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DE1445913A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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Publication number
DE1445913A1
DE1445913A1 DE19641445913 DE1445913A DE1445913A1 DE 1445913 A1 DE1445913 A1 DE 1445913A1 DE 19641445913 DE19641445913 DE 19641445913 DE 1445913 A DE1445913 A DE 1445913A DE 1445913 A1 DE1445913 A1 DE 1445913A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxime
halide
formula
melting point
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641445913
Other languages
English (en)
Inventor
Sternbach Leo Henryk
Arthur Stempel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE1445913A1 publication Critical patent/DE1445913A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C07D239/76—N-oxides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

RAH 4008/54
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, welche als 3-Halo-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyde bezeichnet werden können, sowie auf die Umwandlung der letzteren in bekannte Benzodiazepin-Derivate.
Die neuen Benzodiazepin-Derivate der vorliegenden Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden;
Zü/Og/Br
Coll. Zi
3.11.64
R2
909SO&/1032
worin Ri und H2 Wasserstoff« Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Halogen bedeutenο
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R in der vorstehenden Formel Wasserstoff.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man ein OxJm der allgemeinen Formel
NOH
worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluoromethyl oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem α,α-Dihalogenacylhalogenid der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen
und Y Chlor oder Brom bedeuten,
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umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim mit einem sauren Mittel in eine Ringverbindung umwandelt, diese Ringverbindung, oder das erhaltene ß-Oxim mit einem Alkali-oder Erdalkallhydroxyd behandelt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators hydriert»
Das erfindungsgemässe Verfahren soll anhand der nachfolgenden formelraässigen Darstellung näher erläutert werden, wobei die Symbole Ri, R2, R, X und Y die vorstehend angegebene ( Bedeutung haben.
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X2CRCOY
9 0 980571032
Vie aua den Formelsohema hervorgeht, besteht der erste Schritt dee erfindungsgeraässen Verfahrens in jedem Falle in einer Acylierung entweder des α- oder des ß-Oxims der Formel I mit einem α,α-Dihalogenaeylhalogenid entsprechend der Formel XaCRCOY. Geeignete α,α-Dihalogenacylhalogenide sind z.B. Dlchloracetylchlorid, Dibromaoetylchlorid und α,α-Dibrompropionylehlorid und dergleichen. Die Halogenatome am α-Kohlenstoffatom kämen identisch oder verschieden sein und sind vorzugsweise Chlor« Brom oder Fluor, zweokmässigerweise Chlor. Die durch diese Umsetzung erhaltenen Produkte sind entweder neue α,α-Dihalogenacyl-o-amino-benzophenon-a-oxime oder -ß-oxime der Formel II und III, in Abhängigkeit davon, ob man ein α- oder ein ß-0xim der Formel I als Ausgangsmaterial einsetzt. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart irgend einer geeigneten Base durchgeführt, z.B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder eines Erdalkalihydroxyds, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Pyridin. Aus ökonomischen Gründen sind Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, bevorzugt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel II (α,α-Dihaloacyloxime α-Form) und Verbindungen der Formel III (α,α-Dihaloacyloxime ß-Form) mit sauren Mitteln behandelt, wie starken Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoff säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wobei Dehydratisierung und Ringschluss
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zum Ghinazolin der- Formel IV erfolgt. In ähnlicher Weise kann die Dehydratisierung und der Ringschluss durch Einwirkung von Bortrifluorid erzielt werden« Dieser Verfahrensaspekt 1st jedooh nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung»
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V kann durch Behandlung der ersteren mit einer geeigneten anorganischen Base ,wie einem Alkalihydroxyd, s.B, NatrlurahydroxydjOder einem Erdalka3lhydroxyd,z.B. calcLumhydroxyd,erfolgenο Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, das ein niederes Alkanol, ZoBo Aethanol, Aceton, ein Dialkyloxyalkan,wie Dirnethoxyäthan, oder ein Aether-,wie Dioxän,sein kann«Durch diese Behandlung wird der Chinazolinring in ein 3"Halo»la4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd entsprechend der Formel V umgewandelt.
In einer alternativen Variante zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel III (ß-Oxlmderivate) mit einer geeigneten anorganischen Base, z.B. einsm Alkalihydroxyd,wie NatriumhydroxydjOder einem Erdalkalihydrozyd,wie GaI ciumliydroxyd,behandelt „ Auch hier ist es swecküuässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels von. der vorstehend definierten Art zu arbeiten.
Verbindungen der Formel III können aus Verbindungen der Formel IV durch Behandlung der letzteren mit einer geelgaetan anorganischen Base,ζ»B« einem Älkalihydroxyd,wie
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Natriuehydroxyd ,oder einem Erdalkalihydroxyd hergestellt werden. So hergestellte Verbindungen der Formel III können sowohl ohne Isolierung oder auch nach Isolieren aus dem Reaktioneaediura der vorstehend angegebenen Weise in Verbindungen der Formel V umgewandelt werden»
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel VI oder der Formel VII erfolgt durch iydrieren von Verbindungen der Formel V, z.B« in Gegenwart eines Hydrierkatalysators,wie Raney-Nickel, Palladium ©4er dergleichen.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe ,wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" betrifft alle vier Formen, dh» Chlor, Brom, Fluor und Jod. Brom und Fluor und insbesondere Chlor sind bevorzugt» Der Ausdruck "niederes Acyl" bezieht sich auf Acylgruppen, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können wie Acetyl und der Ausdruck "α,α-Dihalogen^cyl" bezieht sich auf eine Acylgruppe, die zwei Halogenatome am a-Kohlenstoffatom trägt, z.B. Dichloracetyl, Dibromacetyl, α,α-Dibrompropionyl und dergleichen.
Wie vorstehend ausgeführt, sind die neuen 3-Halo-l,4-benzodiazepln-4-oxyde der Formel V wertvolle Verbindungen, da
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sie in bekannte Verbindungen der Formel VI und VII übergeführt werden können, die infolge ihrer pharmakologischen Aktivität wertvolle Arzneimittel darstellen. Andererseits sind Verbindungen der Formel V auch deshalb wertvoll, weil sie in entsprechende Desoxyde umgewandelt werden können, z.B. durch Behandlung mit Phosphortriehlorid. Diese Desoxyde sind bekannte Verbindungen und können in bekannter Weise in entsprechende 3-Aeyloxy~,3-Alkoxy-und 3-Hydroxy-Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, einem Alkanol oder mit Wasser . Derartige 3-Acyloxy-,3-Alkoxy -und 3-Hydroxy-Verbindungen sind ebenfalls bekannte medizinisch wertvolle Verbindungen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das er» findungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 100 g (O,4O6 Mole) 2--\mino-5-chlorbenzophenon-oxim(α-Form) in 2 Liter Aether werden 500 ml Wasser .zugesetzt. Die gerührte Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5 gekühlt. Sodann versetzt man langsam unter Aufrechternaltung einer Temperatur von unter plus 3O0 mit 44 ml (67,3 g* 0,455 Mole) Dichloracetylchlorid, wobei man die Reaktlonsmischung durch gleichzeitigen Zusatz von 10%iger Natronlauge leicht al-
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kaiisch hält. Die Mischung wird nach vollständigem Zusatz des Diehloracetylehlorids 30 Minuten in der Kälte gerührt. Sodann wird die Aetherschicht abgetrennt, zweimal mit je 300 ml kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert die Hauptmenge des Lösungsmittels unter Atmosphtirendruck ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Benzol. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum,mn Wasserreste zu entfernen. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und liefert das Oxim von 2'-Benzoyl-2,2,41-trichloracetanilid (α-Form) vom Schmelzpunkt 134-136°.
Eine Lösung von 98 g des Oxims von 2'-Benzoyl-2,2,V-trichloracetanilid (α-Form) in einem Liter Essigsäure wird auf einen Dampfbad 1 1/2 Stunden erhitzt, wobei man Chlorwasserstoff durch die Lösung perlen lässt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter Natriurabicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Na1Ch dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert nach Verrühren mit Aether und liefert 29 g rohes S-Chlor^-dichlormethyl-ty-phenylchinazQlin^-oxyd vom Schmelzpunkt IO5-135 · Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Lösen in Methylenchlorid und Chromatographieren an einer Kolonne von 250 g neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhält man eine Fraktion, die aus einer Mischung
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von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird und ein Produkt vom Schmelzpunkt 153-154° liefert.
Eine Lösung von 15 ml 2 η Natronlauge in 100 ml I52-Dimethoxyäthan wird auf 0-5° abgekühlt und mit 5,0 g (14,7 Millimole) ö-Chlor^-dichlormethyl^-phenylchinazolin^-oxyd versetzt. Man hält 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur und setzt sodann langsam 100 ml Wasser zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10 hält. Anschliessend setzt man tropfenweise 3 η Salzsäure zu, bis die Lösung neutral ist. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man 3>7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 194-195° (Zers») erhält« Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210-211°„
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 100 g (Ο,4θ6 Mole) 2-Amino-5-chlorbenzophenon-oxim(ß-Form) in 2 Liter Aether setzt man 500 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5° gekühlt und sodann unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter plus 10° mit 44 ml (67,3 g, 0,455 Mole) Dichloracetylchlorid versetzt, wobei man durch gleichzeitigen Zusatz von 10#iger Natronlauge die Reaktionsmischung leicht alkalisch häl.t»
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Nach vollständigem Zusatz des Dichloracetylchlorids wird die Reaktionsmischung 30 Minuten in der Kälte gerührt ο Die Aetherschicht wird sodann abgetrennt, zweimal mit je 300 ml kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter Atmosphärendruck abdestilliert und der Rückstand wird mit 100 ml Benzol versetzt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, um Wasserreste zu entfernen. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und liefert das OXim von 2!-Benz<yl-2,2,4'-trichloracetanilid (β-Form) vom Schmelzpunkt 159-I6O0.
Eine Lösung von 15 ml 2 η Natronlauge in 100 ml 1,2-Diraethoxy äthan wird auf 0-5° abgekühlt und mit 5,0 g (14,0 Millimole) 2'-Öemoyik^,2,4'-trichloracetanilid-ox'r» (ß-Form) versetzt. Man hält 30 Minuten bei dieser Temperatur und verdünnt sodann mit 100 ml Wasser und neutralisiert durch Zusatz von 3 η Salzsäure. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man rohes 3,7-Dichlor-l,3-dihydro~5-phenyl-2H-li4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 206-207° erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan er-. hält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210-211°.
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Beispiel 5
Zu einer Lösung von 122 g (0,34 Mole) des Oxims von 2f-Benzflfl-2,2,4'-trichioräöetanilid (α-Form) in 2 Liter Benzol setzt man unter Rühren bei etwa 50° langsam 60 ml Bortrifluoridätherat zu. Die Reaktlonsmisshung wird durch einen CaIc iumsulfataufsatz vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt und zum Rückfluss erhitzt. Nach einigen Minuten beginnen sich Kristalle abzuscheiden. Man setzt das Erhitzen zum Rückfluss während 6 Stunden fort und lässt sodann über Nacht bei Raum- · temperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird nun unter Rühren mit einem Liter Wasser versetzt. Die Benzolsehicht wird abgetrennt und zuerst einmal mit einem Liter Wasser und ansehliessend zweimal mit je 500 ml 5$iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden verworfene Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend destilliert man das Benzol im Vakuum ab« Der gelbe kristallisier= te Rückstand wird mit 500 ml wasserfreiem Aether gerührt und hierauf abgekühlt und filtriert« Er wird sodann im Vakuumofen bei 40° getrocknet. Man erhält 6~Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylehinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 150-151°., Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan erhält man gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 153-154°»
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Eine Lösung von 15 ml 2 η Natronlauge In 100 ml 1,2-Dimethoxy-Ifchan wird auf 0-5° abgekühlt und mit 5*0 g (14,7 Millimole) o-Chlor^-dichloraethyl^-phenylchinazolin^-oxyd versetzt, Man hält die Reaktionsmischung 30 Minuten bei dieser Temperatur, wobei man 3,7-DiGhlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd erhält. Sodann setzt man 10-25 g Raney-Nickel zu und hydriert die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Wenn etwa 15 Millimole Wasserstoff absorbiert sind, wird die Reaktion unterbrochen. Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Piltrat durch Zusatz von 3 η Salzsäure neutralisiert. Man entfernt die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan kristallisiert und liefert T-Chlor-l^-dihydro^-phenyl^H-l^-benzodiazepin-2-on-4-oxyd, das in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 228-230° (Zers.) kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 234-235°ο
Die Mutterlaugen werden zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Hexan kristallisiert, wobei man einen Niederschlag erhält, der verworfen wird-Die Mutterlauge wird abermals zur Trockene gebracht und aus Aethylacetat kristallisiert, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 207-209° er-
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hält. Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man ein
Produkt vom Schmelzpunkt 212-213,5°.
Beispiel k
Zu einer Lösung von 10 g (28 Millimole) des Oxims von
(ß-Form) in 200 ml Benzol
setzt man bei 50 5 ral Bortrifluoridaetherat zu. Die Reaktionsmischung wird sodann zum Rückfluss erhitzt. Nach etwa 30 Minuten beginnt sich ein Niederschlag abzuscheiden» Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser gerührt» Die organische Schicht wird, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft« Der Rückstand wird mit 50 ml Aether Verrührt, wobei man kristallisiertes" 6-Chlor-2-dichlormethyl"= ty-phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 147-149 erhält»
Zu einer auf 0-5 gekühlten Lösung von 15 ml 2 η Natronlauge in 100 ml Methanol setzt man 5,0 g (14,7 Millimole) e-Chlor^-dichlormethyl-^-phenylchinazolin^-oxyd zu. Nach 30 Minuten versetzt man mit 100 ml Wasser und neutralisiert die Reaktionsmischung durch Zusatz von 3 η Salzsäure« Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man rohes Reaktionsprodukt vom Schmelzpunkt 159-160° (Zerso) erhält. Durch Umkristallisieren des
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so getrockneten Produktes aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man ein Produkt von Schmelzpunkt 207-208° (dme das 3,7-Dichlor^l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd 1st). Die Mutterlauge von der zuletzt erwähnten Umkristallleatlon wird zur Trockene eingeengt und der Rüoketand aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan kristallisiert. Es scheiden sich kleine Kristalle aus« sodann beginnen sich lange Nadeln zu formen. Die überstehende flüssigkeit wird abdekantiert und liefert lange Nadeln Nach mehreren Umkristallisatlonen aus Tetrahydrofuran und Hexan erhält man das ß-Oxira von 2-Benzoy 1-2,2,V-trichloracetanilid vom Schmelzpunkt l60-l62°.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 38 g (0,15 Mole) des Oxims von 2-Amlno-5-nitrobenzophenon in einem Liter Essigsäure, die 13,0 g (0,15 Mole) Natriumacetat enthält, setzt man unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 0,15 Mole Dlchloracetylchlorid zu. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenohlorld und Wasser verteilt und die organische Schicht wird sodann mit Natriumblcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man das OxIm von 2l-ßen«qrl-2,2-dichlor-4'-nitroacetanllid vom Schmelzpunkt 144-145° erhält. Weiteres Umkristallisieren liefert ein Produkt
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vom Schmelzpunkt 145-146 .
Zu einer warmen Lösung von 10 g (27,2 Millimole) des Oxims von S'-Btnz^l-aia-^ichlor-^'-nifcroacetanilid in, 400 ml Benzol setzt man 5 ml BortrifluoridEtherat su. Die Reaktionsmischung wird sodann 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Umsetzung scheidet sich ein öliges Reaktionsprodukt ab. Nach dem Kühlen wird die rohe Reaktionsmischung mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man 2-Dichlormethyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Nadeln vom Schmelz punkt 194-195°. Dieses Produkt kann in der im Beispiel 1 angegebenen Weise 3-Chior-7-nitrO'-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd umgewandelt werden.
Beispiel 6
Zu einer gerührten Lösung von 28 g (O5I Mole) des a-Qxims von 2-Amino-5-trifluoriaethylbenzophenon in 500 ml Aether setzt man I50 ml Wasser zu und kühlt die Reaktionsmischung auf 0-5 . Sodann versetzt man langsam mit 22 ml (^!-,6 g, O524 Mole) Diehloraeetylefolorid, wobei man gleichzeitig verdünnte Natronlauge zusetzt,-um die Realctlonsmisehung leicht alkalisch zu haitenο Die Reaktionsmisohung wird nach vollständigem Zusatz
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BAD ORIGINAL
des Säurechloride 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht f wird abgetrennt, alt Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel ab und krietal-. lislert den Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Hexan« wobei Mn das Gxi« von 2T-Denzqyl-2,2-dichlor-4'-trif(luormethyl acetanilid von Schaelzpunkt 129-131° erhält.
Zu einer Lösung von 10 g (25,6 Millimole) des Oxias von a'-Bwix^p-l-a^-dichlor^'-trifluoreethylacetanilid in 400 al Benzol setzt nan 5 nl Bortrlfluoridätherat zu und erhitzt die Reaktionen!schung 5 1/2 Stunden zum Rückfluss. Die Lösung wird nach etwa 15 Minuten trübe. Man kühlt anschliessend, «»acht die Reaktionsmischung zweimal mit je 250 nl Wasser und zweimal mit je 250 ml einer 5#igen wässrigen Natriunbiearbonatlösung. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird nit 50 ml Aether versetzt, wobei 2-Dichlornethyl-4-phenyl-6-trifluornethylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 162-164° auskristallisiert. Es kann in der in Beispiel 1 angegebenen Weise in 3-Chlor-7-trifluormethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd umgewandelt werden.
909805/1032 BAD

Claims (1)

  1. -is- 14459Ϊ3
    Patentanspruch·
    ^ Verfahren suzf Herstellung von dadurch gekennzeichnet, daös man ein Oxim der allgemeinen Formel
    H2
    =NOH
    worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Tri fluorine thy I oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem α,α-Pihaloaeylhalogenid der allgemeinen Formel
    worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen und Y Chlor oder Brom bedeuten,
    umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim mit einem sauren Mittel in eine Ringverbindung umwandelt, diese Ringverbindung oder das erhaltene ß-Oxim mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid be-
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    BAD ORIGINAL
    - I9 - 1Λ459Τ3
    handelt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in Gegenwart eines Hydrierkatalysators hydriert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel eine starke Mineralsäure verwendet.
    3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass nan als Mineralsäure Salzsäure verwendet.
    • . - i
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalihydroxyd Natriumhydroxyd verwendet.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein α,α-Difluor-, ein α,α-Dibrom- oder ein α,α-Dichlor-acylhalogenid als α,α-Dihaloacylhalogenid einsetzt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge- ' kennzeichnet, dass das verwendete Oxim ein Oxim von 2-Aminobenzophenon ist, das in 5-Stellung durch ein Chloratom substituiert ist, und das verwendete α,α-Dihaloacylhalogenid Dichloracetylchlorid ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzophenon in 5-Stellung durch eine Nitrogruppe substituiert ist»
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    8o Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet., dass das Benzophenon in 5-Stellung durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist. .
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DE19641445913 1963-11-27 1964-11-12 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Pending DE1445913A1 (de)

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