CN107827819A - 一种喷他佐辛晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术技术领域，尤其是一种喷他佐辛晶型及其制备方法，该晶型XRPD图谱在2θ＝5.646、10.325、11.215、13.019、14.733、15.019、15.394、16.808、17.182、17.996、18.452、19.389、20.524、21.616、22.714、24.400、24.995、25.783、26.744、27.606、28.191、28.894、30.166、30.803、36.233、37.220处具有特征衍射峰。本发明还提供了这种喷他佐辛晶型的制备方法。本发明所得的晶型收率高，纯度好，具有良好的稳定性，且合成工艺在工厂GMP条件下生产的，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及(2RS，6RS，11RS)-1，2，3，4，5，6-六氢6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇即喷他佐辛晶型及其制备方法。
背景技术
化学名称为(2RS，6RS，11RS)-1，2，3，4，5，6-六氢6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，结构式如下：
喷他佐辛是人工合成的阿片类药苯并吗啡烷的衍生物，是阿片受体的激动-拮抗剂，用于手术后镇痛，效果确切，临床运用有明显治疗优势：成瘾性极小，比其它阿片类药物小，肠外给药产生快速强烈的镇痛作用，中枢抑制作用轻，特别是在呼吸抑制和恶心呕吐方面都比其他阿片样药物轻；很多国家将其列为非麻醉药品进行管理；镇痛作用起效快，15分钟起效，比吗啡、杜冷丁短；没有低血压反应；不影响情绪；半衰期适中因此适于各种手术等；另外手术后遗作用迅速消除；因而喷他佐辛注射液在疗效、安全性方面有一定的优势。
专利US3073837A及US3644373A与文献Analytical.profiles of drugsubstances volume 13.p361～411、J.Org.Chem.24，116；1432，1435，(1959)；27，245；2144，(1962)；28，2470，(1963)报道了喷他佐辛的合成方法，有的采用甲醇结晶，有的采用丙酮结晶，但均没有对其进行晶型的研究。
众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效及使用范围。因此，研发更利于药物加工和药物组合物中使用的喷他佐辛的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。
目前，以现有技术制备的喷他佐辛极易产生顺式异构体和脱侧链的喷他佐辛，该两种物质在临床上极易引起药物的不良反应。本发明经过大量实践创造性劳动，意外的发现，将喷他佐辛制备成某种结晶可使其稳定同时药物纯度也大大提高，而且现有技术也没有任何关于喷他佐辛晶型的研究报道，为此，本发明提供了一种新型的喷他佐辛的晶型。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的喷他佐辛晶型，得到的晶型纯度高(≥99.7％)，稳定性好，干燥后得到的细粉流动性好，易于储存及药物制剂的使用。
本发明的另一目的在于提供一种上述新的喷他佐辛晶型的制备方法，与现有制备方法相比其工艺简单、制备条件温和、收率高，易于产业化生产且符合临床注射级原料要求。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种喷他佐辛晶型，其晶型的熔点为148～150℃，X-粉末衍射图谱数据如下：
本发明所述的喷他佐辛新的晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将喷他佐辛溶解於正丁醇中，加热至50～55℃使其完全溶解，然后冷却至30～35℃；
(2)缓慢加入乙酸乙酯至步骤1中，继续加热至50～55℃保温40min；
(3)自然冷却至室温析晶3～4h，过滤，真空70～75℃干燥6～7h得白色结晶性粉末即为喷他佐辛晶型。其中，步骤1所述的喷他佐辛与正丁醇二者之间加入量的比例为1g∶5～6ml，步骤2所述的乙酸乙酯与正丁醇量的体积比例为2∶1。
本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
本发明提出的一种喷他佐辛晶型及其制备方法，有益效果在于：本发明提供的喷他佐辛新的晶型，收率高，纯度好，具有良好的稳定性，且合成工艺在工厂GMP条件下生产的，适合工业化生产；同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明喷他佐辛晶型的粉末X光衍射图谱(XRPD)；
图2为本发明喷他佐辛晶型的DSC图；
图3为本发明喷他佐辛晶型的TG图；
图4为本发明喷他佐辛晶型的红外光谱图；
图5为本发明喷他佐辛晶型的HPLC图。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1
30g喷他佐辛(纯度为97.6％)溶解於150ml正丁醇中，加热至50～55℃使其完全溶解，然后冷却至30～35℃，缓慢加入300ml乙酸乙酯，继续加热至50～55℃保温40min，自然冷却至室温析晶3～4h，过滤，真空70～75℃干燥7h，得27.6g白色结晶性粉末，mp：148～150℃，收率92.0％，纯度99.7％，所得的晶型粉末X光衍射谱图、DSC谱图、TG谱图、红外光谱图及HPLC谱图分别见图1、图2、图3、图4及图5。
实施例2
30g喷他佐辛(纯度为95.8％)溶解於180ml正丁醇中，加热至50～55℃使其完全溶解，然后冷却至30～35℃，缓慢加入360ml乙酸乙酯，继续加热至50～55℃保温40min，自然冷却至室温析晶3～4h，过滤，真空70～75℃干燥7h，得25.8g白色结晶性粉末，mp：148～150℃，收率86.0％，纯度99.8％。
实施例3
晶型稳定性考察试验
研究条件：
研究结果：
由上面的结果可以看出，本发明的喷他佐辛晶型的化学性质很稳定。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种喷他佐辛晶型，其特征在于，所述晶型的熔点为148～150℃，晶型X-粉末衍射图谱数据如下：
2.一种制备权利要求1所述的喷他佐辛晶型的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将喷他佐辛溶解於正丁醇中，加热至50～55℃使其完全溶解，然后冷却至30～35℃；
(2)缓慢加入乙酸乙酯至步骤1中，继续加热至50～55℃保温40min；
(3)自然冷却至室温析晶3～4h，过滤，真空70～75℃干燥6～7h得白色结晶性粉末即为喷他佐辛晶型。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的喷他佐辛与正丁醇二者之间加入量的比例为1g∶5～6ml，步骤2所述的乙酸乙酯与正丁醇量的体积比例为2∶1。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180323 |