Ausbeute
87,5%)N-Cyanomethyl-6-azaspiro[2,5]oct;ii) in Form
einer farblosen Flüssigkeit, welche Ki 83' C 1 bis 2 Torr übergeht und den üblichen organischen Losungsmitteln
löslich ist; n}," 4 = 1,4805.
d) N-(/J-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan
In einen 2-1-Dreihalskolben mit Tropftrichter, Kühler
mit Calciumchloridrohr und einem Rührwerk gibt man eine Suspension von 5,3 g (0,138 Mol/g) Lithium-
aluminiumhydrid in 500 ecm wasserfreiem Äther und kühlt den Inhalt des Gefäßes in einem Eisbad (mit
Salz) auf unter 0°C. Unter gleichzeitigem Rühren des Gemisches gibt man tropfenweise aus dem Tropftrichter
eine Lösung von 20,8 g (0,138 Mol/g) N-Cyanomethyl-6-azaspiro[2,5]octan
in 100 ecm wasserfreiem Äther zu, wobei die Zugabegeschwindigkeit so geregelt wird, daß die Temperatur des Gemisches
unter 0°C gehalten wird. Die Dauer der Zugabe beträgt 15 Minuten. Man läßt das Gemisch 2 Stunden
unter Rühren im Eisbad stehen und dann eine Nacht bei Umgebungstemperatur, kühlt den Inhalt des Gefäßes
erneut unter OC ab, hydrolysiert anschließend nacheinander mit 7 ecm Wasser, 4 ecm 20%iger Sodalösung
und 22 ecm Wasser, läßt die Mineralsalze an der Luft trocknen, wäscht sie sorgfältig dreimal mit
Äther und dann dreimal mit Tetrahydrofuran, trocknet die Äther-Tetrahydrofuranlösung einige Stunden über
Kaliumcarbonat, filtriert, entfernt die Lösungsmittel und rektifiziert dann den Rückstand im Vakuum.
Man erzielt 18,2 g (Ausbeute 88,5%) N-(/i-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan
in Form einer farblosen Flüssigkeit, weiche bei 62° C/1 Torr übergeht und in
den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich ist; nfs = 1,4842.
Das Dipikrat schmilzt nach Umkristallisation in Wasser bei 243 bis 244° C.
e) N-(/<-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan
In einem 1-1-Dreihalskolben mit Kühler und einem
Rührwerk erhitzt man 1 Stunde 40 Minuten unter Rühren im Stickstoffstrom ein Gemisch aus 10,5 g
(0,068 Mol/g) N-(/J-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan
und 9,5 g (0,034 Mol/g) des Sulfats von S-Methylisothioharnstoff
in 50 ecm Wasser. Die Lösung wird zur Trockne konzentriert, dann reibt man den festen
Rückstand in Aceton und trocknet das Ganze an der Luft und dann unter Vakuum. Auf diese Weise
erhält man 15,4 g (Ausbeute 92,5%) neutrales Sulfat von N-(/i-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan, welches
nach der Umkristallisation aus 450 ecm Alkohol aus weißen Kristallen besteht, die in Wasser löslich
sind. Schmelzpunkt 275 bis 277° C unter Zersetzung. Das Dibromhydrat schmilzt nach der Umkristallisation
aus Isopropylalkohol bei etwa 1500C (unscharfes
Schmelzen).
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. N-(/<-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octanCH1CH,CH7-CH,CH1-CH,N — CH2 — CH, — NH-C = NHund seine pharmazeutisch brauchbaren Salze mit Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) 6-Azaspiro[2,5]octan mit /i-Guanidinoäthylhalogenid oder mit Guanidinoaceiylhalogenid umsetzt und im letzteren Fall mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oderb) N-(/i-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan mit einem Salz des S-Alkyl-isothioharnstoffs oder NH2mit Cyanamid oder mit Alkyl-isoharnstoff umsetztund gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung mit Säuren in ein pharmazeutisch brauchbares Salz überführt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von N-(/f-Guanidinoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octansulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(/i-Aminoäthyl)-6-azaspiro[2,5]octan in an sich bekannter Weise mit S-Methylisothioharnstoffsulfat unter inerter Atmosphäre in Lösung umsetzt.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| US5591748A (en) * | 1991-06-07 | 1997-01-07 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| AU6637096A (en) * | 1995-07-13 | 1997-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | N,n-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro{4,5}decane-2-propanamin e dimaleate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1100637B (de) * | 1958-06-10 | 1961-03-02 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Alkyleniminoalkylguanidinen, deren Acylverbindungen, Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3078272A (en) * | 1963-02-19 | N-aza-bicyclo-alkylene-imino | ||
| US3106552A (en) * | 1960-07-19 | 1963-10-08 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation |
| US3200118A (en) * | 1961-10-31 | 1965-08-10 | Geschickter Fund Med Res | Spirocyclic hydrazine imides |
| US3189601A (en) * | 1964-01-10 | 1965-06-15 | Ciba Geigy Corp | N, n-alkylene-imino-lower alkanoamidine compounds |
-
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1963
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1964
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- 1964-05-28 OA OA50127A patent/OA00117A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1100637B (de) * | 1958-06-10 | 1961-03-02 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Alkyleniminoalkylguanidinen, deren Acylverbindungen, Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0529688A3 (de) * | 1988-08-31 | 1993-03-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Azaspiro(n,m)alkane und Diazaspiro(n,m)alkane |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1058675A (en) | 1967-02-15 |
| NL124128C (de) | |
| FR1426082A (fr) | 1966-01-28 |
| BR6459494D0 (pt) | 1973-08-02 |
| FR3013M (fr) | 1964-12-21 |
| DK122886B (da) | 1972-04-24 |
| SE301651B (de) | 1968-06-17 |
| CH441329A (fr) | 1967-08-15 |
| OA00117A (fr) | 1966-01-15 |
| LU46155A1 (de) | 1972-01-01 |
| NL6405907A (de) | 1964-11-30 |
| US3326925A (en) | 1967-06-20 |
| BE648317A (de) |
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