DE1445761A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Thioketo-4-keto-3,4-dihydrobenzoxazinen-(1,3) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Thioketo-4-keto-3,4-dihydrobenzoxazinen-(1,3)Info
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 2-Thioketo-4-keto-3,4-dihydrobenzoxazinen-(1,3) Es wurde gefunden, daß man 2-Thioketo-4-keto-3,4-dihydrobenzoxazine-(1,3) erhält, wenn man Cyansäureester der allgemeinen Formel Formel I worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituierte Alkyl-oder Arylreste, lkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, Acylmerkapto-, Nitro-, Cyano-, Cyanato-, Isocyanato-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Sulfo-, Sulfoester-, Sulfonamido-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaroxy-, Carbamino-, Aldehydo- und Acylreste bedeuten, die gegebenenfalls auch mit einem weiteren Rest der Formel I verbunden sein können, ferner auch je zwei benachbarte Reste R2 bis 0 Bestandteil weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls Heteroatome enthaltender Ringsysteme sein können und ferner von je 2 benachbarten Resten R2 bis R5 der eine für -OON und der andere für stehen kann, mit H2S umsetzt und gegebenenfalls in der Hitze und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt.
- 21 kann insbesondere ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylrest, ein aromatisches 5- oder 6-gliedriges Ringsystem mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, das ein oder mehrere Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthält, bedeuten: Als Substituenten von R1 kommen z. B. in Frage: Halogen, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Acyl-, Mercapto-, Nitro-, Cyano-, Cyanat, Isocyanato-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Oarboxy-, Carbalkoxy-, Carbaroxy-und Sulfonsäuregruppen.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel Formel II wobei R2, R3, R4 und R5 fasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylreste, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-., Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, Acylmerkapto-, Nitro-, Cyano-, Cyanato-, Isocyanato-, Alkjrlamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Suifo-, Sulfoester, Sulfonamido-, 9arboxy-, Carbalkoxy-, Carbaroxy-, Carbamino-, Aldehydo-und Acylreste bedeuten, die gegebenenfalls auch mit einem weiteren Rest der Formel I verbunden sein können, ferner auch je zwei benachbarte Reste R2 bis R5 Bestandteil weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls Heteroatome enthaltender Ringsysteme sein können und ferner je 2 benachbarte Reste für eine weitere Gruppierung stehen können.
- Der Ringschluß kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in einstufiger Verfahrensweise erreicht werden, es ist aber auch möglich, eine Zwischenverbindung der Formel Formel III worin R 1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylreste, Alkoxy-, Aroxy-, AcJloxy-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, .Acylmerkapto-, Nitro-, Cyano-, Cyanato-, Isocyanato-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Sulfo-, Sulfoester-, Sulfonamido-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaroxy-, Carbamino-, Aldehydo-und Acylreste bedeuten, die gegebenenfalls auch mit einem weiterpen Rest der Formel I verbunden sein können, ferner auch Je zwei benachbarte Reste R2 bis R5 Bestandteil weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls Heteroatome enthaltender Ringsysteme sein können und ferner von je 2 benachbarten Resten R2 bis R5 der eine für und der andere für stehen kann, zu isolieren und sie nachträglich durch Erhitzen auf Temperaturen bis zu 250 °a, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel zu cyclisieren.
- Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten o-Cyanatocarbonsäurederivate werden gemäß eigenen älteren Vorschlägen aus den entsprechenden o-Hydroxycarbonsäurederivaten durch Umsetzung mit Halogencyan in einem flüssigen Medium vorzugsweise unterhalb 65 °C in Gegenwart mindestens äquivalenter Mengen einer Base dargesteiSt.
- Als o-Cyanatocarbonsäurederivate können u. a. eingesetzt werden: 2-Cyanatobenzoesäuremethylester,-äthylester,-isobutylester, -amylester, -phenylester, 3-Methyl-2-cyanato-benzoesäuremethyleater, 4-Methyl-2-cyanato-benzoesäureamylester, 3-Nitro-2-cyanatobenzoesäureester, 5-Chlor-3-methyl-2-cyanatobenzoesäureester, 5-tert.-butyl-2-cyanatobenzoesäureester, 3-Methoxy-2-cyanatobenzoesäureester, 4-Cyanatobenzoedicarbonsäure-(1,3)-dimethylester, 2,5-Dicyanato-1,4-benzoedicarbonsäureester, 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-2 cyanato-naphtnalincarbonsäureester-(3), I-Cyanato-naphthoesäure-(2)-ester, 2-Cyanato-nsphthoessure-(1)-ester, 2-Cyanato-naphthoesäure-(3)-ester, 2-Cyanato-naphthoesäure-(3)-sulfonsäure-(6),2-Cyanato-carbazol-carbonsäureester-(3).
- Der Schwefelwasserstoff wird im allgemeinen in gasförmiger Form eingesetzt, in dem man ihn in die Reaktionslösung ein oder aui die Lösung aufbläst. Ein Zusatz von Basen wie Triäthylamin, Pyridin, Diäthylanilin, NaOH, NaOCH3, Na2C 03 kann die Reaktion stark fördern.
- Der Schwefelwasserstoff kann aber auch während der Reaktion freigemacht werden, indem man ein Sulfid wie z. B. Na2S einsetzt und Säure zugibt.
- Es kann das Cyanat vorgelegt und der Schwefelwasserstoff zugelegt oder freigemacht werden, es kann aber auch das Cyanat in eine Lösung von H2S in einem Lösungsmittel eingetragen werden. Das Verfahren wird bei Temperaturen zwischen - 20 ° und 200 O , vorzugsweise 10 O bis 150 ° durchgeführt. Erhält man zunächst die Zwischenverbindung der Formel III, kann man diese nachträglich durch Erhitzen für sich bis zu 250° oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Xylol, Toluol, Cj1lorbenzol, Dichlorbenzol, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Triäthylamin, Pyridin, NaOH, NaOCH3, Na2OO3 in die erfindungsgemäßen Ringverbindungen der allgemeinen Formel II überführen.
- Im allgemeinen fallen die Endprodukte aus dem Reaktionsmedium aus und können, gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels, durch Absaugen rein isoliert werden. Untenstehende Nebenprodukte bleiben im allgemeinen in Lösung. Die erfindungegemäßen Verbindungen der Formel II, in denen R2 bis R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, eind neu und atellen wertvolle Zwischenprodukte für Pharmazeutika dar.
- Beispiel 1: 19,1 g (0,1 Mol) 2-Cyanato-3-methyl-benzoesäuremethylester werden in Aether gelöst, 3 Tropfen Triäthylamin zugesetzt und H2S so lange eingeleitet, bis keine Aufnahme mehr erfolgt. Nach Stehen über Nacht wird der Aether abgezogen, der Rückstand, der größtenteils kristallin ist, durch Absaugen isoliert und mit Petrolather gewaschen. 17 g (= 75,52 % der Theorie)
rohes 0 tt t S 3 >O-C-NH2 CH3 - Analyse: C H N O S ber.: 53,4 s 4,89 ß 6,21 ffi 21,4 % 14,2 ffi gef.: 53,38 % 4,91 % 6,22 % 21,43 % 14,35 % Das so erhaltene Produkt wird nun im Kolben 3 Stunden auf 130 oC erhitzt und anschließend aus Benzol umkristallisiert.
- Man erhält so das vom Festpunkt 208 °C Analyse: C H N O S ber.: 56,0 0 3,63 % 7,25 % 16,6 % 16,6 ffi gef.: 55,98 ffi 3,79 % 7,36 % 17,08 % 16,11 % Beispiel 2s 4 g (0,0226 Mol) 2-Cyanatobenzoesäuremethylester wird in alkoholischer Lösung zum Rückfluß erhitzt und 2 Stunden ein H2S-Strom durchgeleitet. Nach Zugabe von 3 Tropfen Triäthylamin wird eine weitere Stunde H2S durchgeleitet, danach der Alkohol i. V. abgezogen. Es bleibt ein grünliches Öl, aus dem nach Stehen das ausfällt. Nach Absaugen und Umkristallisieren aus Alkohol erhält man so 2,1 g (= 52 % der Theorie) der obigen Ringverbindung vom Festpunkt 254 °C.
- Analyse: C H N 0 S ber.: 53,6 % 2,78 % 7,82 % 17,89 % 17,89 % gef.: 53,53 % 2,96 % 7,74 % 18,06 % 17,59 % Aus Filtrat und Mutterlauge erhält man weitere 2 g (= 42 % der Theorie) der noch offenen Verbindung vom Festpunkt 139 - 141 0C (aus Alkohol) Analyse: C H. N O S ber.: 51,2 % 4,26 % 6,64 % 22,7 % 15,2 % gef.: 51,22 % 4,34 % 6,52 % 22,35 % 15,28 % Letztere kann man analog Beispiel 1 durch Erhitzen kurz über dem Schmelzpunkt nahezu quantitativ in die Ringverbindung überführen. Beim Erhitzen entweicht Methanol, der Rest erstarrt und schmilzt nach Umkristallisieren bei 252 - 253 °G.
- Beispiel 3: 7,17 g (0,03 Mol) 2-Cyanato-benzoesäurephenylester werden in 80 ml Methanol, das etwa 0,02 g Natrium enthält, gelöst und einige Stunden bei Raumtemperatur mit H2S behandelt. Die abgeschiedenen Kristalle des 2-Thioketo-4-keto-3,4-dihydrobenzoxazins-(1,3) werden durch Absaugen isoliert.
- Ausbeute: 4,1 g (= 76,5 5 der Theorie) Festpunkt 253 - 254 °C).
- Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 2 gewonnenen.
- (Mischschmelzpunkt; identisch IR-Spektren) Beispiel 4t 8,5 g 5-Chlor-2-cyanatobenzoesäureäthylester und 6 g Eisessig werden in 30 ml Methanol vorgelegt und auf 0 ° abgekühlt. Nun wird langeam eine Lösung von 12 g Na2S. 9 H20 in 50 ml Methanol und 35 ml Wasser eingetropft. Nach beendeter zugabe läßt man die Temperatur auf 20 °C ansteigen. Nach 3 Stunden wird das ausgefallene durch Absaugen gewonnen. Ausbeute: 6,0 g (= 74,5 % der Theorie) Festpunkt 245-247 O (aus Alkohol) Analyse: C H N O S ber.: 45,0 0 1,88 6,55 s 15,0 ffi 15,0 0 16,65% gef.: 45,24 % 2,06 % 6,50 ß 15,25 % 15,46 % 16, 45 Beispiel 5s Zu einer Suspension von 6,81 g (0,03 Mol) 1-Cyanatonaphtoesäuremethylester-(2) in 80 ml Aethanol wird nach Zugabe von 9 ml Eisessig und Abkühlen auf 0 ° eine Lösung von 14,4 g Na2S#9 H2O in Wasser/Alkohol zugetropft. Nach Stehen über Nacht wird noch 1 Stunde am Rückfluß gekocht, kalt mit Wasser verrührt und das ausgefallene durch Absaugen gewonnen. Ausbeute 4,3 g (= 62,5 % der Theorie) Nach Umkristallisieren aus viel Alkohol: Festpunkt 263 - 265°C Analyse: C H N O S ber.: 62,9 % 3,3 % 6,12 % 14,0 % 14,0 % gef.: 62,53 % 3,19 % 6,17 ß 14,67 % 13,81 *
Claims (6)
- Patent ansprüche : Verfahren zur Herstellung von 2-Thioketo-4-keto-3,4-dihydrobenzoxinen (1,3), dadurch gekennzeichnet, daß man Oyansäureester der allgemeinen Formel worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylreste, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, Acylmerkapto-, Nitro-, Oyano-, Cyanato-, Isocyanato-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Sulfo-, Sulfoester-, Sulfonamido-, Oarboxy-, Carbalkoxy-, Carbaroxy-, Carbamino-, Aldehydo-und Acylreste bedeuten, die gegebenenfalls auch mit einem weiteren Rest der Formel I verbunden sein können, ferner auch je zwei benachbarte Reste R2 bis R5 Bestandteil weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls Heteroatome enthaltender Ringsysteme sein können und ferner von Je zwei benachbarten Resten R2 bis R5 der eine für -OCN und der andere für stehen kann, mit Schwefelwasserstoff, gegebenenfalls in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base bei Temperaturen von - 200 bis 200 OC, vorzugsweise von 0° bis 150 °C umsetzt, wobei auch gegebenenfalls eine Zwischenverbindung isoliert und nachträglich durch Zugabe einer Base und/oder Erwärmen auf Temperaturen bis 250 OC, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, zum Ring geschlossen werden kann.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus Cyansäureester und H2S gebildete Additionsprodukt der Formel worin R1, B2, R3, R E4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, isoliert und durch Zugabe einer Base und/oder Erwarmen auf bis zu 250 0", gegebenenfalls in einem Lösungsmittels in die Ringverbindung überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol, Aethanol, Diäthyläther, Benzol, Eisessig oder Wasser verwendet.
- 40 Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als zuzusetzende Base Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin NaOH, NaOCH3, Na2002 verwendet.
- Se Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Schwefelwasserstoff während der Reaktion aus Solfidin wie Na2S durch Säure freisetzt.
- 6. 2-Thioketo-4-keto-3,4-dihydrobenzoxazine-(1,3) der allgemeinen Formel worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylreste, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, Acylmerkapto-, Nitro-, Cyano-, Cyanato-, Isocyanato-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Sulfo-, Sulfoester-, Sulfonamido-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaroxy-, Carbamino-, lldehydo- und Acylreste bedeuten, die gegebenenfalls auch mit einem weiteren Rest der Formel I verbunden sein können, ferner auch je zwei benachbarte Reste R2 bis R5 Bestandteil weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls Heteroatome enthaltender Ringsysteme sein können und ferner je 2 benachbarte Reste 22 bis R5 fUr eine weitere Gruppierung stehen können.R2 bia R5 sollen aber nicht alle gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
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