DE1468351B

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Publication number: DE1468351B
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Description

Es ist bekannt, N-Aryl amidine durch Umsetzung eines Nitrils und eines aromatischen Amins in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, herzustellen. Ferner ist es bekannt, solche Verbindungen durch Umsetzung des Nitrils und des aromatischen Amin-hydrochlorids in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, in Abwesenheit von Metallhalogenid herzustellen. Keine dieser Methoden ist jedoch völlig zufriedenstellend. Das erstgenannte Verfahren hat die Verwendungeincs Metallhalogenids als zusätzliche Substanz in dem Reaktionsgemisch mit dem Ergebnis zur Folge, daß Metallkomplexe erhalten werden, die /.ersetzt werden müssen, und wobei das Metall entfernt werden muß, bevor reine Amidinverbindungen gewonnen werden können. Das zweite ebenfalls genannte Verfahren ergibt nur geringe Ausbeuten des gewünschten Amidins. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Aryl- und N-Heteroarylamidinen, die frei von den Nachteilen der bisherigen Methoden 20: ist und die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute und in hochgradig reiner Form liefert.It is known to react N-aryl amidines a nitrile and an aromatic amine in the presence of a metal catalyst such as aluminum chloride or zinc chloride. It is also known to convert such compounds of nitrile and aromatic amine hydrochloride in a solvent such as ether in the absence of metal halide. None however, these methods are entirely satisfactory. The former method has the use of inc Metal halide as an additional substance in the reaction mixture with the result that Metal complexes are obtained which are replaced must, and the metal must be removed before pure amidine compounds are recovered be able. The second process, also mentioned, gives only low yields of the desired amidine. The present invention relates to a process for the preparation of N-aryl and N-heteroarylamidines, which is free from the disadvantages of the previous methods and the desired products in high yield and delivers in a highly pure form.

Der Begriff der »Hcteroaromaten« wird in »Chemie der Heterocyclen«, Verlag Chemie GmbH, 1962, auf den Seiten 32 ff. näher erläutert.The term "heteroaromatic" is used in "Chemie der Heterocyclen", Verlag Chemie GmbH, 1962 explained in more detail on pages 32 ff.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden von N-substituierten Amidinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of hydrochlorides of N-substituted ones Amidines of the general formula

HN ^/ HN ^/

worin R und R₁ Aryl oder Heteroaryl bedeuten, durch Erhitzen eines primären Aminhydrochlorids der Formel wherein R and R _{1 are} aryl or heteroaryl, by heating a primary amine hydrochloride of the formula

R₁NH₂ · HClR ₁ NH ₂ • HCl

und eines Nitrils der Formel RCN, in denen R und R₁ die obigen Bedeutungen haben, unter wasserfreien Bedingungen in einer organischen Verbindung als Reaktionsmedium, bei dem man die Reaktion in einem bei Reaktionstemperatur flüssigen polychlorierten Benzol mit einem Siedepunkt unterhalb 222" C vornimmt.and a nitrile of the formula RCN, in which R and R _{1 have} the above meanings, under anhydrous conditions in an organic compound as the reaction medium, in which the reaction is carried out in a polychlorinated benzene which is liquid at the reaction temperature and has a boiling point below 222 ° C.

Das Verfahren kann wie folgt wiedergegeben werden:The procedure can be reproduced as follows:

R₁-NH₂ · HCl + R-CN R₁-NR ₁ -NH ₂ • HCl + R-CN R ₁ -N

^XC—R ^X C-R

IlIl

NH · HClNH · HCl

5555

worin R und R₁ einen Aryl- oder Hetcroarylrest, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder Pyridyl- und Chinolinylreste darstellen.wherein R and R _{1 represent} an aryl or heteroaryl radical, for example phenyl, naphthyl, substituted phenyl or naphthyl, or pyridyl and quinolinyl radicals.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Amidinen der FormelA preferred embodiment of the invention consists in the use of the invention Process for the preparation of amidines of the formula

C-RC-R

NH ■ HClNH ■ HCl

worin R₂ einen Phenyl-, substituierten Phenyl- und insbesondere Halogenphenyl-, Pyridyl- oder Naphthylrest oder einen cyclischen 5gliedrigen heteroaromatischen Rest mit zumindest 2 Kohlenstoffatomen in dem Heteroring und Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff als Heteroatome bedeutet. Typische Beispiele für solche heterocyclischen Reste sind Furyl, Pyrryl, Thicnyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyi. R₂ kann Wasserstoff, ein Kohlcnwasserstoffrest, wie beispielsweise niedrig-Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder ein Arylrest, z. B. Phenyl, oder auch ein niedriger Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, oder ein Phenoxy-. Methylthio- oder Phcnylthiorest sein. Es ist ersichtlich, daß solche Amidine durch Umsetzung von Anilinhydrochlorid oder einem in 3-Stellung substituierten Anilinhydrochlorid mit dem geeigneten Nitril erhalten werden. Falls ein N-Pyridylamidin hergestellt werden soll, wird an Stelle von Anilin ein Aminopyridin verwendet. Solche Reaktionskomponcnten sind bekannt oder leicht nach an sich bekannten Methoden erhältlich.wherein R ₂ denotes a phenyl, substituted phenyl and in particular halophenyl, pyridyl or naphthyl radical or a cyclic 5-membered heteroaromatic radical with at least 2 carbon atoms in the hetero ring and nitrogen, sulfur and / or oxygen as hetero atoms. Typical examples of such heterocyclic radicals are furyl, pyrryl, thicnyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl or imidazolyi. R ₂ can be hydrogen, a hydrocarbon radical, such as, for example, lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl or an aryl radical, e.g. B. phenyl, or a lower alkoxy radical, such as methoxy or ethoxy, or a phenoxy. Be methylthio or phenylthio. It can be seen that such amidines are obtained by reacting aniline hydrochloride or an aniline hydrochloride substituted in the 3-position with the appropriate nitrile. If an N-pyridylamidine is to be produced, an aminopyridine is used instead of aniline. Such reaction components are known or easily obtainable by methods known per se.

Das Amin wird zwar zweckmäßigerweise in das Reaktionsgemisch in Form der freien Base eingebracht, doch wird zumindest ausreichend Chlorwasserstoff zugegeben, um das gesamte Amin in das Hydrochlorid überzuführen; aus diesem Grund ist die Aminreaktionskomponcnte, wie in dem obigen Schema gezeigt, tatsächlich das Säuresalz. Das erhaltene Amidin wird als Hydrochlorid erhalten, doch kann das Amidin in Form der freien Base gewünschtenfalls durch Neutralisation des Säureadditionssalzes mit einer Base, wie beispielsweise einem Alkalihydroxid, erhalten werden.The amine is expediently in the The reaction mixture is introduced in the form of the free base, but there is at least sufficient hydrogen chloride added to convert all of the amine to the hydrochloride; for this reason the Amine reactant as in the above scheme shown actually the acid salt. The amidine obtained is obtained as the hydrochloride, but can the amidine in the form of the free base, if desired by neutralizing the acid addition salt with a base such as an alkali hydroxide.

Das Verfahren wird durch Erhitzen des aromatischen Amin-hydrochlorids und des Nitrils in einem Polythlorbenzol als Reaktionsmedium durchgeführt. Es ist wichtig, daß die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird. Da das Amin und Nitril auf äquimolarer Basis reagieren, genügt es, wenn äquimolare Mengen der Reaklionskomponenten verwendet werden. Man kann aber auch einen molaren Überschuß von entweder dem Amin oder dem Nitril verwenden, vorzugsweise einen etwa 1 bis 10% molaren Überschuß an Nitril, da hierdurch eine Verunreinigung des erhaltenen Amidins mit der Aminreaktionskomponente auf ein Minimum herabgesetzt wird.The process is accomplished by heating the aromatic amine hydrochloride and nitrile in one Polythlorobenzene carried out as the reaction medium. It is important that the reaction take place under anhydrous Conditions is carried out. Since the amine and nitrile react on an equimolar basis, it is sufficient to when equimolar amounts of the reactant components are used. But you can also use a molar Use excess of either the amine or the nitrile, preferably about 1 to 10% molar Excess of nitrile, since this results in contamination of the amidine obtained with the amine reaction component is reduced to a minimum.

Eine weitere Verbesserung der Ausbeute wird durch Verwendung eines Überschusses an Chlorwasserstoff in Verbindung mit dem Polychlorbenzöllösungsmittel erzielt.A further improvement in the yield is made by using an excess of hydrogen chloride obtained in conjunction with the polychlorobenzene solvent.

Für beste Ergebnisse wird ein zumindest 5%iger, vorzugsweise ein 10- bis 50%iger Überschuß an Chlorwasserstoff verwendet.For best results, at least a 5%, preferably a 10 to 50% excess of hydrogen chloride is used used.

Die Zugabe von überschüssigem Chlorwasserstoff wird zweckmäßigerweise vorgenommen, indem ein Strom von Gas in die Reaktionsmasse während des größten Teils der Gesamtreaktionszeit oder der ganzen Gesamtreaktionszeit eingeleitet wird. Alternativ kann die Gesamtmenge an Säure eingesetzt und ein schwacher positiver Chlorwasserstoffdruck (0,07 bis 0,35 atü) während der Reaktion aufrechterhalten werden. In diesem letzteren Falle wird ein geschlossenes Reaktionsgefäß verwendet. Dies ist bei einer großen Anlage bequemer als bei Versuchen in kleinem Maßstab.The addition of excess hydrogen chloride is expediently carried out by a Flow of gas into the reaction mass during most or all of the total reaction time Total reaction time is initiated. Alternatively, the total amount of acid used and a weak one positive hydrogen chloride pressure (0.07 to 0.35 atmospheres) must be maintained during the reaction. In in this latter case a closed reaction vessel is used. This is for a large plant more convenient than small-scale experiments.

Aus Bequemlichkeitsgründen ist es bevorzugt, das Amin in Form der freien Base einzusetzen und dasFor reasons of convenience, it is preferred to use the amine in the form of the free base and that

Hydrochloric! direkt in dem o-Dichlorbenzolreaktionsmcdium zu bilden. Gute Ergebnisse werden durch Zugabc von so viel Säure, um dies zu erzielen, Erwärmen des Gemisches von Nitril und Amin-hydrochlorid in o-Dichlorbenzol auf die Reaktionstemperatur und Zugabe des Überschusses von Säure während der Reaktionszeitspanne erzielt. Gcwünschtenfalls kann jedoch der gesamte überschüssige Chlorwasserstoff oder ein Teil desselben zu Beginn zugegeben werden.Hydrochloric! directly in the o-dichlorobenzene reaction medium to build. Good results are obtained by adding enough acid to achieve this, heating of the mixture of nitrile and amine hydrochloride in o-dichlorobenzene to the reaction temperature and adding the excess of acid during the reaction period. If so desired however, all or part of the excess hydrogen chloride can be added at the beginning will.

Das polychlorierte Benzol soll einen Siedepunkt unterhalb 222"C haben. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein Dichlor- oder Trichlorbenzol oder ein Gemisch von diesen verwendet. In vielen Fällen sind die im Handel erhältlichen Polychlorbcnzole Gemische von Isomeren, und solche Gemische sind für das erfindungsgemäße Verfahren zufriedenstellend. Alle Glieder dieser Gruppe von Lösungsmitteln sind weit unter der Reaktionstemperatur, die vorzugsweise zwischen 100 und 165° C, insbesondere 115 bis 150⁰C, liegt, flüssig (1,3,5-Trichlorben2ol vom F. = 63⁰C ist das am höchsten schmelzende) und sieden oberhalb der bevorzugten Reaktionstemperatur (m-Dichlorbenzol vom Kp. = 172⁰C ist das am niedrigsten siedende), doch ist dies nicht wesentlich, da die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder selbst oberhalb des Siedepunktes unter Druck durchgeführt werden kann. Von den sechs Dichlor- und Trichlorbenzolen, d. h. o-, m- und p-Dichlorbenzol und 1,2,3-, 1,2,4- und 1,3,5-Trichlorbenzol, wird o-Dichlorbenzol ganz besonders bevorzugt als Reaktionsmedium verwendet, da mit diesem ausgezeichnete Ausbeuten an Amidin-hydrochlorid erhalten werden.The polychlorinated benzene should have a boiling point below 222 "C. A dichlorobenzene or trichlorobenzene or a mixture of these is preferably used as the solvent. In many cases the commercially available polychlorobenzene are mixtures of isomers, and such mixtures are satisfactory for the process according to the invention . All members of this group of solvents are well below the reaction temperature, preferably between 100 and 165 ° C, particularly 115-150 ⁰ C., is liquid (1,3,5-Trichlorben2ol mp = 63 ⁰ C is the most highest melting point) and boiling above the preferred reaction ^{temperature (m-dichlorobenzene b.p. = 172 0} C is the lowest boiling point), but this is not essential since the reaction is carried out at the reflux temperature of the solvent or even above the boiling point under pressure Of the six dichlorobenzenes and trichlorobenzenes, ie o-, m- and p-dichlorobenzene and 1,2,3-, 1,2,4- and 1,3,5-trichlorobenzene enzene, o-dichlorobenzene is very particularly preferably used as the reaction medium, since excellent yields of amidine hydrochloride are obtained with this.

Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ist nicht kritisch, solange sie ausreicht, um das Reaktionsgemisch flüssig zu halten. Die N-Aryl- oder Heteroarylamidin-hydrochloride sind in dem Medium praktisch unlöslich und kristallisieren mit Fortschreiten der Reaktion aus oder, fallen mit Fortschreiten der Reaktion aus.The amount of solvent used is not critical as long as it is sufficient to keep the reaction mixture liquid. The N-aryl or heteroarylamidine hydrochlorides are practically insoluble in the medium and crystallize as the reaction proceeds or fall as the reaction proceeds Reaction off.

Unter den bevorzugten Temperaturbedingungen ist die Bildung von N-Aryl- oder N-Hetcroarylamidin in 1 bis 4 Stunden praktisch vollständig, und beste Ergebnisse werden erzielt, indem das Verfahren IV2 bis 3 Stunden lang durchgerührt wird. Da das Amidinhydrochlorid in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, kann es durch Abkühlen und Filtrieren des Rcaklionsgemisches leicht in hochgradiger Reinheit gewonnen werden. Alternativ kann das Amidin-hydrochlorid in Wasser extrahiert werden, in dem es stark löslich ist, und die das gewünschte Produkt enthaltende wäßrige Lösung kann nach an sich bekannten Arbeitsweisen von dem mit Wasser nicht mischbaren o-Dichlorbenzol oder anderen Di- oder Trichlorbenzolen abgetrennt werden.Under the preferred temperature conditions the formation of N-aryl- or N-heteroarylamidine is in 1 to 4 hours virtually complete, and best results are obtained by using Procedure IV2 up to 3 hours. Since the amidine hydrochloride is insoluble in the reaction medium, it can easily be obtained in high purity by cooling and filtering the reaction mixture will. Alternatively, the amidine hydrochloride can be extracted in water, in which it is highly soluble, and the aqueous solution containing the desired product can be prepared according to procedures known per se separated from the water-immiscible o-dichlorobenzene or other di- or trichlorobenzenes will.

Auf diese Weise können Amidine der FormelIn this way, amidines can have the formula

H
R₁-NH
R ₁ -N

NH · HClNH · HCl

worin R₁ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, aus den geeigneten aromatische Aminen und Nitrilen in sehr hoher Ausbeute erhalten werden. Ausbeulen von über 90% der Theorie werden gewöhnlich unter den bevorzugten Bedingungen erhalten. Die Menge an leicht gewinnbarem Amidin liegt in der Nähe der quantitativen Menge unter solchen bevorzugten Bedingungen, d. h. bei Verwendung von o-Dichlorbenzollösungsmillel und überschüssigem Chlorwasserstoff, wenn das o-Dichlorbenzol für anschließende Versuche zurückgeführt wird, da hierdurch ein Verlust an gewinnbarem Produkt durch eine gewisse schwache Löslichkeil in dem Lösungsmittel ausgeschaltet wird.wherein R ₁ and R have the meanings given above, are obtained from the suitable aromatic amines and nitriles in very high yield. Buckling greater than 90% of theory is usually obtained under the preferred conditions. The amount of easily recoverable amidine is close to the quantitative amount under such preferred conditions, ie when using o-dichlorobenzene solution and excess hydrogen chloride when the o-dichlorobenzene is recycled for subsequent experiments, since this results in a certain loss of recoverable product weak solubility wedge in the solvent is eliminated.

example 1

Eine Lösung von 41,8 g (0,45 Mol) Anilin und 50 g (0,45 Mol) 4-Cyanothiazol in 200 ml o-Dichlorbenzol wird auf 140"C erhitzt. 20 g (0,55 Mol) Chlorwasserstoff werden dann innerhalb 2'/₂ Stunden unter Bewegen zugegeben. Während der ersten halben Stunde scheidet sich Anilin-hydrochlorid als Festsubstanz ab. doch verflüssigt es sich bald. Nach der Reaktionszeil wird das Gemisch auf 25°C abgekühlt, und die Kristalle von N-Phcnyl-(lhiazol-4-amidin)-hydrochlorid werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 105 g (96%igc Ausbeute) an Produkt vom F. = 256 bis 259° C.A solution of 41.8 g (0.45 mol) of aniline and 50 g (0.45 mol) of 4-cyanothiazole in 200 ml of o-dichlorobenzene is heated to 140 ° C. 20 g (0.55 mol) of hydrogen chloride are then added added within 2 _1/2 hours with agitation. During the first half an hour, aniline hydrochloride separates out as a solid, but it soon liquefies. After the reaction, the mixture is cooled to 25 ° C. and the crystals of N-phenyl- (Ihiazol-4-amidine) hydrochloride are collected by filtration, giving 105 g (96% yield) of product with a melting point of 256 to 259 ° C.

Werden 0,45 Mol Chlorwasserstoff verwendet, so beträgt die Ausbeute an N-Phenyl-(thiazol-4-amidin) 80% der Theorie.If 0.45 mol of hydrogen chloride are used, the yield of N-phenyl- (thiazol-4-amidine) is 80% of theory.

Example 2

1,25 Mol Anilin und 1,25 Mol 4-Cyanothiazol werden zu 550 ml o-Dichlorbenzol in einem I -1-Gefäß zugegeben, das mit einem Thermometer und einem sich unter die Flüssigkeitsoberfläche erstreckenden Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist. Die Reaktionskomponenten werden unter Rühren auf 105⁰C er- hilzt, wobei zu diesem Zeitpunkt mit dem Einbringen von trockenem Chlorwasserstoff begonnen wird. Insgesamt werden 1,5 Mol Gas zugegeben, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 135 bis 140⁰C steigt. Nach beendeter Zugabe des Gases wird die Reaktionsmasse unter Rühren 2'/₂ Stunden bei 140 bis 145° C erhitzt.1.25 mol of aniline and 1.25 mol of 4-cyanothiazole are added to 550 ml of o-dichlorobenzene in an I-1 vessel which is equipped with a thermometer and a gas inlet tube extending below the surface of the liquid. The reaction components are hilzt ER- with stirring to 105 ⁰ C, starting at this time with the introduction of dry hydrogen chloride. A total of 1.5 mol of gas are added, the temperature rising ^{to 135 to 140 ° C. during this time.} After completion of the addition of the gas, the reaction mass is heated under stirring for 2 '/ ₂ hours at 140 to 145 ° C.

Das Gemisch wird dann auf 100°C abgekühlt und zu 1200 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit konzentriertem Natriumhydroxid bei 4,5 gehalten.The mixture is then cooled to 100 ° C and added to 1200 ml of water. The pH of the aqueous phase is adjusted with concentrated sodium hydroxide held at 4.5.

Nach gründlichem Mischen laßt man das Gemisch sich in eine wäßrige Phase und eine o-Dichlorbenzolphase trennen. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase enthält über 270 g N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid, wie die potentiometrische Bestimmung mit 0,1 η-Natriumhydroxid, Endpunkt pK_1/2 = 7,5, zeigt.After thorough mixing, the mixture is allowed to separate into an aqueous phase and an o-dichlorobenzene phase. The phases are separated. The aqueous phase contains over 270 g of N-phenyl- (thiazol-4-amidine) hydrochloride, as the potentiometric determination with 0.1 η sodium hydroxide, end point pK _1/2 = 7.5, shows.

Example 3

Trockener gasförmiger Chlorwasserstoff wird in einer Menge von 7,2 Milliäquivalent je Minute zu einer gerührten Lösungvon20,6 g(0,187 Mol)4-Cyanothiazol und 16,9 g (0,182 Mol) Anilin in 80 ml o-Dichlorbenzol zugegeben. Das o-Dichlorbenzol enthält etwas des isomeren p-Dichlorbenzols. Nach 25 Minuten ist das gesamte Anilin in Anilin-hydrochlorid übergeführt, und die Temperatur steigt von 25 bis 45" C. Die Chlorwasserstoffzufuhr wird abgebrochen und das Gemisch 95 Minuten gerührt, während welcher Zeit die Temperatur auf 25° C abfällt.Dry gaseous hydrogen chloride is added in an amount of 7.2 milliequivalents per minute a stirred solution of 20.6 g (0.187 mol) of 4-cyanothiazole and 16.9 g (0.182 mol) of aniline in 80 ml of o-dichlorobenzene admitted. The o-dichlorobenzene contains some of the isomeric p-dichlorobenzene. After 25 minutes all aniline is converted to aniline hydrochloride, and the temperature rises from 25 to 45 "C. The supply of hydrogen chloride is stopped and the mixture is stirred for 95 minutes, during which Time the temperature drops to 25 ° C.

Das Gemisch wird dann 1 Stunde lang auf 140⁰C erhitzt, während welcher Zeit gasförmiger Chlorwasserstoff in einer Menge von 0,6 MilliäquivalentenThe mixture is then heated for 1 hour at 140 ⁰ C, during which time the gaseous hydrogen chloride in an amount of 0.6 milliequivalents

je Minute zugeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2¹I₁ Stunden unter weiterer Zufuhr von Chlorwasserstoff bei 140 bis 145⁰C gehalten. Insgesamt wird ein etwa 40%iger Überschuß an Säure zugegeben. Nach dieser Zeit ist N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid in dem Reaktionsgemisch in Form von Kristallen vorhanden. Das Gemisch wird auf 3O⁰C abgekühlt, und 200 ml Wasser werden zugegeben, um das Amidin-hydrochlorid zu lösen. Das erhaltene Gemisch wird kräftig gerührt, während der pH-Wert mit 34%igem Natriumhydroxid auf 4,5 eingestellt wird. Man bricht das Rühren ab und läßt die Schichten sich trennen. Die obere wäßrige Schicht wird von der o-Dichlorbenzolschicht abgetrennt. Sie enthält 41 g N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid, wie die Ultraviolettprüfung zeigt (94%ige Ausbeute).is fed per minute. The reaction mixture is maintained for 2 ¹ I ₁ hours with further addition of hydrogen chloride at 140 to 145 ⁰ C. In total, an approximately 40% excess of acid is added. After this time, N-phenyl- (thiazol-4-amidine) hydrochloride is present in the reaction mixture in the form of crystals. The mixture is cooled to 3O ⁰ C, and 200 ml of water are added to dissolve the amidine hydrochloride. The resulting mixture is stirred vigorously while the pH is adjusted to 4.5 with 34% sodium hydroxide. Stop stirring and allow the layers to separate. The upper aqueous layer is separated from the o-dichlorobenzene layer. It contains 41 g of N-phenyl- (thiazol-4-amidine) hydrochloride, as the ultraviolet test shows (94% yield).

Example4

16,9 g (0,182 Mol) Anilin und 19,3 g (0,187 Mol) Benzonitril werden zu 90 ml o-Dich)orbenzol bei 25 bis 3O⁰C zugegeben. 6,65 g (0,182 Mol) gasförmiger trockener Chlorwasserstoff werden in das Gemisch innerhalb etwa 30 Minuten eingeleitet. Das Gemisch wird dann 30 Minuten lang auf 140 bis 145⁰C erhitzt, während welcher Zeit 2,7 g trockener Chlorwasserstoff zugeführt werden. Das Gemisch wird 2^x/₂ Stunden bei 140 bis 145° C erhitzt und dann auf 25 bis 30⁰C abgekühlt. Das feste kristalline N-Phenylbenzamidinhydrochlorid (Ausbeute etwa 86% der Theorie) wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol—Äther besitzt es einen Schmelzpunkt von 231 bis 232⁰C.16.9 g (0.182 mol) of aniline and 19.3 g (0.187 mole) of benzonitrile are added to 90 ml of o-Dich) orbenzol at 25 to 3O ⁰ C. 6.65 g (0.182 mol) of gaseous dry hydrogen chloride are bubbled into the mixture over about 30 minutes. The mixture is then ^{heated to 140 to 145 °} C. for 30 minutes, during which time 2.7 g of dry hydrogen chloride are added. The mixture is heated for 2 ^x / ₂ hours at 140 to 145 ° C and then cooled to 25 to 30 ⁰ C. The solid crystalline N-phenylbenzamidine hydrochloride (yield about 86% of theory) is filtered off and dried. After recrystallization from methanol-ether it has a melting point of 231 to 232 ^° C.

Example 5

Nitnl-ReaktionskomponcnleNitnl reaction components EndproduktEnd product 1,2,3-Thiadiazol-4-nitril1,2,3-thiadiazole-4-nitrile N-Phenyl-(l,2,3-thiadi-N-phenyl- (1,2,3-thiadi- azol-4-amidin)-hydro-azole-4-amidine) -hydro- chloridchloride Thiophen-2-nitrilThiophene-2-nitrile N-Phenyl-(thiophen-N-phenyl- (thiophene- 2-amidin)-hydrochlorid2-amidine) hydrochloride Thiophen-3-nitrilThiophene-3-nitrile N-Phenyl-(thiophen-N-phenyl- (thiophene- 3-amidin)-hydrochlorid3-amidine) hydrochloride Pyridin-3-nitrilPyridine-3-nitrile N-Phenyl-(pyridin-N-phenyl- (pyridine- 3-amidin)-hydrochlorid3-amidine) hydrochloride Furan-2-nitrilFuran-2-nitrile N-Phenyl-(furan-N-phenyl- (furan- 2-amidin)2-amidine)

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Amidin-hydrochloride besitzen verschiedenste Verwendungszwecke, sind jedoch insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Benzimidazolen und Azabenzimidazolen geeignet, die als anthelmintische Mittel wirksam' sind.The amidine hydrochlorides obtainable by the process according to the invention are very diverse Uses, however, are in particular as intermediates for the production of in 2-position substituted benzimidazoles and azabenzimidazoles which are effective as anthelmintic agents' are.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of hydrochlorides of N-substituted amidines of the general formula

R ₁ -NHx

.C-R

3535

10.5 g (0.112 mol) of 3-aminopyridine and 12.3 g (0.112 mol) of 4-cyanothiazole are added to 50 ml of o-dichlorobenzene at about room temperature. 4.1 g (0.112 mol) of dry hydrogen chloride are introduced into the mixture obtained in order to convert the 2-aminopyridine into the acid salt. The resulting mixture is heated to 135 to 14O ⁰ C and a further 2.0 g of dry hydrogen chloride are introduced. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 135 to 140 ⁰ C, during which time N- (3-pyridyl) -thiazol-4-amidine hydrochloride crystallized. The mixture is ^{cooled to about 20 °} C. and the amidine is filtered off. Recrystallization from methanol-ether gives the pure material with a temperature of 223 to 225 ° C. in a yield of 85% of theory.

The corresponding N-phenylamidine hydrochlorides are obtained in an analogous manner using the nitriles listed below. wherein R and R _{1 are} aryl or heteroaryl, by heating a primary amine hydrochloride of the formula

R ₁ NH ₂ • HCl

and a nitrile of the formula RCN, in which R and R _{1 have} the above meanings, under anhydrous conditions in an organic compound as the reaction medium, characterized in that the reaction is carried out in a polychlorinated benzene which is liquid at the reaction temperature and has a boiling point below 222 ° C undertakes.

2. The method according to claim 1, characterized in that in the presence of excess Hydrogen chloride works.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction medium is a di- or trichlorobenzene, especially o-dichlorobenzene, is used.

4. The method according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that 100 to 165 ⁰ C is used.