DE1445654C

DE1445654C - omega Phenyl omega pyridyl (2) alkylamindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1445654C
Application number: DE19621445654
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr 6000 Frankfurt Posselt Klaus Dr 6000 Bergen Enk heim Thiele
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1962-11-21
Filing date: 1962-11-21
Publication date: 1973-02-15

Description

Aus der deutschen Patentschrift 1 067 436 ist es bekannt, Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, AIk₁ und AIk₂ gleich oder verschieden sind und gegebenenfalls verzweigte Alkylenreste mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten, wobei die Summe der Kohlenstoffatome mindestens 6 sein muß, und deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 2-Benzylpyridin in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der Hai entweder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

mit einer Verbindung der allgemeinen

Alk

30

z. B. die Verbindung

40

45

herzustellen. Verbindungen dieser Art sollen als Antihistaminika und Spasmolytika verwendbar sein.

Weiterhin sind in der USA.-Patentschrift 3 042 680 Verbindungen der allgemeinen Formel II

60

CH-I-- ^

Alk
NH

R₃-C-CH

R₄

in der Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens 1 öder 2 Atome die Brücke

654

zwischen der CH- und der NH-Gruppe bilden, die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und die Reste R₅ und R₆ Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppen bedeuten, beschrieben. Für diese Verbindungen ist eine coronarerweiternde Wirkung sowie eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem angegeben.

Die Erfindung betrifft cu-Phenyl-a>-pyridyl-(2)~alkylamine der allgemeinen Formel III

(III)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, AIk₁ und AIk₂ gleich oder verschieden sind und gegebenenfalls verzweigte Alkylenreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Summe der Kohlenstoffatome mindestens 6 sein muß, und deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika und besitzen insbesondere eine gute coronarerweiternde Wirkung. Wie die untenstehende Tabelle zeigt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen aus der deutschen Patentschrift 1 067 436 sowie der USA.-Patentschrift 3 042 680 in der Herzwirkung überlegen. Insbesondere bewirken sie eine größere Steigerung des Coronardurchflusses in Verbindung mit einer Verstärkung der Herzkraft. Außerdem ist die Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich länger. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ebenfalls geringer, woraus in Verbindung mit der besseren Wirkung eine erheblich bessere therapeutische Breite resultiert.

Substanz

Wirkung auf das Meerschweinchenherz

Coronardurchfluß Kontraktionsamplitude

Wirkungsdauer
Min.

Akute Toxizität

der Maus

LD₅₀ i. p.

mg/kg

Beispiel 2 bzw. 6

Beispiel 3 '

Beispiel 4 Beispiel 5 Beispiel 7 Beispiel 8

Beispiel 4 von deutscher Patentschrift 1 067 436

Beispiel 1 von USA.-Patentschrift 3 042 680

Beispiel 2 von USÄ.-Patentschrift 3 042 680...;

+ 151 + 152 + 150 + 143 + 135 + 106

99

+ 76

+ 17
+ 22
+ 15
+ 7
+ 16
+ 33

+ 6

.- 6

- 15

4
3

56,8

56,2

75,2

88

64

55,1

47,6
50,9
52,5

Methodik

Die Herzwirkungen der Verbindungen wurden in Anlehnung an die Methode Langendorff (Pflügers Archiv, 61, 219 [1895]) in der heute international gültigen Form durchgeführt. Dabei wurde der Coronardurchfluß und die Kontraktionsamplitude nach Injektion von jeweils 10 γ der zu untersuchenden Verbindungen gemessen und die Wirkungsdauer registriert.

Die Ergebnisse wurden in Prozent der Ausgangswerte berechnet.

Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exper. Biol. and Med. 57, 261 [1944]) ermittelt. Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden. ;

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sich bekannter Weise

Hai

AIk₁
NH

(IV)

Man kocht 4 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Beendigung der Umsetzung versetzt man das Gemisch in der Kälte mit Wasser und trennt die Benzolschicht ab. Die wäßrige Phase wird mit Benzol erneut extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden eingeengt und der Rückstand fraktioniert. Kp. 0,8 mm Hg, 215 bis 217°C.

Die freie Base gibt mit 1 Mol Maleinsäure ein kristallines Salz. Der Schmelzpunkt liegt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 127 bis 128°C.

Beispiel 2

N-[l-(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-propyl-(2)]-3-phenyl-3-[pyridyl-(2)]-n-propylamin

30

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI NH₂

reduktiv kondensiert.

Die so erhaltenen freien Basen können gegebenen falls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditions salze übergeführt werden.

Beispiel 1

• N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin

55 CH₂

CH₂ CH₂-^Q>

CH₂NHCH

CH₃

33,8 g 2-Benzylpyridin werden in 50 ml Benzol gelöst, bei 80⁰C mit 15,6 g 50%iger NaNH₂-Benzolsuspension versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach werden 63 g N-(3-Brom-propyl)-l-phenyl-2-aminopropan in 100 ml Benzol zugetropft.

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

35

40 H
C

CH₂
CH₂NHCCH₃
CH,

33,8 g 2-Benzylpyridin werden zuerst, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 15,6 g 50%iger NaNH₂-SuS-pension versetzt und danach mit 73 g l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-(co-bromäthylamino)-propan umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie beschrieben aufgearbeitet.

Die so entstandene freie Base siedet bei 0,3 mm. Hg zwischen 210 und 223°C. Mit 1 Mol Maleinsäure wird ein kristallines Salz erhalten. Aus Isopropanol umkristallisiert schmilzt das Maleat bei 137 bis 138⁰C.

B e i s ρ ie I 3

N-[4-Phenyl-butyl-(2)]-3-phenyl-3-[pyridyl-(2)]-n-propylamin

-CH₂

CH?CH₂

I₂ yii₂ V^L₂- Λχ Λ

CH₂NHCH
CH₃

Diese Base — auf dem im Beispiel 1 beschriebenen Wege aus 2-Benzylpyridin und N-(2-Bromäthyl)-2-amino-4-phenyl-butan hergestellt — siedet bei 0,4 mm Hg zwischen 210 und 212°C. Mit VzMoI Fumarsäure erhält man ein kristallines Salz, welches aus Isopropanol umkristallisiert bei 157 bis 158° C schmilzt.

Beispiel 4

N-[4-Phenyl-butyl-(2)]-4-phenyl-4- [pyridy l-(2)]-n-butylamin

w ^CH A/

CH₂-CH₂-CH₂-NH-CH-CH₂-Ch₂ -^
CH,

Die Base wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 33,6 g 2-Benzylpyridin, 7,8 g NaNH₂ und 35,1 g N-[3-Brom-propyl-(l)]-4-phenyl-2-aminobutan hergestellt. Sie siedet bei 0,1 Torr zwischen 207 und 212° C.

Mit 1 Mol Maleinsäure wird ein kristallines Salz erhalten. Das Maleat, aus Isopropanol umkristallisiert, schmilzt bei 129 bis 130⁰C.

Beispiel 5

N-[l-(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-propyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin

CH₃

CH₂-CH₂-CH₂-NH-C-CH₂

CH₃

CH,

CH₂-CH₂-NH-C-CH₂^,
CH₃

40 g (0,19 Mol) j3-Phenyl-|8-pyridyl-(2)-propionaldehyd werden mit 35 g (0,19 MoI) 1-p-Chlor-phenyl-2-methyl-2-amino-propan in 500 ml abs. Äthanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die entstandene Schiffsche Base mit 5 g Natrium-

borhydrid, gelöst in 50 ml Äthanol, reduziert. Es wird alkalisch aufgearbeitet und die Base destilliert. Sie siedet bei 0,05 Torr zwischen 175 und 190⁰C. Mit 1 Mol Maleinsäure wird ein kristallines Salz erhalten, das, aus Isopropanol umkristallisiert, bei 137 bis 138° C schmilzt.

Beispiel 7

N-[l-(p-Chlor-phenyl)-propyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin

17 g 2-Benzylpyridin werden mit 7,8 g 50%iger NaNH₂-Suspension in Toluol versetzt und danach mit 34,4 g N-[3-Brom-propyl-(l)]-[l-(p-chlorphenyl)-2-methyl-2-amino-propan in Toluol bei Siedetemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie beschrieben aufgearbeitet. Die freie Base siedet bei 0,2 Torr zwischen 216 und 220⁰C. Mit 1 Mol Maleinsäure erhält man ein kristallines Salz, das — aus Isopropanol umkristallisiert — bei 129 bis 130⁰C schmilzt.

Beispiel 6

N-[l-(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-propyl-(2)]- .. 3-phenyl-3-[pyridyl-(2)]-n-propylamin

22,6 g γ- Phenyl -γ- pyridyl- (2) -butyraldehyd und 17,0 g l-(p-Chlor-phenyl)-2-amino-propan werden wie im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und mit 2 g NaBH₄ reduziert. Die Base siedet bei 0,05 Torr zwischen 170 und 200⁰C. Mit 1 Mol Maleinsäure erhält man ein kristallines Salz, das aus Essigester umkristallisiert wird. Fp. 142° C.

Beispiel 8

N-[l-(4-Hydroxy-phenyl)-propyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin

CH

CH,

-CH,

37,5 g γ - Phenyl -γ- pyridyl -(2) -butyraldehyd und 40 g l-(p-Benzyloxyphenyl)-2-amino-propan werden in 200 ml Äthanol 1 Stunde am Wasserbad erhitzt. Anschließend wird die Schiffsche Base mit 6,5 g Natriumborhydrid reduziert. Die Base wird durch Wasser ausgefällt und ohne zu reinigen mit Wasserstoff in Gegenwart von 8 g Palladium-Kohle (10%ig) in 300 ml 90%igen Äthanol entbenzyliert. Darauf wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Diese Lösung wird mit Citronensäure neutralisiert. Man erhält 37 g Citrat, das aus Isopropanol urhkristallisiert wird. Fp. 75° C.

209 528/588

Claims

Formel VI Patentansprüche:

1. ω - Phenyl - ω - pyridyl - (2) - alkylamine der allgemeinen Formel

(Vl!

Die so erhaltenen freien Basen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.