DE1445153A1

DE1445153A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzazocinderivaten

Info

Publication number: DE1445153A1
Application number: DE19611445153
Authority: DE
Inventors: Sydney Archer
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1960-12-01
Filing date: 1961-11-30
Publication date: 1969-01-30
Also published as: BR6134479D0; DE1445153C3; AT252248B; DK103236C; SE306743B; BE611000A; MY6600127A; US4105659A; CH410960A; NL6705465A; NL6705466A; AT246157B; DE1445153B2; SE306741B; GB1000506A

Description

~Ί 445153

? 14 +5 m,fl 5. Juli 1968

bestimmt zur R/Lö Offenlegüng

Sterling Drug Ine., 1450 Broadway, Hew York, H.Y./USA Verfahren zur Herstellung von Benaaeocinderivaten

BIe Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-bensazocin, insbesondere gewisser neuartiger 1,2,3,4,5.6-Hexahydro-3-eubstituierte»8-nydro3cy- und -alkoxy-^ 6-methano-· 3-benBaaocine.

neuen Verbindungen der Erfindung sind pharmakodynamisch

und wertvolle An t agonist en für gewisse starke Analgetika, wie Morphin und Meperidin.

Die erfindungsgeaaB hergeetellten Verbindungen sind

droxy- und -alkoiy-2,6-methano~3-benzazocine der allge-

■einen Porael

909t0r/DIT0

OA » · 1 Ma S Mr. I Mk · *■ JUtfKMlMM*«. 4. · »'

Formel I

worin Y Nie&rig-allcenyl mit wenigstens 5 C-Atomen; Halogennledrig-alkenyl mit 1 "bis 2 Substituenten, v;ie Chlor oder Brom.· die an das ätliylenische Kohlenstoff atom gebunden sind £??■■.■.-no£yano~niedrig-alkenyl; Niedrig-alkinylj oder Cycloalkyl; R^ Viasserotoff oder Niedrig-alkyl; R₂ Wacserstoff, Methyl oder . Äthyl und. R,' Wasserstoff oder fliedrig-alkyl bedeuten*

Wenn Y Niedrig-alkenyl bedeutet, umfaßt dies die monovalenken, riiedrigmolekularen, ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und -vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wxe beispielsweise

-CH=CH-CH₂CH₂CH₃, -CH₂-CHs=CH-CH₂CH₃ u. dgl. ,Venn Y Halogeiiniedrig-alkenyl bedeutet, umfaßt dies die monovalenten, niedrigmolekularen, ungesättigten Halogen~Kohlenwasserstoif~ reste mit einer Doppelbindung und 1 bis 2 ^ubstttuenton, wie Chlor And Brom, die an das äthylenieche Kohlenstoffatom gebunden sind, d.ho entweder eines oder beide der zwei äthy-

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1 t

lenisclien Kohlenstoff atoms," die in der -0=C~r)oppelbind'j.ng enthalten Bind, tragen Chlor oder Brom, v/o"bei diesel* Rest vorzugsweise 2 "bis 5 Kohlenstoff atome enthält, wie a, B. -CH=CH-Cl, -CH=CH-Br₅ -CCIaCHCl, -CCIr=CHBr₅ -CH₂-CCI=TCCl-CH₅, -CH=C(Cl)₂, -CBr=C(CH₃)₂j -CH₂CH₂-CH=CCl-CH₅ u. dgl. Wenn Y Cyano-niedrig-alkenyl bedeutet, umfaßt dies die monovalenten, niedrigsiolekularen, ungesättigten aliphatischen Cyano-Eohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Cyanogruppen_? beispielsweise -CH=CH-CN, -C(CN)=CHp, -C(CHi)=CE-C]I, -CHp-GH^CH-CH,

Ca. ^/ Cm

KJH₂CH₂-CH=CH-CN, -CH=CH-CH₂CH₂CH₂-CIi, -CH=C(CiT)₂ u, dgl. Wenn Y Niedrig-alkinyl bedeutet, umfaßt dies die xonovalenten_s niedrigmolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ZoB. -CSCH, -C=C-CH₅, "C=C-CH₂-CH₅, -CH₂-CSC-CH₅ und -C=IC-CH(CH₅)-CH₅ u. dgl. Wenn Y Cycloalkyl bedeutet, umfaßt dies Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl u. dgl. Wenn R.. oder R^ lTiedrig-a3Jk:yl bedeuten, enthalten Die vorzugsv/eise 1 bis 4 Kohlenstoff atome, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und n-Butyl.

Auf Grund der Anwesenheit einer basischen tertiären Aminogruppe reagieren die Verbindungen der Erfindung mit orga-

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nischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalsen, und auf fe'ctnd der Anwesenheit "von sowohl einer basischen tertiären Aminagruppierung als auch einer sauren phenol!sehen Gruppierung in ihrer Struktur besitze», die neuen i,2,3,4>5,ö-Hexahyäro-S-iT-OHg-J-ß-CR^)-11-(R₂ X? 8-hydroxy-2»6-metliano-3-feen2;asocine der Erfindung amphotere Eigenschaften. Deshalb wird tür eine gegebene Verbindung der jeweils vorherrsehende Molelculartyp τοη dem p« der Umgebung abhängen» Somit wird, der Aminost: ckstoff in sta5?k saurem Medium ein Proton anlagern, und der vorherrschende .Molekulartyp itfird ein Säureadditionssalz sein. Andererseits wird in stark alkalischem Medium der vorherrschende Molelculartyp der 8~Hydroxy-Verbindungen, d-lu R« ist Wasserstoff, der eines Phenolations sein, und bei pg-Bedingungen, die zwischen diesen beiden Extremen liegen, wird der Anteil des nicht dissoziierten Molelculartyps steigen, um beim isoelektrischen Punkt ein Maximum au erreichen, wobei die am isoelektrischen Punkt isolierbare Form gewöhnlich als isoelelctrische Form bezeichnet wird»

Die neuen Verbindungen können in «stereοchemisch isomeren Formen vorliegen, d.h. in Form optischer und geometrischer Isomerer. Wenn es erwünscht wird, kann die Isolierung oder Herstellung einer besonderen stereochemischen Form

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durch Anwendung der allgemein bekannten Prinzipien erreioht werden»

Die Phenoxyd- und Säureadditionssalaformen der neuen Verbindungen s^nd nicht nur als Antagonismen gewisser starker Anaigetika, wie oben angegeben, wertvoll, sondern auch zu Gharakterisierungs- und Identifiaierungszwecken und für Isolierungs- oder Reinigungsprozeduren. Femer sind die PhenosEyde und Säureadditioassalze Ausgangsstoffe für die isoelektrisehen Formen, die jeweils durch Umsetzurg mit Säuren oder Basen erhalten werden, und demzufolge sind alle Phenoxyde und Säureadditionssalze, unabhängig von Gesicht spunktenjwie Löslichkeit, Toxisjität, physikalischer Form o. dgl., einer jeweiligen Verbindung für die Zwecke der Erfindung wertvoll.

Aus dem obigen ist zu ersehen, daß, wenn eine oder mehrere der Eigenschaften, wie Löslichkeit, Molekulargewicht, phyn;Ucalisches Aussehen, Toxizität o. dgl y einer gegebenen isoelektrischen Phenoxyd- oder Säureadditionssalsform einer speziellen Verbindung diese Form als solche ungeeignet erscheinen lassen, sie doch leicht in eine andere geeignetere Form umgewandelt werden kann*

bad

Die neuen l_t2_t3_t4_s5,6_2i2 8-hydroxy- und-alko^^-je-methano-S-bensazoclne der Erfindung können bequem in ihren isoelektrischen Formen oder freien Aminofarmen durch IT-Alkylierung der entsprechenden sekundären Amine, nämlich der 1,2,3»4j5_s6~Heaaliydro-*6~(R.j)-11-{R2>-8-liydroxy- und -alkoxy^, 6~methano--3-bönzazoeine, durch BrMtsen mit einem Allcylierungsmittel der Formel Υ-ΟΗ«"*·*^ woEln Y dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und An das Anion einer starken organischen oder anorganischen. Säare ist, s.B, ein reaktives Halogenid oder Arylsulfonat, s_aB. ein !Dosylat, in Anwesenheit eines säureabsorbierenden Mediums, κ.B. eines A3.kälicarbonats oder -bicarbonais, s. B. Satriumcarbonats, hergestellt werden. Diese Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Reaktionsmediums, wie eines niederen Alkanols, z.B.

Methanols oder Äthanols, oder einem N_JH-{]Ä-niedrig'~alkyl)-' niedrig-allcanaffiid, 'z.B. N ^-Dimethylformamid oder li.lf-Dimethylaeetamid, durchgeführt*

Ein anderes geeignetes Verfahren sur Herstellung der neu en Verbindungen der Erfindung ist wie folgt: U-Acylierung der entsprechenden 1,2,3,4-.5,o-HeKahydro-o-CRp-H-CRg)-8-hydro2y- oder alkoxy-2,6-2nethano~3-ben2asocine mit einem Säurehalogenid oder Säur.eanhydrid einer Säure der !Formel Y-COQH und Reduktion des erhaltenen H-(CO^Y)-Derivatβ

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mit einem Redaktionsmittel, wie Idthiumaltuiiinixonhydrid, das BTU? Reduktion der Carboxylgruppe dieses Derivates wirk satt ist, ohne irgendwelche äthylenischen Bindungen anzugreifen.

Venn als Ausgangsmaterial eine 8~0H-Verbindung verwendet wird und es wünschenswert ist, eine 8-Alkoxy~Verbindung herzustellen, wird die 8-OH-Gruppe veräthert, z„B. durch Behandlung mit einem Dinaiedrig-alkylsulfat nach der Alkylierung oder Acylierung und in dem letzteren Fall entweder vor oder nach der Reduktion.

Die Säoreadditionssalzformen der 1,2,3,4,5»6-*Hexahydro~3~ (T-CHg)-O-(R₁ )-11~(R₂)-8-hydro3Qr- und-alkoay-2,6-methano-3-benzazocine der Erfindung werden bequem durch Reaktion der freien Basenformqn oder der isoelektrischen Formen, die durch die obigen Alkylierungs- oder Acylierungsreduktionsverfahren erhältlich sind, mit einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure erhalten. Die Säurehälften oder Anionen in diesen Salzformen sind als solche weder neu noch kritisch, und es kann daher irgendein Säureanion oder eine säureähnliche Substanz verwendet werden, die zur Salzbildung mit den isoelektrischen Formen der Verbindungen fähig sind.

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Die Säureadjclitio2xsBal5· formen der Verbindungen werden irgendeiner organischen Säure_f anorganischen Säure (einschließlich, organischen Säuren mit einer anorganischen Gruppierung) oder einer metallorganischen Säure hergestellt, wie beispielsweise organischen Mono- und Polycarbonsäuren, wie man sie.2, 'B. in Beilstein's Organischer Chemie, 4. Ausgabe, in den Bänden III, HT, IX, X, XIV, XVII, XIX, XXI, XXII und XX? findet, mit organischen Mono- und Polysulfan-sulf insäur en, wie man sie g„ B» in den Beil*- ste£n«Bänden V'I, XI, XVI und XXII findet; mit organischen Phosphon- und Phosphinsäuren, wie man sie s.B. in den Beistein-Bänden XI und XVI findet; mit organischen Arsen* und Antiraonsäuren, wie sie z,B. im Beilstein-Band XVI aufgeführt sind; mit organischen.heterocyclischen Carbon-v SuIfon- und Sulfinsäuren, wie man sie z.B. in den Beilsteln-Bänden XVIII₁, XXII und XXV findet; mit sauren Ionenaustauschharsen und anorganiö₍cjhen säuren, jeder Säure, dxe ein Element oder eine Kombination von Elementen bildet, wie man sie in Mellor> "Comprehensive Sreatise on' Inorganic and Theoretical Chemistry", Longman*s,(Jreen & Go.j.lTew York, K,Y,j, Band I bis XVI findet<, Außerdem sind zur Herstellung der Säureadüitionßsalzformen der Verbindungen der Erfindung andere oalabildejode Verbindungen verwendbar, die hinsichtlieh ihrer chemischen Eigenschaften (sauer sind,

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die jedoch ie al3ä9meinen nicht im selten Sinn wie Carbonsäuren oder SuIf mt-äuren als Säuren "betrachtet werden. Dazu gehören soait auoh saure Phenolverbindungen, wie man sie beispielsweise i ν Band VI von Beilstein findet, saure Verbindungen »L: aktivierten oder sauren Wasserstoffatomen, wie z„B; Picroionsäu?.·*·* oder Barbitursäurederivate mit einem sauren Ir ο ton, irie man sie z.B. in Oox et al., "Medicinal OlKiniatry", Band IV₁ John Wiley and SonB, Inc., New York, H.Y, (1959) findet. Ebenfalls zu den salzbildenden Mitteln gehörai die sogenannten Lewis-uäuren, denen in der äußeren Elektrrnenschile ein Elektronenpaar fehlt und die mit basischen /erbindungen reagieren, die ein freies Elektronenpaai besitam, wobei Salze gebildet werden. Eine derartige Verbindung /st beispielsweise Bortrifluorid.

Repräsentative Säure?, zur Bildung der Additions salze umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, oC-Mercaptopropioneäure, Trifluo.-.'easigsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Suooinamidsäure, ölutsminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Zitronensäure., Milchsäure, Glycolsäure, ölukonsSiure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Beneoeaäure „ Phtalsäure, Selicylsäurei 3,5-Dinitrobenaoesäuj?3, Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Ji-B^droxy-a-haphtoesäure, Pikrinsäure, Chinasäure, Sropaseure, ^-Indolessigsäure, Barbitursäure,

Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansiilfonsäure, Isethionaäurei Bsnaoleulfonsäure, p-ioluolsulfonsäure, ButylarsonsSure, Methanphosphonsätire, saure Harze, Fluorwasserstoff säure _f Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser stoff satire, Perchlorsäure, Salpatersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Blausäure, Phosphorwolframsäure, Molybdänsäure, Ärseneäure u. dgl. Die Säureadditionssalze mit Milchsäure und Äthansulfonsäure beispielsweise sind wasserlöslich und "besondeSs geeignete Formen zur Anwendung der neuen Verbindungen als Antagonisten.

Die Säureadditionssalze v/erden in an sich bekannter Weise, ' ^:a,B. eatv/eder dxirch direktes Vermischen der Säure uM der freien Basenform oder der isoelektrischeh Form oder, wenn dies nicht möglich ist, durch Lösen entweder der einen. oder beider Substansen, d.ho Säure und freie Basenfonn. oder isoelelctrische Form, und zwar getrennt in Wasser oder in einem organii-sahen Iösungsmittel_t.und anschließendes Vermischen der beiden lösungen oder durch Lösen von^f sowohl der Säure und der freien Basenform oder der isoelektrisehen Form gemeinsam in einem Lösungsmittel hergestellt. Das erhaltene Säureadditionssalz wird durch Filtration isoliert, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, oder durch Abdampfen des Reafctionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand verbleibt.

Bis Phenolatsalsform der neuen Verbindungen, vorin R» Wasserstoff bedeutet, werden leicht erhalten, ζ*Έ. durch Behandlung der ieoelektrisehen Form mit einem starken Alkali, z.B. Natriumhydroxyd. Die Alkalimetallphenolate sind wasserlöslich.

Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen. der Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Dabei wird ein 3~(R₂)-4-(R.j)-pyridinmethjjodid mit p-Methoxybenzylinagnesiumchlorid umgesetztj das erhaltene lJ-Methyl-2~(p-methoxyben2yl)-3-(R₁)-4--(R₂)""¹»²"^diiiy^<iroPy^ridin vird mit Hatriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei ein N-Methyl-2-(p-metho2isrbensyl)-3-(R₂)~4-(R₁ )~1, 2^3,455,6-tetrahydropyridin erhalten wird» und dieses letztere wird mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wie z.B„ konzentrierterBromwq,sserstoff- oder Phosphorsäure, erhitzt, wobei Den ein i^tS^^iß-Hexahydro-^-methyl-ö-CR^)-!!- (Rg)-8~hydro3Ey-2,6-methano-3-benzazocin erhält · Durch Aeetylierung der e-^rdro^ygruppe bei diesem Cyolisierungsprodukt durch Behandlung aiit Essigsäureanhydrid und Behandlung der erhaltenen S-Aeetoxy-Verbindung mit Bromcyan erhält man ein 1,2_>3,4i5»6-Heacahydro-2-cyano-6~(R₁)-11-(R₂)

BAD

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8«-acetO3cy-2,6-metliano-3-"ben3a2Ocin, welches durch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in das gewünschte 1,2 i 3,4-, 5,6-Hexahydro-6-(a₁ )~11-(R₂)-8-hydroxy-2, ö-3-benzazocin übergeführt wird. Diese Rea3ctionsreihe wird in Teil B von Beispiel 2 erläutert. _;.

Die Verbindungen der Sb?findung können alternativ als Benzo morphanderivate bezeichnet werden, d.h. als 2-(Y

Die Strukturen der Verbindungen der Erfindung ergaben sich aus den angewandten Syntheseverfahren und aus den mit den Produkten erhaltenen Elementaranalysen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

1 _T 2.3»4, 5 .6-Hexahydro«»3- (3-hexenyl )--6.11 -methano-ft-benaagoc in

line Mischung aus 4,78 g VajS^Siethyl-8=>hydroxy-2,6-mQthano~3-benaazocin (das ebenso als 2«-Hydroa{3r-5,9-dimethyl'-6_f7-ben2Offlorphan bekaxmt ist),

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3,58 g i-Brom-3-hexen* 75 ml Methanol und 2,65 g flatriumbicarbctEat wurde gerührt und etwa 5 1/2 Stunden zum. Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsiaischung wurde dann filtriert* und das,Piltrat wurde unter verringertem Druck unter Erhalt eines sirupösen Rückstands eingeengt. Dieser Rückstand wurde Bit sswei 30-O.-P ort ionen Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden kombiniert und filtriert. Das PiI-trat wurde mit Tierkohle behandelt^ und nach Entfernung der tierkohle wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Diäthyläther gelöst« Nach Stehen der Lösung über !{acht wurde mehr Diäthyläther zugegeben, und es bildete sich ein amorpher Niederschlag, Dieser Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und dann wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther zugegeben. Der sich bildende weiße Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Dieser Festkörper wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Entfärbungstierkohle behandelt". Die tierkohle wurde abfiltriert, und es wurde dem Pil trat Aminoniumhydroxyd zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde getrocknet und zu einem rot-braunen Sirup eingeengt. Dieser Sirup wurde in 80 ml wasserfreiem Äther gelöst,und die erhaltene lösung wurde filtriert unter Verwendung von

Diatomesaerde als Filterhilfe, wobei etwa 0,2.g eines unlöslichen amorphen Festkörpers entfernt wurden. Das . Filtrat wurde zu einem rot-braunen Sirup eingeengt. Durch Behandlung dieses Sirups mit Aceton erhielt man einen weißen kristallinen Festkörper. Nach dem Abkühlen wurde dieser Festkörper auf einem Filter gesammelt und aus Aceton umkristallisiert.

Man erhielt 1_t2,3»4_i5_i6-He3r©hydro-3-(3-'hexenyl)~6,11-dimetfcyl-8~hydroxy~2 ₁ 6-methaao-3~ben2eEocin (Formel I: Y a -CH₂-OH=OH-OH₂; R₁ » -GH^; Rg ·* -OH₃J R₃ a -H) der Formel

Beispiel 2

1»2, 3» 4 _? 5 f 6»He3:ahvdro»*3°( 3«-methyl~2-butenyl) -6.11 -dimethyl*»

Eine Mischung aus 8,7 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-8-hydrpxy-2₉6-methano~3-'ben3azocin, 6,0 g i-Brom-S-methyl-2-buten, 5,0 g liatriumbic^rfaonat und 125 ml'N,^-Dimethylformamid wurde, gerührt und etwa 4 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmisohung vmrde dann filtrier·^, und der Festkörper auf dem Filter wurde dann mit Ä'thaiscl gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert, unter verringertem Druck eingeengt und dann mit Chloroform extrahiert _β Der Chloroformextrakt wurde unter verringertem Druck eingeengt, wobei man einen Jirup mit einem Gewicht von 15,8 g erhielt. Dieser Sirup wurde in 120 ml Dläthyläther gelöst, und die erhaltene Lösung wurde

filtriert, wobei etwa 1/2 g eines braunen amorphen Festkörper β entfernt wurde „ Das Piltrat wurde mit einer Mischung aus 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 si Wasser gewaschen. Zu dem Extrakt wurden 5 ml konzentrierte Ammoniumhydro^dlÖßung in EiB gegeben. Aus der Lösung schied sich ein hellbrauner Sirup ab, und nach dem Rühren erstarrte dieser Sirup. Der erhaltene hellbraune Pestkörper wurde gesammelt und getrocknet; er wog 10,6 g„ Haoh zwei TFmkristallisierungen aus einer Mischung von Methylalkohol und Wasser runter Verwendung von Tierkohle wog dieser Pestkörper 8,2 g und besaß einen P * 145 bis 147⁰O. Das so erhaltene Produkt war 1,2,3,4,5,6-~Hexahydro-3~( 3~ methyl-2-butenyl )«6,11 -dime thyl"-8-hydroxy-2,6-methano«*3- ·· bensazocin (Forsiel I: Y ■» -CHSiG(OHj)₂; H^ « -"CH^j R₂ = -OH*; R* β -H) der Formel Ο^^γΗΟ· Dieses Produlct, v;ar in einer Mischung aus 0,35 ml 1/2 n-Ohlorwasserstoffsäure und 0,15 ml Wasser bis zu 10$ löslich, wobei der p„ der 1#-lgen Lösung 2,80 war; bei langsamer Erhöhung des p_H der 1^-igen Lösung durch Zugabe von 1/IOn-Hatriumhydroxydlösung bildete sich bein p_H 5,4 ein Kiederschlag«

Beispiel 3

1»2,314^ 5,6-Hexahydro-3»( 3-methyl~2~butenyl)'-6~methyl-8'» hydroxy- , e-methano-3-bengagocin

BAD ORtGlNAt 909805/0970

«· SIS. ·»

Sas&S to in Beispiel 2 te3®3a?i©tei@& unter Aznre&dung fOE 8_# 15.^^1,2»3,4»5»€-

■8»liySroxy«2₉6*ffiet^eiiöi-3~fcea^asiesla anstatt 8,7 g der ent spseelaenilen 6,1i~2)toet:byl~?e£M&diang erhielt mm. 1,2,?,4 -3-( 3-asetliyl-2-1mtenyl) -6««ai®tl?yi-8-liyiaro^-2»6-issnsasoisin (fosTmel-I.-s ¥ a *GH«C{öH^}g5

eoⁱa«j3eiEiS&

des ia Beispiel 2 feeec!tei6!>ene& farfatoea» 3@to@3i im« tes? isRiendüßg tos. 7j6 g 1_f2_t3_#4_i5?6-Hexe3i3rdro-^;6-'aethyl«8- ^2»6r4Bstlia&o--3«-bdiisestooi& anstatt *8,7 g äer ent-· 6_?11«»I>im@tli3rl-»Te2?MndiiEg erMelt man 1*2,3«4^5*6«

Ix X β

j » -H) der tarm§l Q^*

Beispiel 5 .

BAD ORIGINAL

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Bi*w Mischung aus 9_f25 g 1»2_t3,4»5»6-Hexahydro«6-äthyl-11«aethyl-8*hydro3sy*2,6-methano-3-l)enzas5ooiii, 6,0 g 1-Brom-3~methylß-buten, 125 ml »»H-Dimetiiylformamid und 5,0 g Natriumcarbonat wurde gerührt und etwa 4 1/2 Stunden arum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, und der auf dem filter gesammelte Festkörper wurde mit Äthanol gawaaohen. Bae Pil trat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert und bei verringertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Di&thyläther gegeben« und die ttisohung wurde filtriert. Man sammelte etwa 0,6 g Festkörper auf dem Filter, und 8,2 g brauner Festkörper schieden sioh aus dem Filtrat aus und wurden zur Filtration gesammelt. Biese beiden Festkörpermengen (3*8 g) wurden kombiniert, 25 ml Methanol wurden angegeben, und die Mischung wurde &um Sieden erhitzt» Es löste sich nur eine, geringe Menge an Festkörper. Diese Mischung wurde mit 25 ml Wasser vermischt und abgekühlt. Die Mieehung wurde filtriert, und man aamraelte 8,3 g tinee hellbraunen Festkörpers mit einem Fi a 156 bis 158⁰O. Bas ao erhaltene Produkt war 1,2,3,4,5_f6-

-2»buteny^^ 2,6-methano-3«b«naaeooin (Formel I: Y = -OH=

R^ a -0_a ^H5^{J R}2 ^a "^^35 % * -H) der Formel Die Löslichkeit dieses Produktes in einer Mischung aus 0,34 ml

1/2n~0hlorwaeserstoffsäure und 19,66 ml Waeeer war geringer

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ale 0,25$, und die 2»el£ohkelt in. Äthanol war gesiagsr als Ijß (eowioht/Voliiiiieii) ·

2jft _T 4 _T 5»i~Haga]bff feo^~ ^^meth^l^g^bTateiif 1) ~6»i^Tbmtyl«-1 _Lf *

QemsM der in Bgispi©! 5 feesöhrlelsenen Terfölirea, jedocii mi·* ter MweadUBg ¥oa S₉9 g 1,2,5_s4,5f6«*He3eahy€ro-6-n-l>utyl»1i* iyteosy-EsS-isetliano-S-bengaaooin (das gemäß des v©n !Heil B γόη Beispiel 2 schalten wurd®, unter- JawexLtoEg υ©β 3-M©tiiyl^4'-a*'t}ut7lpy»Idlm anstatt

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Mischtmg der eis- und trans-Ponaen von ijS-5,0 g Hatriumbiearbönat und 125 ml Hjff vrurde gerührt und etwa 5 Stunden zum. Rückfluß erhitzt» Die Reaktionsmisohung wurde dann filtriert und der auf dem Filter gesammelte Pestkörper wurde mit Äthanol gewaschen. Bas Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert und bei verringertem Druck eingeengt, und zu dem erhaltenen braunen, sirupösen Rückstand wurden Wasser und Diäthyläther gegeben. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Dem sauren» wässrigen Extrakt wurde konzentriertes Anaaoniumhydroxyd augegeben, wobei ein Gummi abgeschieden wurde. Dieser Gummi wurde in Dirnethyläther gelöst, und die erhaltene lösung wurde filtriert, wobei eine geringe Menge oines unltslichen, braunen, amorphen Festkörpers entfernt wurde«, Das Pil trat wurde zur Entfärbung mit fierkohle behandelt, bei verringertem Druck eingeengt und dann in einem Kühlschrank gekühlt. Der sieh aus der Lösung absoheidende Festkörper wurde auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Der so erhaltene weiße Festkörper wog 2,£ g und besaß einen F β 165 bis 176⁰O. Er wurde aus Methanol umkri3tallisieri, wobei man 1,7 g weißer Granulate mit einem F « 174 bis 186⁰O erhielt. Das so erhaltene

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dukt WSiJ? 1_t 2,3»4,5,6^texelayaa?o-5-(3-ciilor-2-pr<)penyl)-6,11-filBiestliyl-*8-"liytoo3gr-2 _f 6~metMso-3~"öensasoein. (formal 1 ί

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iroa reinem txaB8-1_t3*3)iolilor-1-prop9£t als

ittel. war äas ermltene Produlst" ti?©s,0"-1_i2_i3j4»5_s6« ro~5- C 3~c Jilor-2-pi*openyl) -6 * 11 -»diHie1;liyl~8«»liy'dro3£y«

3«fe©iiS5asoc£ii in Form weißer Kristalle'mit 156 Ms 158°G, Bie lösllcWceit dieses- Prodxiktes la Wasser war geringer als Q,25$j ^and die Lösliohkeit in war geringer als Iji (Cr@wislit/Toluffi3n) ·

isi AT'fendtmg -won reinem öl8-1₉3-Siofllor~iHpropes& als Al«* ' l^lierungsmittel erhielt ugae eie-1 * 2,3»4»5»6-Heatt*3rero-3-

in Form blaSgeliser %istalle nit einem f « 18β Ms 189⁰G. Die ISsiieükelt dieses Produktes Xn KLselmng aus 0^54 ml 1/2 n-öhlorwasserBtoffsäure und 19»S6 El Wasser war geringer als 0,25$». und die keit in Äthanol war geringer als ijt (ßewieht/Volumen)

909805/097 0

- 2T-

Beispiel 8

1.2 * 3.4«5 _f 6-He3cahyaro-3-' ( 3-phlor««2-pr oflanyl) -6- -^ 6~methano~3"pensa2ooi».

Gemäß dem in Beispiel 7 "beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 8,15 δ 1»2,3₍4,5_f o-S-hydro3ty-2,6-niethano-3-benza2iooiii anstatt 8,7. g der entsprechenden 6,11-Dimethyl-Teri)indung erhielt man 1,2,3,4,5»^ Hexal^dro-3*(3H8hlor«2-propenyl)-6-methyl*8«hydroxy-i2,6-methanö*-9-1ieiu«2ocin (Formel It Y » »OH^CH-Cl; R₁ β.-OH^; R₂ β -H; R* « -H) in Form einer Miselrang der eis-und träus-Isomeren der Formel C₁₆H₂

Beispiel ft

Öemäfl dem In dem ersten 3?öil von Beispiel 7 baacliriehenen Verfahren, jedoch unter Anwendung von 7_t6 g 1,2,3»4»5»6-' Ηβχβηγατο-·8-ηνάτοχ3Γ·-2,6-·ΐΒ6ίΚ8ηο·-3-Τ3βηζβζοαΐ3ΐ anstatt 8,/7 g der entsprechenden 6,11 -Birnethyl-Verbinduisg erhielt man 1,2,3 * 4«5 * 6-Hexahydro-3--( 3-chlor-2-propeny 1) -6-methyl-3-hydroxy^go-methano-S-henzazocin (?ornml I: J = R^ β -H; Rg » -H; R« » -H) in Form einer Mieolrtmg und trans-Xsomeren der Formel C₁^H₁₀

BAD

909805/0970

Beispiel, 10 . . ■ . ;. .

'toi in Beispiel 7 fceaeteieljexMm Verfahren,- Jedqon unter Verwendung, von J_t3F3^Sriehlor-2-propen anstatt 1_e3-13iöBlox^a-1-pEOf@n als AlSqrlisryjfigsaitteX erhielt ssan 1 ,2,3,4,5,6-H©xafeyfeo«5«(3»5-öiöiilorpropeiiyl)-6_s 11-dimö«'"

3-'^<b9naaso0ia (fo^eaiel Is Ta ^ g β -OH^i H^ ~ -H) der formel

^g₁₂ Etoa weißer Kristall© nit einsia f β-143 Ms

147^ÖÖ» Bie ISslieiÖEeit dieser Tesbiadisig in einer

0_t30 al i/Sn-OiilorwaaseratoffsäiiE'a tmd 19»70" ml· was? geeiag&s? als Q₈25^ wnd im Itlmsol geringer als

dem iss Beispiel ?. laesoiirieiienen T®^fate-as_s

§ 1_s2-»Mte©m-3~mefckjl-

g TOn ·ίρ3-Β1β1ΐ1ορ-1~ρ?ορβ» erhielt man 1 »2,3,4,5*G-3-( 2-teoaif-3-insthyl-2-l«iteaarl) -6,11 -dime tfeyl-8™

(Vozniel Is Y ·« «CB?s 0(CH₅).-.

808805/0970

-H

Gemäß Ot-J in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren,

von 5,7 E-.2-Öyäaioallylteoiaid anstatt 4,4 g

1,5-MeIiLor^i-propen erhielt iBan 1_f2,3»4,5'_a6~He«ahare#e-5-<3-oyaioallyl)-6,1 i-diaetiiyl-^e-hydroxy-gio-isetiiasao^- b©nea«ocin {^onael Ii ϊ β ~0H«0E«-CN; K₁ « -ÖH«? R₂ * -CH₅ Rj » -H) der formel

Beispiel 13

1. Z . 3,4 ν 5«6-Heaato^>dro'"3-(3 1 3"3ioyaaoallvl'; «6 _f

Gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Toriahrea,» unter verwendung τοη 5,5 g 1-Ohlor-3.3-dioyaiio«1-p3röpen etrntt 4,4 s 1,?-J?iohlor-1 -propen erhielt man 1*2,3,4,5/ 5-Hexahydro-.3- ( 5 r S-dicyanoallyl) «6,11 -dimethyl«- 8-hyuroxy-.2,6^inethano-'3-'bön3aauoin (Formel I; T a -CHa«0((JH)

^{5 R}3 ^Ä -^H>

909805/0970

MisolKiag aas 9$94 g 1-_s

155 m S^H-IJliaetiiylferasiaaifi «ad 5,50· g latrimaM» ' gesQfart vsbSl etwa 5 'StonSsa stm EUekfluI &τ«» Mltst* BIa Eeal£tionsais3lii2!ig wamdB fiama ^:filtsie3?t₉ νβιΔ des?' filter gesaisiisit® i'setkSg-f0s¹' liin'ds rait Metiia&sX ge- * 2)as .Filtrat land die Weiaelsfltteel^kslt wxs*doa teatsnd simgeesgt «ad- dans iil»t OKlo^ofoni Ber OhlosefoxnextsadEt \«μγ§© filtJrlert mi äas gc-aagta Se? ea&aXtenft Bisupus» BltebBtanfi.^^^to ia 1-Μμϊ¹ gelöst,- Si« so eriaaltena lisiisg ifiärÄ® aus- i Su.%3tsQBL8 tllty£e.5?t_f UBi &ES !Tütsat «lard© mit Gtalosneasseratoff ettoee ©xt»aMei?to ^öaaeatrieapt osdd -dem seared» - V£lss££gen EEt^als-t stage_e und der ©2?lialt©s© SleAesebbleg %7Srd© la

Di© ttfeariseKe-18 sung .trends gefecelmst «ad dureis. Schltaen amf ©iaem J^ampfbai eingeengt, wobei saaa als "E^eketead'eines iris&oe&a rot@a. Sirixp erhielt» "Dieser Sirup irerfestigte si^lj.» -und aa©k.2eliaÄdlijag dös Festkörpers mit tiaem eeringea Volumen Itlier wxsäe er gesaaasslt

909805/0970

alt «in·· f ·. 169

W ,4

170^e0, Di

Ai«0·« Ptodülrte in fiaiBP Hieoiitag ima 0,40 al 1/2a-5hlor-

«ud ^»60 ία W*ee»r va» g*r;..i^er ine , mA die Mftliohktit la' Xiknol ua* geriae*» «la (Owioht/?·!«»»>»

Beispiel

-'Z »6—

methano-3-bengagooln

Oemäfl den in Beispiel 14 tonchi'I ebenen Verfahren, jedooh unter Terwenduag von 9,30 g 1,2,3,4,5,6-Kt>xahydiO-6-methyl·

anstatt 9_f94 g der

entsprechenden 6,11-Dünetüyl-.Verbindung erhielt man 1,2,3 _r 4,516-Hexβhydrf^-3-IPopargyl-β-ilιyäroxy«2»6-methano-3-benzazooin (Formel I: ?; s?-O?CHj R₁ » ~CH»f H^ « -H; R^ β -H) der Formel Sj

909805/097 0

dem in Beispiel 4 "beseteietseiiSÄ Verfahren, risej? liöwesiauag von'8,66 g I^^^

in anstatt 9₍94 g 3er

erhielt ,6-methan T « «-öSOHi H₁ « -I| R₂ w -H; R₅ » -H> der Foxmel

Ein® Mlsc'mäg aus 3,8 g 1-_P2_v3_v4»5f6-Hesshyd?c<'6_f 11-dime-

gß-mstlieao-J-'lieBiÄazocija micl 100 ml Methanol mid wezm ©ich der größt® feil des feetkörpers gelost t®tt@s ψχ£&βη 15 ®1 V/asser und 10 g pulvrisiertes

Die erhaltene Hieoliung wurde auf

bM gerülnrt_f wetiei tropfenweise

Mim wird© &i© ReektionsBiselniDg filtriert«

®©2?a© eissgnaexigttdto ®r!ialt@a@ Rückstand mit t timd äie Miscbsixig Biit ©i

909805/0970

U45153

2 Teilen Benzol und 1 Seil Butftiiöl extrahiert, 33er Benasl-lÄitanol-Ertrsskt wurde mit verdünnte Oiilorwasseratoffeäure gewaschen und dann getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der !Festkörper wurde aus der erhaltenen Suspension durch Filtrieren isoliert _P und der gesammelte Festkörper wurde mit Diäthyläther gewaschen« Dieser Festkörper wurde in Chloroform gelöst_f und die erhaltene Lösung wurde mit einer !Lösung Tön 2_S5 g Hatriumhydroxyd in Wasser extrahiert * Der alkalische _s wässrige Eztr&kt wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure gegen Kongo-tfot-Fapier angesäuert, Durch Durchblasen von Luft durch die angesäuerte Lösung erfolgte eine Kristallisierung aines verfärbten Produkts, das auf einem Filter gesa&r^lt uaä getrocknet wurde. Dieses Produkt, 1_f2_i3,4»5»6»He3t&fcy&ra~3-e3rclopropancarbonyl-6,k

azocin, «ög 7,9 g und besaß einen P=1?S Ms 180⁰O. Bine 1_f9-g~Pro"be dieser Verbindung wurde aus einer äthanolischen Lösung umkrietalllsiert* wobei »1,4 g eines TGrfärbten Pestkörpers mit einem F « ISI Ms 185⁰O erhielt. Seihe Löslichkeit in einer Mischung ar.s 0,35 ml einer J/^a-HatriumhydroaydlSsung und 19*65 ml Wasser war geringer als 0,25%. In Äthanol war diese Verbindung Mb BU yf> (Gewicht/Volumen) löslich und wiixde aus dieser Lorning durch Zugabe von 4 Volumen Wasser ausgefällt.

BAD ORIGINAL

909805/0 9 70

line Meclxung a&s δ' g 1_t2_s?_P4«Si saiifeoMyl-e ρ 1t^dimethyl^S-hydroxy^t _e ia 75 ffil .fe-tsalayerofGixea -Bad S g in Setrsliydrofuran wnrde gerührt tmd etwa 3 1/2 St snm RUekfluS erbitst.. In äes? ReaktlbnaDisoliUBg t8WdexL-6 a M&s&Gtg gegeben», nad die Miacliwig wmrde imtes Terweadumg als FiltsiiMlfe fj.lt^ie^t₈ ' JDXe -P

_v aad der FÄ,ks%amt wuu?&e mii lielisa Wasser geiriüs&i; und filtriert. Mäa sEMeXt so 2,0 g üiit einem P-» 188 Ms 195⁰O

Bs^ auf d3BE Filter mit Hilfe iron SlatoBieexieräe &la »ilter-MIf8 geeasomelte festkörper -mjräe mit Wase@r

mit Sstsaüsyöroflaraa. extralil©3*t ·> _ Bs^ 3?etra'ä ^orde ei£tg9@sigt tead'^rgat) -2,1 g ©ime

körpers (swsit© Meags) kit ©inea F « 130 Me 200°.ö«

Bi© erste und die' sswsite An&fEllung C- Meag©) wnrdea getrennt behandelt a?ie folgt; Jefie AuB£äl%mig wurde

Chlorwasserstoff satire gel3st₍ die erhaltene © filtriert_s imd- das. Mitrat \msäe dnreh giigals© ifon

909 8 0 5/0970

erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und dann aus Methanol umkristallisiert. BIe beiden Fällungen wurden dann kombiniert nnd aus Methanol iunkristallisiert, wobei man 1,9 β glänaender weißer Kristalle mit einem 1? « 201 bis 204⁰C erhielt. Das so erhaltene Produkt war 1,2,3*4,5,6-Hexahydro~3-cyclopropylmethyl-«6 „ 11-dimethyl«8-hydro35y-2,6-iBethano~3-benzazoGin (Formel I: Y * -jyolopropyl; R^ * -GEy, Rg Ä-0H»i Rj = -H) der Formel O₁ g^NO . I?ieses Produkt war löslich in einer Mischung aua 0,54 al 1/2n-Ghlorwasaer» stoff säure und 0,46 ml Waoser bis zu etwa 5fi, \nX>el der P_H der 1^-igen Lösung 2,3 war. Bei langsamer Erhöhung des P_H der 1^-igen Lösung durch Zugabe von i/IOn ISsung bildete sich ein Niederschlag bei P_H 2,9.

.18

_f 2.3.4 _f 5.6-

Gemäß dem In Beispiel 17 beachrxebenen Verfahren« ,jedoch unter η er Wendung von 8,2.g 1,2,3,4|5_r 6-Eax9Jhtjdro-6-methyl-8-hydro2Ey«-2,6-in9thano-3-beii!aas50cin anstatt S₉Bg der entsprechenden, ^Ln diesem Beispiel aegewandten 6,ii-Diiaethyl~ Verbindung, erhielt man 1,2,3,4^, 6-Hexahydso~3-oycloprcpyl

Is Υ a -cyclopropyl, R₁ « -CH₃J R₂"« -Hj E₅ s'-H) d^r Fcrmel

BAD

909805/0970

O j «Tj

Beispie

Gemäß dsm in Beispiel 17 kesohriebs&en ?©r£ahren_fi ;)edoeh unter ferwaaäung ron ?J g ifE^^iSiß^Hesafciyöro metl'iaao-3-l3enzazocia anstatt 8,8 g der entsprechenden

erhielt man 1g2_e3,4»5_?6

süssl I: T « -eyelopropylj R₁ a -Hj R_g sa »K; Ej » -H) der

ι ι m ii huhi n' ....

S einem äem in Beispiel 7 "besehrie^e&en ^än fateea, äedocli .unter Y®~£vmnäung τοη 5_s0 g •1-«33(.^;Om~ und 6„2 g 1_ff255i4-j5i6~He3ahydr

E ₉ o^metliaEtvi-^-benzaisocin als erhial-b asu 5,8 g ijS^^^iö-Heacaliyaro prope2äjl)«6'»ätiiyl-11-methyl«8-hydroay-2 em (Ponael I; 1 = -OH-OCCl)₂; E₁ - -O₂

9 09305/0370

R, a, ~Η) der Ponnel C₁QH₂^OIgUO in Form braianer Erlstalle mit einem P » 150 bis 153⁰C. Die !Löslichkeit dieser Verbindung in einer Misohung aus 0,30 ml 1/2n-Ghlorvrasserstof,fsäure und 19,70 mi Wasser war geringer als 0,25$, und die Löslichkeit in Äthanol war geringer als Vfc {Gewicht /To lumen).

Beispiel 21 .

Gemäß sinem dem in Beispiel 7 beschrlebsnon äfcnlieaen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 2J r Chlt»raoetonitril und 7,8 g 1,2_s3,4,5,6-Hexaliydro-6,11'Hiinieth3rl-8->hydroxy~ 2,6~metnano-3-be&fc;azocin als Reaktionsteiltislraar erhielt man 4,8 g 1,2,3,4»55 6-Hexahydro-3«oyanome-i;üjl-«6,1 l-dimethyl-B-hydroxy^ie-metliano-S-benzazocin (Sbssael Is Y -- R^ β -CH,; R₂ * -CHa; R3 * -H) der iOrmel ^^5^20^2° ⁱⁿ weißer Kristalle mit einem F « 118 Ms 122^OC, Bie Löeliohkeit dieser Verbindung in Wasser war geringer a3.s O_P25# und in Äthanol geringer als \$> (Gewicht/Volumen).

Beispiel 22

1»2.1314.5. e-Hexahydro-g- j 2«>methyl~2_rpropenyl) -6,11 _rdimefhyl ·^ ^ 6»metb.ano-3-benza2pcin

unter Anwendung eines dem in Beispiel 7 beschriebenen

909805/0970

ähnlichen Verfahrens wurden 3_P3 g 1-Ghl )r-2-methyl~2-propen mit 7,5 g, 1 * 2 _B 3,4,5,6-Hexahydro-6,11 -dimethyl-S-hydroacy^»6~ inethano-3-benzaziocin (Formel Is Γ « -0(0Η^)»0Η₂; B^ _·» IH-; Ro - -CBL; R^"« -H) dar Formel O_4nH₉₁-HO, das mit wasserstoffsäure unter Bildung- von 3,6 g des entspre-

n Hydrochloride in Form verf&rbter Kristalle mit einem "i λ 260 bis 261⁰C (Zersetzung) behandelt worden war, umgesötsst. Bie Lbsliehkeit^es Hydrochloride in Wasser war geringer als 0,,S5$ und in Äthanol geringer als 1$ (Gewicht/Volumen)«

1.2 _f 5«4, 5, 6~He3cahydro~2^ohlor72^propen2|;»S # 1-1-dime<fiyjl«8«;

IMter Anwendung eines dem in Beispiel 7 beschriebenen ähnlichen Terfahrsn wurden 3,5 g

. ■

ait 6,5 « t,2

Ii t *

^ Bg * -OH₅; R₅ a -H) der tom*l O₄ wurde, das mit Chlorv/aeseratoffeäure iiKgeeetet wurde» wobei man 4,5 g des entsprechenden £?d}?ocli2orids ifc Porm w*ißer Kristalle mit F «262 biß £6^°ö erhielt. Di· LÖillchkeit uns Hydr0-jhlori4b in V/aeeei· war geringer als 0,25£ und in Äthanol geringer als 1$ {Gewicht/Volumen). "

90980B/0970

Beispiel 24

t«2.5« 4»^_ffi er>He3^bydro^3~cyolopropylmethyl-6.11 »dime thy 1~

5»0 g 1₉ 2,3,4 > 5,6HETexahydro-3~cyclopropancarbonyl~6»11-dlÄetliyl-a^)iyd3roai3r-2_f6-methano--3-beiissa?ccins das, wie in Beispiel 1t beschrieben, erhalten wurde, wurden in 50 ml n-Natriuaöiydrozyälösung gelöst, 10 ml Dimethylsulfat wurden bei Zifflnertemperatur zugesetzt« und die Mischung wurde 7 Stunden lang heftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde, dann mit Chloroform extrahiert, und die OhlorofonascMoht wurde a3>getoennt» ait Ammoniumhjdroacydlösiipg gewaschen und getrocknet. Sie Öbloroformlösung wurde dann auf einem Saapfbad eingeengt, wobei man 6,9 g Rückstand erhielt« Dieser Hückatand wurde welter bei verringertem Druck (0,1 *·) eingeengt» Man erhielt ao 4,7 g 1_f2_r3,4,5,6-

ancerbonyl-e, 11 -diÄethyl-8-eG thoiy-2 _s €· als gelben Sii.>T»p_tt Wiesea Produkt

wurde ijö OKloroform gelöst, und die Ohloroformlöeung wurde alt ^fetr^iiehydroxydlÖBung gewaschen und mit Chlortmseerstoffsäure und Dampf bei .Verringertem Bruok eingeengt· Der so erhaltene Rüofetftand wog 5,5 g und wurde mit

■ (4j>4 g) in !tetrahydrofuran im Ver-

lauf von 6 Stunden reduziert. Die Reaktionsmiaohung alt 8 al Wasser verdünnt und filtriert. Der auf dem Filter

BAD ORiG₁.

S09805/0S70

Festkörper vmrde mit Biathyläther gewaschen tmü dans, verworfen» Das FiXtrat und die VJasehfltissigksit v/urden. kombiniert und eingeengt _p v/o "bei man 1-₉2_s3»4p5^6-Hexah3rdro~3*cycXopropylmeth.yl~6,.11 -dimsthyX^e-metlioxy- ?_s£-methano«-3~bensias:ocin (Formel I: Γ s^üyelopropyX; R^ = -02^; E₂ - Ήΐϊί~ϊ Η_νί « -GH₅) der Formel G₁QH₂₇NO äXs Sirup erhieXt» Dieses Produkt wurde in Ät&er geXös es vairde CliXoriirasserstoff augegeben, um die Base in das Hydro chlorid sal ζ überzuführen „ Bas Hy&rocfeXorid wurds axtt dein PiXter gesaramelt uacl getrocknet. Man erhieXt so 3,7 g des Hydrochlorids in Form weißer Kristali© mit öinei£fi ? »' 219 Ma 220⁰G. Das SaXis war XösXich in Viasser bis zu 20$, Der Pjt einer 1^-igen wässrigen Lösung des SaXzes war 6,1, und wejin der pg dieser Lösung durch. Zugabe von t/lOn-Hatrii hydroxydXösung auf 7_E0 eingesteXXt wurde, biXdete sich ein Niederschlag»

-dimethyl-8-'

Gemäß einem dem in Beispiei 17 beschriebenen ähnlichen Ver fahren wurden 8^9 g CTyciöbutylcarboziylchXorid und 8_S8 g

90980570970

U45153

1 · 2,3,415; 6-Hexahydro- 6,11 ~dimö thyl-8-hyar α2ςρ~2 _s 6-me thano*· 3-benzazoein magesetzt unter Bildung von 6,7 g 1₉2,3_f 4-i.5t.6- Hexahydro-^-cyclobutancarbonyl-e, 1 i-diM 2,6HBethano-3-benaazocin, Ϊ? = 181 Mb 184⁰G. Kieses Amid (6,2 g) wurde mit Lithiumaluminitimhydrid (3₅O g) in 5?etra~ hydrofuran während 2 1/2 Stunden reduziert, v/o "bei man 3,5 g 1,2,3*4,5» 6~Hexahydro-3-cyclöl>utylme thyl-6,11 -diaethyl~8-hydroxy-2,e-aethaixo-S-beiiaassocin (Poi*mel I: Y « -cyclo,butyl; R₁ * -CHa; R₂ «= -CH»; R^ = -H) der Formel C^qH^NO in Form weißer Kristalle mit einem F * 167 "bie 169⁰C erhielt. Diese Verbindung war löslich in einer Mischung aus 0,34 ml 1/2n-CJhlorwasserstöffßäure und 0,66 ml Ifaeser bis zu 5$. Der einer 1#-igen Lösung in dieser verdünnten wässrigen

war 1,0^ und es bildete sich ein Niederschlag, wenn der P_H durch Zugabe von 1/IOn-Natriumhydroxydlösuag auf 5,0 feingestellt wurde.

Beispiel 26

-2 . 6-ae thano~3-bengagQtaln

Gemäß einem dem in Beispiel 17 beschriebenen ähnlichen Ver fahren wurde ·1,2 5 3»4,5,6«»Heacahydro~6-äthy!~11 - methyl-8-

, hyäroxy-2, e-iaethano-3-beiieazocin mit Gyclobutancarbonyl-

i. * ■ .

ohlorid acyliert. Der ala Acylieruagsprodukt erhaltene

BAD ORIGINAL

-11*;

und 1_>2,3i4»5

^etJiyX«e-Gyö^tw^^arl»% 2,6-«ÄtÜBno-.3-tienBaaooin- äar und vmrde U

ei

ia (4 g) in fetrakyärotaan rödusiert^ wobei.5^ g

pxy^jo-metliaao-^-benzaaoein (Formel ϊϊ X «« Ireityl; ^₁ « -O₂H₅I R₂ ^β "OH₃ ϊ R₃ * -H) der t03sa#X

als ¥βΙ09 !Metalle mit @ineia 'V « 195 bis 197⁰O

Die liöelichkelt dieser Vesfeinding in Wasflei war· .geringes? als 0_t2§j& wtü.in ÄthaaflOL geringer als 1^ Voltusnan)«

JLiiti % ff 6^He3cahydro««3H3yoIopenty3jiiQt1iyl^6> ,

Unter Anv/er-^mg eines dem in.Beiepiel 1?

Verf&lirenB würden.Ö,8 g •i_i2,'j_J4₁$,6-Hexahy4rc--6_F>11-h6-iaethanbr-3«*ben2fteööiti tait .iO#jO g Oyoiop^ntanoarbonyiohloH.d *ßyliet?H wobei 7*4 .β. ΐί'8_#^^5#6-IIöxaiiydrö-5«cyDiopentp.üt arbonyl-S ^ 11 -dimüthyl-S-hydroacy-i _f β-

ale weiße Kristalle mit eifif» F ■= 207

909805/0970

bis 210⁰O gebildet wurden. Dieses Amid (7 g) wurde mit Hilf e von Lithiumaltuninlumhydxid (4 g) in Tetrahydrofuran während etwa 3 Stunden unter Bildung von 3*8 g 1,2„3*4*5»t HeatahydPQ-S-oyclopentylmethyl-e, 11-d.1methyl-8-Jxydro3cy«2,6-methano-^-beneaeooin (Formel I: Y β -öyolopentyli R^ β -R₂ * -CH,j Rs a -B) der Formel O^Hg^MO indusi⁰³?*· Diese Verbindung wurde Bit Öhlorwaeserstofieäure zur Überführung :t das HydrOsJhlorid, eines weißen» kristallinen Festkörpers mit eine» ? · 230 bis 233⁰O, behandelt. Sas Hydrochloric! war in Wasser bis au 0,5^ löslich» Der p_H einae 5^-igen, wäasrigen LÖBung war 6,1 und es bildete 8ic& ein Hiedw wenn der p_a durch Zugabe von 1/1On-ITatriumhydroxydlösung auf 6„4 eingestellt wurde.

Es hat eich gezeigt, daß Verbindungen der Erfindung» die gemäß dtn vorstellenden Beispielen hergestellt wurden» Ant^· agoaiitfn Styp gewiese starke Anaigetika sind. Bei der Prüfung an Satten naoh eines) ntodifiaierten Test naoh D»Amour« Sü»|th, apwit nach der Prüfung an Bunden erwiesen sie sich als Antagonismen gegen die anaige ti sehe Aktivität von Morphin und Meperidin. Vfenn die Verbindungen der Erfindung bei diesen 3eetverfafaren vor oder gleichzeitig mit Morphin oder lft|fy|||ii verabreicht wurden, wurde der erwartete anaigetieoh« EffekJ dw let|^iren mit steigender dosierung des er-

soweit gesenkt, Isis kein© analeetieoba Wirkung mehr erhalten wurde* Wen» die nevon Verbindungen nach dsy Verabreichung von Morphin o&ar Msperidin gegeben wurden_g i*saä?$® die .aaßlgstissh© Wirkung verringert öder abgebrochen, was von der 5'3weiligei Dosierung abhängt« Beispielsweise wurden repräsentativ© Yesfoindungen der Erf.tndtasg jeweils in fora * ©iasr wässrigen Losung des Milchsäureadditionssalzes li.1.-i^? subkutan wsrat>s?-3ie&t, um Sie Dosierung, ausgedrückt in Antagonist pro kg Körpergewicht dea Tieree, zu

, di© einn Verringerung der analgetischen V/irkung einer 60 mgAg Dosis von Meperidinhydr3Chlorid auf etwa 50$ verursachte, so daß dia anaigetisohe Wirkung, die durch Kombination des Antagoniaten und des Heporidinhydro-Chlorids erreicht wurde, im wesentlichen dieselbe war wie die, die mit einer 30 mg/kg-Dosis von Heperidinhydrochlorid allein einreicht wurde. Die eo für die Milchsäureadditionsaftlsse erhaltenen Ergebnisse waren fur jede der angegebenen Verbindungen wie folgt; 1,2^,4,5,6-Hexahydro-3-allyl-6,11-aimitiiyl-»6-hydroxy-2₁6-m9thario-3-beKZ3Eooin_i 0,040 mg/lcg; •11212 * 4» 5, e-Hexahydro-S-Ällyl-ßälthyl-11 -methyl-e-hydroiry-2,ü-möthano-?»benaasooin, 0,040 mg/kgi 1,2^3,4,5,6-Hexa-r

hydro-3-( 3~methyl-2-butenyl) -6, % i-dimethyl-S^hydroxy-S ₁ 6«

, 10 rag/kg, 1»2^3,4^5j6«Hexahydro-*$f

>beneazocin, 0,020 mg/kg; ija^^^e 6,11 -dimethyl~8~hydroxy ~2,6-methano-3-beTt2;as5ooin, 0,080 mg/kg und 1,2 # 3,4,516«Hexahyäro-3-(3-inethyl-2 -btitenyl)-6-äthyl-11 -Bi©tiiyl-8~liydroxy~2,6-metliano-3~"ben25azocin, 20 mg/kg. Zusätelioh au dieser antagonistischen V/irkuiig gegenüber Morphin und Meperidin zeigte 1,2,3_>4_t5.6-H©xahydro-3-oyclopropylmethyi--6,11 -dimethyl-B-hydroxy^, 6-möthsuio-3-benzazooin Muskelsntepannungseigensohaften,

BAD

909805/0970

Claims

Patentansprüche

1„ Verfahren zur Herstellung von Benzazooinverbindungen der allgemeinen Formel

-OH₂-*

worin Y Niedrig-alkenyl mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen; Balogeij^iiiedrig-allcenyi mit 1 oder 2..Ghlor*· oder Brom* substituenten am äthylenischen Kohlenetoff atomt Q'yahü; O,ra».o-niedrig~allcenylj Niedrig-elkinyl 5 Cycloalkyii E,| Waßsörstoff oder Medrig-alkyl; R₂ Waseeretoff, Methyl oder Äthyl und R₅ Wasserstoff oder Kiedrig-aikyl bedeuten* gekennzeichnet durch

a) Alkylieren des entsprechenden sekundären Amine mit einem Alkylierungsmittel der Formel Y-CH₂An, wobei Y die

1 obige Bedeutung besitzt und An das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure ist, oder

b) Reduzieren des Amide gemäss Formel Ϊ, worin Y-Ofi« durch Y-CO ersetzt ist, mit einem Reduktionsmittel, wobei die Oarbonylgruppe bu einer Methylengruppe redueiert

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wirü, ohne dass irgendwelche äthylenisclie Bindungen angegriffen werden, und gegebenenfalls überführung dee gemäas a) oder gern äs κ b) erhalten» Prο Auk I. ß In ein Salz und/

falls dac Ausgangematerial e*ue 3-Hjrtroxy-Verbindung ist, gegebenenfalls Verätherung der 8-Hydroxy-Verbindung unter Bildung Girier e-
2. Verfeljren naoh Anspruch 1, π a 4 α r c h g e k β η η -a ei ein 9 t« daß die Allcylisrung duri.-h Erhitzen dee Amins alt dem Alkylierungsmittöl in Anwesenlieit elnaa Jfiurebindemittels und vorzragewelse in Anwesenheit eines ReaktjLonecedlums oder Lösungsmittels durchgeführt wird.
3* Verfahrt» nach Anspruch 1, dadurch gekenna e lohnet, daß als Reduktionsmittel Idthiumaluminiuishydiid angewandt w^rd.
4. Verfahren naQh Anspruch 1_t dadurch gekenn^ Belohnet, daß das Amid durch Acylieren des sekundären Amins sit einem Halogenid oder Anhydrid einer Säure der formal T-OOOH, worin Y die obige Bedeutung besitzt, durchgeführt wird·

8AO

90880SVOIlO

1445163

Ma.

5 ο Yerfahren nach Anspruch. 1, dadur c h gekennzeichnetdaß Rg Methyl„ R~ Wasserstoff und R.j Hiedrig-elkjlj, vorzugsweise Methyl-, "bedeuten„

b, Verfahren na;l- Anspruch ^sdaäurch ga-

kennz^iefe«,. et, daß Y KiedKlg-alkesyl i?des? %s bedeutet*

der allgeaisinen Fprmel

C-H

worin Y Hledrig»alkenyl mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen; Halogea-niedEflg-alkenyl mit 1 oder 2 Chlor- oder Bromsu^stitueriten am äthylenischen Kohlenstoffatom; Cyano; Cyano-niedrig-allienyls Hiedrig-allcinyl i Cyoloalkyl; R^ Wasserstoff oder Niedrig-alkyl; R₂ Wasserstoff, Methyl oder Jtthyl und R^ Wasserstoff oder Niedrig-alkyl bedeuten.