DE1445969B - Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5 Tnmethoxybenzoesaureestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5 TnmethoxybenzoesaureesternInfo
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Description
HO-CH2-C-CH2-B
haben, in Gegenwart von Alkalien in einem zweiphasigen Gemisch aus Wasser und mit Wasser
nicht mischbarem Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
in der R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureestern
der allgemeinen Formel
CH1O
CH3O
CO- O—CH,- C—CH,- B
in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 einen
Äthyl-, Propyl-, Phenyl- oder Benzylrest und B einen Dimethyl- oder Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-
oder Morpholinorest bedeutet, die dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter
Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid mit Aminopropanolen
der allgemeinen Formel
τ_τ/~\ /"1TJT Γ* r^XJ
TJ
rl KJ ν-.η-2 ^ ^-*^2 D
R2
in der R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung
haben, in Gegenwart von Alkalien in einem zweiphasigen Gemisch aus Wasser und mit Wasser nicht
mischbarem Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
In der modernen wissenschaftlichen Literatur sind, zahlreiche von der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure abgeleitete
Verbindungen mit neuropharmakologischen Wirkungen bekanntgeworden. Basisch substituierte
Alkylester zeigen eine das Nervensystem dämpfende Wirkung. Kennzeichnend ist, daß die Alkylketten
solcher Ester unverzweigt sind. Es war daher nicht vorauszusehen, daß durch die Einführung eines quartären
C-Atoms in /^-Stellung der C-Propylkette, deren
Substituenten mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweisen, Verbindungen mit ungleich stärkerer pharmakologischer
Wirkung bei erheblich geringerer Toxizität entstehen würden.
Die verfahrensgemäßen Verbindungen zeigen gegenüber bekannten basisch substituierten Alkylestern
• der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure mit unverzweigten basisch substituierten Alkylgruppen eine wesentlich
geringere Toxizität und nicht zu erwartende überlegene Effekte auf das zentrale und vegetative Nervensystem,
die in der sedierenden und blutdrucksenkenden Wirksamkeit zum Ausdruck kommen, wie sich aus den
anliegenden Tabellen I und II ergibt, insbesondere auch beim Vergleich des therapeutischen Index.
über die sedierende und blutdrucksenkende Wirkung von strukturell vergleichbaren Verbindungen
berichten unter anderem:
1. G. Palazzo, L. Bizzi, C. Pozzati, Proc. Intern. Congr. Neuro-Pharm., 1st. Rome
1958, S. 378 bis 390, referiert: Chem. Abstr., Vol. 54, S. 13402 d-f (1959);
2. J. Supniewski, K. Bednarz, J. Krup in ska, Dissertationes Pharm., 10, S. 191
bis 211 (1958), referiert Chem. Abstr., Vol. 53, S. 7435 c-e (1959). ~ Φ'
Übereinstimmend mit den vorveröffentlichten Angaben und den eigenen Untersuchungen entspricht
der zum Vergleich herangezogene 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3-morpholinopropyl)-ester
dem Stand der Technik hinsichtlich seiner sedierenden Wirkung.
55
60
CH3O CH3O CH3O
CO —Ο—CH,-C—CH,-B
| Verbindung | R. | R2 | B | QH5 | N | QH5 | DL50/mg/kg | Sedative Wirksamkeit ED50/mg/kg |
Therapeutischer Index |
| QH5 | <] | ||||||||
| Beispiel 1 | QH5 | C2H5 | / N \^ |
N\/° | N\/° | 3360 | 29,57 | 1:114 | |
| QH5 / |
|||||||||
| Beispiel 2 | QH5 | QH5 | 2125 | 20,19 | 1:105 | ||||
| Beispiel 3 | QH5 | QH5 | 1880 | 15,98 | 1:117,6 | ||||
| Beispiel 4 | QH5 | C6H5CH2 | 4280 | 59,92 | 1:71,4 | ||||
| Beispiel 5 | QH5 | C6H5 | 2200 | 29,7 | 1:74 | ||||
| Vergleichsstoff | H | H | 1080 | 40,5 | 1:26,7 |
CH3O CH3O
CH3O
CH3O
R1
CO-O-CH2-C-CH2-B
R2
| Verbindung ; | R, | R2 | B | / N |
QH5 | DL50/mg/kg | Blutdruck senkende Wirksamkeit ED50/mg/kg |
Therapeutischer Index |
| QH5 | ||||||||
| Beispiel 1 | QH5 | QH5 | 3360 | 2 ■ | 1680 | |||
| '4-' | ||||||||
| Beispiel 2 | QH5 | C2H5 | 2125 | 1,95 | 1089 | |||
| Beispiel 3 | QH5 | QH5 | 1880 | 2,6 | 723 |
Fortsetzung
| Verbindung | R1 | QH5CH2 | B | QH5 | / N |
QH5 | DLM)/mg kg | Blutdruck senkende Wirksamkeil ED50 mg kg |
Therapeutischer Index |
| N<Q | |||||||||
| Beispiel 4 | QH5 | QH5 | N\/0 | 4280 | 2,6 | 1646 | |||
| H | |||||||||
| Beispiel 5 | QH5 | 2200 | 3,0 | 733 | |||||
| Vergleichsstoff | H | 1080 | 4,75 | 227 | |||||
Die akute Toxizität ist in den Tabellen mit DL50
(mg/kg) angegeben. Es ist dies die Substanzmenge, die nach subcutaner Verabreichung den Tod von 50%
der Versuchstiere (weiße Mäuse) innerhalb von 24 Stunden hervorruft.
Zur Feststellung der sedierenden Wirkung wurde die prozentuale Verlängerung des Hexobarbitalschlafes*)
nach der Methode von Holten und L a r s e η (Acta Pharmakologica et Toxicologica 12
[1956], S. 346 bis 363) ermittelt, indem die Versuchssubstanzen
in den Dosen von 1, 2 und 5% der DL50 jeweils 30 Minuten vor der subcutanen Applikation
von 100 mg/kg Hexobarbitalnatrium verabreicht wurden und die Schlafverlängerung gegenüber nicht
vorbehandelten Tieren gemessen wurde. Die ED50
(= effektive Dosis, die eine 50%ige Schlafverlängerung hervorruft) wurde an Hand der Dosiswirkungskurve
graphisch bestimmt.
Die Blutdruckmessung erfolgte blutig am mit Urethan — 1 g/kg (25%ige Lösung) i.V. — narkotisierten
Kaninchen an der Arteria carotis communis mittels Hg-Manometer. Die zu prüfenden Substanzen
wurden intravenös in die Vena jugularis externa injiziert, wie in L. T h e r, »Pharmakologische Methoden«
(1949), S. 212 bis 227, beschrieben. Die ED50 (= effektive Dosis, die eine 50% ige Blutdrucksenkung
hervorruft) wurde aus der Dosiswirkungskurve graphisch ermittelt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure - (2,2 - diäthyl - 3 - diäthyl-amino-propyl-l)-ester,
28 g 2,2-Diäthyl-3-diäthyl-amino-propanol-1
und 6 g Ätznatron, in 80 ml Wasser gelöst, werden zusammen in einen 1-1-Dreihalskolben
gegeben. Unter Eiskühlung werden anschließend 34,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid, in
200 rhi absolutem Benzol gelöst, zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Benzolphase von der wäßrigen Phase getrennt. Die
wäßrige. Phase wird mehrfach mit Benzol ausgeschüttelt.
Die Benzolphasen werden zusammengegeben, dreimal mit je 50 ml 15%iger Natronlauge ausgeschüttelt,
anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 4Og = 70% der Theorie, n'j = 1,5103.
Ausbeute: 4Og = 70% der Theorie, n'j = 1,5103.
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2,2-diäthyl-3-pyrrolidino-propyl)-ester,
27,8 g 2,2-Diäthyl-3-pyrrolidinopropanol-1 und 6 g Ätznatron, in 80 ml Wasser
gelöst, werden zusammen in einen 500-ml-Dreihalskolben
gegeben. Unter Eiskühlung wird anschließend 34,5 g = 0,15 Mol Trimethoxybenzoesäurechlorid, in
absolutem Benzol gelöst, zugetropft. Nach vollendeter Eintragung wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Benzolphase von der wäßrigen Phase getrennt. Die wäßrige
Phase wird mehrfach mit Benzol ausgeschüttelt. Die beiden Benzolphasen werden zusammengegeben, dreimal
mit je 50 ml 15%iger Natronlauge ausgeschüttelt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit
Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird mit Alkohol aufgenommen und unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 22,5 g = 39,5% der Theorie, farblose Kristalle vom Fp. 680C.
*) »Hexobarbital« = nicht schutzlahige internationale Kurzbezeichnung
fur S-fCycIohexen-l-yll-S-methyl-N-methylbarbitursäure.
Der therapeutische Index = DL50: ED50.
Der therapeutische Index = DL50: ED50.
3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure- (2,2- diäthyl - 3 -morpholino-propyl)-ester,
30,2 g· 2,2-Diäthyl-3-morpholinopropanol-(l) und 16 g Triäthylamin werden in 200 ml getrocknetem Chloroform gelöst. In die eisgekühlte
Mischung wird eine Lösung von 35 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in 100 ml getrocknetem
Chloroform zugetropft. Anschließend entfernt man die Eiskühlung und erwärmt 30 Minuten
später 1 Stunde lang auf dem Dampfbad.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt.
Die abgetrennte benzolische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Benzols
durch Destillation kristallisiert der Rückstand nach Erkalten.
Ausbeute: 35 g = 59% der Theorie, farblose Kristalle vom Fp. 56° C aus Äther—Petroläther.
Analog der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise werden 36 g 2-Äthyl-2-benzyl-3-diäthylaminopropanol-(l)
mit 35 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid unter Zusatz von 15 g Triäthylamin umgesetzt, wobei
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2-benzyl-2-äthyl-3-diäthylaminopropyl)-ester erhalten wird.
Ausbeute: 35 g = 55% der Theorie, Flüssigkeit vom Kp. 0,2 21O0C, η % = 1,5406.
Wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 2-Äthyl-2-phenyl-3-pyrrolidinopropanol-(l)
mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und Triäthylamin 3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure - (2 - äthyl-2-phenyl-3-pyrrolidino-propyl)-ester.
Ausbeute: 54% der Theorie, Flüssigkeit vom ίο Kp. 0,01 2040C, iff = 1,5530.
209 514/335
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5 - Trimethoxybenzoesäureestern der allgemeinen FormelR1CO O CH-> C CH-i Bin der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 einen Äthyl-, Propyl-, Phenyl- oder Benzylrest und B einen Dimethyl- oder Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid mit Aminopropanolen der allgemeinen Formel
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