DE1468351B - - Google Patents
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Description
Es ist bekannt, N-Aryl amidine durch Umsetzung
eines Nitrils und eines aromatischen Amins in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie beispielsweise Aluminiumchlorid
oder Zinkchlorid, herzustellen. Ferner ist es bekannt, solche Verbindungen durch Umsetzung
des Nitrils und des aromatischen Amin-hydrochlorids
in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, in Abwesenheit von Metallhalogenid herzustellen. Keine
dieser Methoden ist jedoch völlig zufriedenstellend. Das erstgenannte Verfahren hat die Verwendungeincs
Metallhalogenids als zusätzliche Substanz in dem Reaktionsgemisch mit dem Ergebnis zur Folge, daß
Metallkomplexe erhalten werden, die /.ersetzt werden
müssen, und wobei das Metall entfernt werden muß, bevor reine Amidinverbindungen gewonnen werden
können. Das zweite ebenfalls genannte Verfahren ergibt nur geringe Ausbeuten des gewünschten Amidins.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Aryl- und N-Heteroarylamidinen,
die frei von den Nachteilen der bisherigen Methoden 20: ist und die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute
und in hochgradig reiner Form liefert.
Der Begriff der »Hcteroaromaten« wird in »Chemie der Heterocyclen«, Verlag Chemie GmbH, 1962, auf
den Seiten 32 ff. näher erläutert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden von N-substituierten
Amidinen der allgemeinen Formel
HN /
worin R und R1 Aryl oder Heteroaryl bedeuten, durch
Erhitzen eines primären Aminhydrochlorids der Formel
R1NH2 · HCl
und eines Nitrils der Formel RCN, in denen R und R1
die obigen Bedeutungen haben, unter wasserfreien Bedingungen in einer organischen Verbindung als
Reaktionsmedium, bei dem man die Reaktion in einem bei Reaktionstemperatur flüssigen polychlorierten
Benzol mit einem Siedepunkt unterhalb 222" C vornimmt.
Das Verfahren kann wie folgt wiedergegeben werden:
R1-NH2 · HCl + R-CN
R1-N
XC—R
Il
NH · HCl
55
worin R und R1 einen Aryl- oder Hetcroarylrest, beispielsweise
Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder Pyridyl- und Chinolinylreste
darstellen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in der Anwendung des erfindungsgemäßen
Verfahrens zur Herstellung von Amidinen der Formel
C-R
NH ■ HCl
worin R2 einen Phenyl-, substituierten Phenyl- und
insbesondere Halogenphenyl-, Pyridyl- oder Naphthylrest oder einen cyclischen 5gliedrigen heteroaromatischen
Rest mit zumindest 2 Kohlenstoffatomen in dem Heteroring und Stickstoff, Schwefel
und/oder Sauerstoff als Heteroatome bedeutet. Typische Beispiele für solche heterocyclischen Reste
sind Furyl, Pyrryl, Thicnyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Thiadiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyi. R2 kann
Wasserstoff, ein Kohlcnwasserstoffrest, wie beispielsweise niedrig-Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder ein
Arylrest, z. B. Phenyl, oder auch ein niedriger Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, oder
ein Phenoxy-. Methylthio- oder Phcnylthiorest sein. Es ist ersichtlich, daß solche Amidine durch Umsetzung
von Anilinhydrochlorid oder einem in 3-Stellung substituierten Anilinhydrochlorid mit dem geeigneten
Nitril erhalten werden. Falls ein N-Pyridylamidin hergestellt werden soll, wird an Stelle von
Anilin ein Aminopyridin verwendet. Solche Reaktionskomponcnten
sind bekannt oder leicht nach an sich bekannten Methoden erhältlich.
Das Amin wird zwar zweckmäßigerweise in das
Reaktionsgemisch in Form der freien Base eingebracht, doch wird zumindest ausreichend Chlorwasserstoff
zugegeben, um das gesamte Amin in das Hydrochlorid überzuführen; aus diesem Grund ist die
Aminreaktionskomponcnte, wie in dem obigen Schema
gezeigt, tatsächlich das Säuresalz. Das erhaltene Amidin wird als Hydrochlorid erhalten, doch kann
das Amidin in Form der freien Base gewünschtenfalls durch Neutralisation des Säureadditionssalzes mit
einer Base, wie beispielsweise einem Alkalihydroxid, erhalten werden.
Das Verfahren wird durch Erhitzen des aromatischen Amin-hydrochlorids und des Nitrils in einem
Polythlorbenzol als Reaktionsmedium durchgeführt. Es ist wichtig, daß die Reaktion unter wasserfreien
Bedingungen durchgeführt wird. Da das Amin und Nitril auf äquimolarer Basis reagieren, genügt es,
wenn äquimolare Mengen der Reaklionskomponenten verwendet werden. Man kann aber auch einen molaren
Überschuß von entweder dem Amin oder dem Nitril verwenden, vorzugsweise einen etwa 1 bis 10% molaren
Überschuß an Nitril, da hierdurch eine Verunreinigung des erhaltenen Amidins mit der Aminreaktionskomponente
auf ein Minimum herabgesetzt wird.
Eine weitere Verbesserung der Ausbeute wird durch Verwendung eines Überschusses an Chlorwasserstoff
in Verbindung mit dem Polychlorbenzöllösungsmittel erzielt.
Für beste Ergebnisse wird ein zumindest 5%iger, vorzugsweise ein 10- bis 50%iger Überschuß an Chlorwasserstoff
verwendet.
Die Zugabe von überschüssigem Chlorwasserstoff wird zweckmäßigerweise vorgenommen, indem ein
Strom von Gas in die Reaktionsmasse während des größten Teils der Gesamtreaktionszeit oder der ganzen
Gesamtreaktionszeit eingeleitet wird. Alternativ kann die Gesamtmenge an Säure eingesetzt und ein schwacher
positiver Chlorwasserstoffdruck (0,07 bis 0,35 atü) während der Reaktion aufrechterhalten werden. In
diesem letzteren Falle wird ein geschlossenes Reaktionsgefäß verwendet. Dies ist bei einer großen Anlage
bequemer als bei Versuchen in kleinem Maßstab.
Aus Bequemlichkeitsgründen ist es bevorzugt, das Amin in Form der freien Base einzusetzen und das
Hydrochloric! direkt in dem o-Dichlorbenzolreaktionsmcdium
zu bilden. Gute Ergebnisse werden durch Zugabc von so viel Säure, um dies zu erzielen, Erwärmen
des Gemisches von Nitril und Amin-hydrochlorid in o-Dichlorbenzol auf die Reaktionstemperatur
und Zugabe des Überschusses von Säure während der Reaktionszeitspanne erzielt. Gcwünschtenfalls
kann jedoch der gesamte überschüssige Chlorwasserstoff oder ein Teil desselben zu Beginn zugegeben
werden.
Das polychlorierte Benzol soll einen Siedepunkt unterhalb 222"C haben. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel
ein Dichlor- oder Trichlorbenzol oder ein Gemisch von diesen verwendet. In vielen Fällen sind
die im Handel erhältlichen Polychlorbcnzole Gemische
von Isomeren, und solche Gemische sind für das erfindungsgemäße Verfahren zufriedenstellend.
Alle Glieder dieser Gruppe von Lösungsmitteln sind weit unter der Reaktionstemperatur, die vorzugsweise
zwischen 100 und 165° C, insbesondere 115 bis 1500C,
liegt, flüssig (1,3,5-Trichlorben2ol vom F. = 630C
ist das am höchsten schmelzende) und sieden oberhalb der bevorzugten Reaktionstemperatur (m-Dichlorbenzol
vom Kp. = 1720C ist das am niedrigsten
siedende), doch ist dies nicht wesentlich, da die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
oder selbst oberhalb des Siedepunktes unter Druck durchgeführt werden kann. Von den sechs Dichlor-
und Trichlorbenzolen, d. h. o-, m- und p-Dichlorbenzol und 1,2,3-, 1,2,4- und 1,3,5-Trichlorbenzol,
wird o-Dichlorbenzol ganz besonders bevorzugt als Reaktionsmedium verwendet, da mit diesem ausgezeichnete
Ausbeuten an Amidin-hydrochlorid erhalten werden.
Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ist nicht kritisch, solange sie ausreicht, um das Reaktionsgemisch flüssig zu halten. Die N-Aryl- oder Heteroarylamidin-hydrochloride
sind in dem Medium praktisch unlöslich und kristallisieren mit Fortschreiten der Reaktion aus oder, fallen mit Fortschreiten der
Reaktion aus.
Unter den bevorzugten Temperaturbedingungen ist die Bildung von N-Aryl- oder N-Hetcroarylamidin in
1 bis 4 Stunden praktisch vollständig, und beste Ergebnisse werden erzielt, indem das Verfahren IV2
bis 3 Stunden lang durchgerührt wird. Da das Amidinhydrochlorid in dem Reaktionsmedium unlöslich ist,
kann es durch Abkühlen und Filtrieren des Rcaklionsgemisches leicht in hochgradiger Reinheit gewonnen
werden. Alternativ kann das Amidin-hydrochlorid in Wasser extrahiert werden, in dem es stark löslich ist,
und die das gewünschte Produkt enthaltende wäßrige Lösung kann nach an sich bekannten Arbeitsweisen
von dem mit Wasser nicht mischbaren o-Dichlorbenzol oder anderen Di- oder Trichlorbenzolen abgetrennt
werden.
Auf diese Weise können Amidine der Formel
H
R1-N
R1-N
NH · HCl
worin R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, aus den geeigneten aromatische Aminen und Nitrilen in sehr hoher Ausbeute erhalten werden. Ausbeulen
von über 90% der Theorie werden gewöhnlich unter den bevorzugten Bedingungen erhalten. Die
Menge an leicht gewinnbarem Amidin liegt in der Nähe der quantitativen Menge unter solchen bevorzugten
Bedingungen, d. h. bei Verwendung von o-Dichlorbenzollösungsmillel und überschüssigem
Chlorwasserstoff, wenn das o-Dichlorbenzol für anschließende Versuche zurückgeführt wird, da hierdurch
ein Verlust an gewinnbarem Produkt durch eine gewisse schwache Löslichkeil in dem Lösungsmittel
ausgeschaltet wird.
Eine Lösung von 41,8 g (0,45 Mol) Anilin und 50 g (0,45 Mol) 4-Cyanothiazol in 200 ml o-Dichlorbenzol
wird auf 140"C erhitzt. 20 g (0,55 Mol) Chlorwasserstoff werden dann innerhalb 2'/2 Stunden unter Bewegen
zugegeben. Während der ersten halben Stunde scheidet sich Anilin-hydrochlorid als Festsubstanz ab.
doch verflüssigt es sich bald. Nach der Reaktionszeil wird das Gemisch auf 25°C abgekühlt, und die Kristalle
von N-Phcnyl-(lhiazol-4-amidin)-hydrochlorid werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 105 g
(96%igc Ausbeute) an Produkt vom F. = 256 bis 259° C.
Werden 0,45 Mol Chlorwasserstoff verwendet, so beträgt die Ausbeute an N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)
80% der Theorie.
1,25 Mol Anilin und 1,25 Mol 4-Cyanothiazol werden zu 550 ml o-Dichlorbenzol in einem I -1-Gefäß
zugegeben, das mit einem Thermometer und einem sich unter die Flüssigkeitsoberfläche erstreckenden
Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist. Die Reaktionskomponenten werden unter Rühren auf 1050C er-
hilzt, wobei zu diesem Zeitpunkt mit dem Einbringen
von trockenem Chlorwasserstoff begonnen wird. Insgesamt werden 1,5 Mol Gas zugegeben, wobei während
dieser Zeit die Temperatur auf 135 bis 1400C steigt.
Nach beendeter Zugabe des Gases wird die Reaktionsmasse unter Rühren 2'/2 Stunden bei 140 bis 145° C
erhitzt.
Das Gemisch wird dann auf 100°C abgekühlt und
zu 1200 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit konzentriertem Natriumhydroxid
bei 4,5 gehalten.
Nach gründlichem Mischen laßt man das Gemisch sich in eine wäßrige Phase und eine o-Dichlorbenzolphase
trennen. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase enthält über 270 g N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid,
wie die potentiometrische Bestimmung mit 0,1 η-Natriumhydroxid, Endpunkt
pK1/2 = 7,5, zeigt.
Trockener gasförmiger Chlorwasserstoff wird in einer Menge von 7,2 Milliäquivalent je Minute zu
einer gerührten Lösungvon20,6 g(0,187 Mol)4-Cyanothiazol und 16,9 g (0,182 Mol) Anilin in 80 ml o-Dichlorbenzol
zugegeben. Das o-Dichlorbenzol enthält etwas des isomeren p-Dichlorbenzols. Nach 25 Minuten
ist das gesamte Anilin in Anilin-hydrochlorid übergeführt, und die Temperatur steigt von 25 bis
45" C. Die Chlorwasserstoffzufuhr wird abgebrochen und das Gemisch 95 Minuten gerührt, während welcher
Zeit die Temperatur auf 25° C abfällt.
Das Gemisch wird dann 1 Stunde lang auf 1400C
erhitzt, während welcher Zeit gasförmiger Chlorwasserstoff in einer Menge von 0,6 Milliäquivalenten
je Minute zugeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird 21I1 Stunden unter weiterer Zufuhr von Chlorwasserstoff
bei 140 bis 1450C gehalten. Insgesamt wird ein
etwa 40%iger Überschuß an Säure zugegeben. Nach dieser Zeit ist N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid
in dem Reaktionsgemisch in Form von Kristallen vorhanden. Das Gemisch wird auf 3O0C abgekühlt,
und 200 ml Wasser werden zugegeben, um das Amidin-hydrochlorid zu lösen. Das erhaltene
Gemisch wird kräftig gerührt, während der pH-Wert mit 34%igem Natriumhydroxid auf 4,5 eingestellt
wird. Man bricht das Rühren ab und läßt die Schichten sich trennen. Die obere wäßrige Schicht wird von der
o-Dichlorbenzolschicht abgetrennt. Sie enthält 41 g
N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid, wie die Ultraviolettprüfung
zeigt (94%ige Ausbeute).
16,9 g (0,182 Mol) Anilin und 19,3 g (0,187 Mol)
Benzonitril werden zu 90 ml o-Dich)orbenzol bei 25 bis 3O0C zugegeben. 6,65 g (0,182 Mol) gasförmiger
trockener Chlorwasserstoff werden in das Gemisch innerhalb etwa 30 Minuten eingeleitet. Das Gemisch
wird dann 30 Minuten lang auf 140 bis 1450C erhitzt, während welcher Zeit 2,7 g trockener Chlorwasserstoff
zugeführt werden. Das Gemisch wird 2x/2 Stunden bei
140 bis 145° C erhitzt und dann auf 25 bis 300C abgekühlt.
Das feste kristalline N-Phenylbenzamidinhydrochlorid (Ausbeute etwa 86% der Theorie) wird
abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus
Methanol—Äther besitzt es einen Schmelzpunkt von
231 bis 2320C.
| Nitnl-Reaktionskomponcnle | Endprodukt |
| 1,2,3-Thiadiazol-4-nitril | N-Phenyl-(l,2,3-thiadi- |
| azol-4-amidin)-hydro- | |
| chlorid | |
| Thiophen-2-nitril | N-Phenyl-(thiophen- |
| 2-amidin)-hydrochlorid | |
| Thiophen-3-nitril | N-Phenyl-(thiophen- |
| 3-amidin)-hydrochlorid | |
| Pyridin-3-nitril | N-Phenyl-(pyridin- |
| 3-amidin)-hydrochlorid | |
| Furan-2-nitril | N-Phenyl-(furan- |
| 2-amidin) |
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Amidin-hydrochloride besitzen verschiedenste
Verwendungszwecke, sind jedoch insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung von in 2-Stellung
substituierten Benzimidazolen und Azabenzimidazolen geeignet, die als anthelmintische Mittel wirksam'
sind.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden von N-substituierten Amidinen der allgemeinen
Formel
R1-NHx
.C-R
35
10,5 g (0,112 Mol) 3-Aminopyridin und 12,3 g (0,112 Mol) 4-Cyanothiazol werden zu 50 ml o-Dichlorbenzol
bei etwa Zimmertemperatur zugegeben. In das erhaltene Gemisch werden 4,1 g (0,112 Mol)
trockener Chlorwasserstoff eingebracht, um das 2-Aminopyridin in das Säuresalz zu überführen. Das
erhaltene Gemisch wird auf 135 bis 14O0C erhitzt,
und weitere 2,0 g trockener Chlorwasserstoff werden eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden
bei 135 bis 1400C gerührt, während welcher Zeit
N-(3- Pyridyl)-thiazol-4-amidin-hydrochlorid kristallisiert. Das Gemisch wird auf etwa 200C abgekühlt
und das Amidin abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol—Äther erhält man das reine Material
vom F. = 223 bis 225° C in einer Ausbeute von 85% der Theorie.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der nachfolgend angeführten Nitrile die entsprechenden
N-Phenylamidin-hydrochloride. worin R und R1 Aryl oder Heteroaryl bedeuten,
durch Erhitzen eines primären Amin-hydrochlorids der Formel
R1NH2 · HCl
und eines Nitrile der Formel RCN, in denen R und R1 die obigen Bedeutungen haben, unter
wasserfreien Bedingungen in einer organischen Verbindung als Reaktionsmedium, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem bei Reaktionstemperatur flüssigen, polychlorierten
Benzol mit einem Siedepunkt unterhalb 222°C vornimmt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von überschüssigem
Chlorwasserstoff arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium
ein Di- oder Trichlorbenzol, besonders o-Dichlorbenzol, einsetzt.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man bei 100 bis 1650C arbeitet.
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