DE1468174B1 - 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl-N-(3-hydroxy-2-butenyliden)-anilin - Google Patents
2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl-N-(3-hydroxy-2-butenyliden)-anilinInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl-N-(3-hydroxy-2-butenyliden)-anilin der
Formel
CH = CH2
Es wird hergestellt, indem man 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamylanilin
mit Acetylacetaldehyd oder dessen aus einem niederen Alkohol gebildeten Acetal umsetzt.
Diese Umsetzung des 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl-anilins
erfolgt in der Weise, daß man die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie Alkohol,
einschließlich Methanol und Äthanol, Dimethylformamid oder in einem Überschuß des umzusetzenden
Aldehyds bzw. Acetals zusammenbringt. Wasser kann in dem Reaktionsgemisch zugegen sein, das durch
Beschleunigung der Umsetzung einen sauren Katalysator, wie wäßrige Chlorwasserstoffsäure, enthält.
Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 1000C
führen zu befriedigenden Ergebnissen. Die Umsetzung ist im allgemeinen in einem Zeitraum von etwa einer
Stunde bis zu einem Tag beendet; wenige Stunden sind annähernd eine durchschnittliche Reaktionszeit.
Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand in Alkohol aufgenommen und aus wäßrigem Alkohol kristallisiert.
Die Verbindung der Formel
NH2
SO2NH — CH2 — CH = CH2
wird dadurch hergestellt, daß man ein 3-Keto-7-sulfamyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l-l,dioxyd
mit Allylbromid umsetzt, um ein 2-Allyl-3-keto-7-sulfamyll,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd
zu bilden und diese Verbindung mit einer Base zur Öffnung des Ringes und Bildung eines 2-Allylsulfamyl-4-sulfamyl-aniIins
behandelt. Dieses Verfahren kann durch folgende Gleichung wiedergegeben werden:
CH = CH,
NH, SO2NH — CH2 — CH = CH2
Die Herstellung des für dieses Verfahren verwendeten 3 - Keto - 7 - sulfamyl - 2 H -1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyds
ist in J. Am. Chem. Soc, 82, S. 2042 (1960), und J. Am. Chem. Soc, 82, S. 1132 (1960),
beschrieben.
Das 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl-N-(3-hydroxy-2-butenyliden)-anilin,
im folgenden mit EX 4810 bezeichnet, ist ein wirksames Diuretikum, ferner ein
wirksames Mittel zur Bewirkung einer Natriumschwemme im Harn und Mittel gegen Uberempfindlichkeit
für Tier und Mensch. Dieses Anilin ist deshalb anwendbar zur Behandlung von auf Blutandrang
beruhendem Versagen der Herztätigkeit, zur Bekämp
65 fung von ödem und Ascites sowie auch zur Behandlung
von hohem Blutdruck. EX 4810 ist hinsichtlich der Harn- und Natriumausscheidung ohne eine vergleichbare
Steigerung in der Kaliumausscheidung wesentlich wirksamer als die bekannte Verbindung
6 - Chlor - 3,4 - dihydro- 7 - sulfamoyl - 2 H -1,2,4 - benzothiazin-l,l-dioxyd,
Hydrochlorthiazid genannt. Das Fehlen der gleichzeitigen Steigerung der Kaliumausscheidung
mit der erhöhten Harnausscheidung bedeutet eine optimale therapeutische Wirkung mit
einem Minimum an auf den Verlust an Kalium zurückzuführenden Nebenwirkungen.
Die Wirksamkeit von EX 4810 als ein besonders
Die Wirksamkeit von EX 4810 als ein besonders
3 4
wirksames Diuretikum ergibt sich aus den in der folgenden Tabelle wiedergegebenen Versuchsergebnissen:
Vergleich der diuretischen Wirkung nach oraler Verabreichung von EX 4810 und Hydrochlorthiazid
derselben Gruppe von Hunden
EX 4810
Hydrochlorthiazid
Dosis
mg/kg
mg/kg
0,1
0,1
0,1
Harn-Volumen*)
141
104 Gesamt-mEq während 6 Stunden**) ± S.E.
104 Gesamt-mEq während 6 Stunden**) ± S.E.
Na
33,79 ±4,52
16,88 ±2,24
16,88 ±2,24
Cl
39,77 ±6,01
17,36 ±1,78
17,36 ±1,78
8,21 ±1,53
6,45 ±1,61
6,45 ±1,61
*) Durchschnitt 0,5 Stunden % Steigerung während 6 Stunden.
**) Gesamt-mEq während 6 Stunden S.E. bedeutet: Gesamt-Milliäquivalente Natrium, Chlor und Kalium, die eine Probe enthält, welche
während eines Zeitraumes von 6 Stunden unter Berücksichtigung des normalen ± -Fehlers gesammelt wurde.
Versuchsbericht
1. Geprüfte Verbindungen
1. Geprüfte Verbindungen
EX 10-912:
2-Dimethylaminomethylen-sulfamyl-4-sulfamyl-5-chloranilin
(nach USA.-Patentschrift 3009910, Beispiel 1).
EX 4810:
2 - Allylsulfamyl - 5 - chlor - 4 - sulfamy 1 - N - (3 - hydroxy-2-butenyliden)-anilin
Harnstofftreibende Wirkung
a) Versuchsanordnung
a) Versuchsanordnung
Für die gesamte Untersuchung wurde lediglich eine Gruppe von vier Hunden verwendet. Dieser Gruppe
von vier Hunden wurde jeweils ein Präparat im Zwischenraum von einer Woche gegeben, wodurch also
ausreichend Zeit zur Verfügung stand, damit sich die Hunde von den Folgen des jeweiligen Präparates
vollständig erholen konnten. 19 Stunden vor jedem Experiment wurde die Futtergabe eingestellt. Wasser
konnte ad libitum aufgenommen werden bis ungefähr I1I2 Stunden vor einem Test. Urinproben wurden alle
30 Minuten von den stehenden, leicht festgehaltenen, katheterisierten Hündinnen entnommen: vier Kontrollproben
und acht Proben nach Aufnahme des Präparates. Jedoch wurden vor jedem Versuchsdurchgang Urinteste gesammelt und zusammen mit
den ersten beiden Kontrollproben vernichtet. Das heißt also: die nachstehend aufgeführten Ergebnisse
bestehen aus zwei Kontrollproben und acht nach der Gabe des Präparates entnommenen Proben. Bei
sämtlichen Proben wurden Urinmenge und Elektrolyten (Na, K, Cl) festgestellt und als Einheit pro Kilogramm
und Minute errechnet. Die niedrigeren Dosen wurden oral verabreicht mittels Magenschlauch als
0,002%ige Suspension in 5% Akaziengummi. Die höhere Dosierung wurde als 0,2%ige Suspension
in 5% Akaziengummi verabreicht. Diese war so vorgesehen, daß jedes Tier 0,5 cc/kg erhielt, gefolgt von
ungefähr 10 cc Wasser. EX 4810 wurde in einer Dosierung von 0,1 mg/kg verabreicht, während EX 10-912
in zwei Dosierungen gegeben wurde, nämlich einmal 0.1 mg/kg und zum anderen 1,0 mg/kg.
b) Ergebnis und Kommentar
Die mit EX 4810 und EX 10-912 erzielten Resultate sind in der Tabelle und den graphischen Darstellungen
1, 2 und 3 zusammengefaßt. Daraus läßt sich eindeutig erkennen, daß EX 4810 als orale Gabe von
0,1 mg/kg ein sehr wirksames und kräftiges Diuretikum
war.
Im Gegensatz dazu war EX 10-912 im wesentlichen
wirkungslos sowohl bei 0,1 als auch bei 1,0 mg/kg; es führte lediglich zu einer minimalen und vorübergehenden
Wirkung. Daraus läßt sich folgern, daß EX 4810 als Diuretikum bei oraler Verabreichung in
nicht anästhetisierten Hunden stark wirksam ist, und zwar zehnmal effektiver als EX 10-912.
Durchschnittliche Harn- und Elektrolytausscheidung
| 60-30 Min. |
30-0 Min. |
0-30 Min. |
Kontrolle | 60-90 Min. |
90-120 Min. |
120-150
Min. |
Nach Verabreichung der Präparate |
180-210 Min. |
210-240 Min. |
|
| 0,016 2,524 |
0,014 2.663 |
0,030 6,574 |
30-60 Min. |
0,043 9,954 |
0,028 5,942 |
0,032 5,834 |
150-180
Min. |
0,019 3,853 |
0,018 3,340 |
|
| EX 48 ΙΌ (0,1 mg/kg) Urin/Vol. cc/kg/min Na |
1,231 1,019 |
1,138 1,000 |
2,354 3,481 |
0,037 9,032 |
1,628 9,264 |
1,024 6,232 |
1,218 6,475 |
0,023 4,184 |
1,007 4,299 |
0,965 3,720 |
| K μΕς^^πιϊη Cl |
0,008 | 0,008 | 0,011 | 1,814 6,680 |
0,008 | 0,008 | 0,007 | 1,097 4,868 |
0,006 | 0,006 |
| EX 10-912 (0,1 mg/kg) Urin/Vol. cc/kg/min |
0,008 | 0,006 | ||||||||
Fortsetzung
| 60-30 | 30-0 | 0-30 | Kontrolle | 60-90 | 90-120 | 120-150 | Nach Verabreichung der Präparate |
180-210 | 210-240 | |
| Min. | Min. | Min. | 30-60 | Min. | Min. | Min. | 150-180 | Min. | Min. | |
| 1,208 | 1,226 | 1,840 | Min: | 0,803 | 0,558 | 0,370 | Min. | 0,388 | 0,466 | |
| Na | 1,086 | 0,382 | ||||||||
| ■j.Eq/kg/min | 0,783 | 0,906 | 1,233 | 0,642 | 0,528 | 0,438 | 0,362 | 0,332 | ||
| K | 0,679 | 0,389 | ||||||||
| ;j.Eq/kg/min | 0,310 | 0,253 | 0,526 | 0,352 | 0,231 | 0,177 | 0,217 | 0,222 | ||
| Cl | 0,290 | 0,194 | ||||||||
| rj.Eq/kg'min | ||||||||||
| EX 10-192 (1,0 mg/kg) | 0,007 | 0,007 | 0,009 | 0,008 | 0,009 | 0,006 | 0,005 | 0,006 | ||
| Urin/Vol. | 0,012 | 0,006 | ||||||||
| cc/kg/min | 1,219 | 1,369 | 1,530 | 0,985 | 0,914 | 0,698 | 0,592 | 0,672 | ||
| Na | 1,351 | 0,585 | ||||||||
| ^Eq/kg/'min | 0,715 | 0,926 | 1,070 | 0,856 | 0,938 | 0,634 | 0,599 | 0,550 | ||
| K | 1,325 | 0,579 | ||||||||
| aEq/kg/min | 0,619 | 0,586 | 0,670 | 0,411 | 0,384 | 0,308 | 0,225 | 0,239 | ||
| Cl | 0,525 | 0,238 | ||||||||
| ■xEq/kg/min | ||||||||||
Es wurden 14,8 g (0,0475 Mol) 6-Chlor-3,4-dihydro-3-keto-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd
in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 2,1 g 56,3prozentigen NaH in Ul (0,0475 Mol) unter Rühren bei
Raumtemperatur zugesetzt. Nach weiterem Rühren während 0,5 Stunden wurden 6,05 g (0,0475 Mol)
Allylbromid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 60 bis 700C gehalten. Nach dem Abkühlen
wurde das. Reaktionsgemisch in 1,51 Wasser gegossen. Die Abkühlung über Nacht ergab einen
festen Stoff, der aufgenommen, mit Wasser gewaschen, in verdünntem NaOH gelöst und dann wieder mit
verdünnter Essigsäure gefällt wurde. Der erhaltene feste Stoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen
und getrocknet; es wurden 13,4 g (81 %) 2-Allyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-keto-7-sulfamyl-l,2,4-bezothiadiazin-
1,1-dioxyd erhalten; F. = 285 bis 289°C.
Analyse: Q0H10ClN3O5S2.
Theoretisch... S 18,21, Cl 10,07;
gefunden S 18,97, CI 10,25.
gefunden S 18,97, CI 10,25.
Es wurden 26,0 g (0,075 Mol) des erhaltenen 2-Allyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-keto-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyds
in 300 ml 15%igem NaOH gelöst und die Lösung 7 Stunden auf 90 bis 1000C
gehalten. Kühlen und Zusetzen überschüssiger Salzsäure ergab einen festen Stoff, der aufgenommen, mit
Wasser gewaschen und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wurde; es wurden 11,1 g (45%) 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamylanilin
als Monohydrat erhalten; F. = 76 bis 78°C.
Analyse: C9H14ClN3O5S2.
Theoretisch... S 18,70;
gefunden S 18,71.
Theoretisch... S 18,70;
gefunden S 18,71.
Langes Trocknen bei 1000C ergab das Produkt als
amorphen festen Stoff.
Analyse: C9H12ClN3O4S2.
Theoretisch... S 19,72, Cl 10,89;
gefunden S 19,48, Cl 10,98.
gefunden S 19,48, Cl 10,98.
Es wurden 6,9 g (0,020 Mol) 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamylanilinmonohydrat
in 14 ml Acetylacetaldehyddimethylacetal bei Raumtemperatur gelöst und die viskose Lösung filtriert. Zusetzen von 6 Tropfen
10:1 H2O/konz. HCl und Rühren während 20Stunden
ergab eine schwere Suspension. Eine Verdünnung mit 150 ml Äthanol, Aufnehmen des festen Stoffes,
zweimaliges Waschen mit je 40 ml Äthanol und Trocknen ergab 6,2 g (78%) 2-Allylsulfamyl-4-sulfamyl
- 5 - chlor - N - (3 - hydroxy - 2 - butenyliden) - anilin mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2060C.
Analyse: C13H16ClN3O5S2.
Theoretisch... Cl 9,00, N 10,67, S 16,27;
gefunden Cl 9,05, N 10,79, S 16,32.
Theoretisch... Cl 9,00, N 10,67, S 16,27;
gefunden Cl 9,05, N 10,79, S 16,32.
Xmax 343 πΐμ (f 32900).
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl-N-(3-hydroxy-2-butenyliden)-anilin der Formel— SO2 — NH — CH2 — CH = CH2
- 2. Verfahren zur Herstellung von 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl-N-(3-hydroxy-2-butenyliden)-anilin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl - N - (3 - hydroxy - 2 - butenyliden) - anilin mit Acetylacetaldehyd oder dessen mit einem niederen Alkohol gebildeten Acetal umsetzt.
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|---|---|---|---|
| US186355A US3188329A (en) | 1962-04-10 | 1962-04-10 | Diuretic anils |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1468174B1 true DE1468174B1 (de) | 1970-06-18 |
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|---|---|---|---|
| DE19621468174 Pending DE1468174B1 (de) | 1962-04-10 | 1962-07-31 | 2-Allylsulfamyl-5-chlor-4-sulfamyl-N-(3-hydroxy-2-butenyliden)-anilin |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |