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DE1445080A1 - 1-(omega-Aroylalkyl)-4-arylpiperidincarbonsaeure-(4)-amide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-(omega-Aroylalkyl)-4-arylpiperidincarbonsaeure-(4)-amide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1445080A1
DE1445080A1 DE19611445080 DE1445080A DE1445080A1 DE 1445080 A1 DE1445080 A1 DE 1445080A1 DE 19611445080 DE19611445080 DE 19611445080 DE 1445080 A DE1445080 A DE 1445080A DE 1445080 A1 DE1445080 A1 DE 1445080A1
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DE
Germany
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propyl
acid
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piperidinecarboxylic acid
phenyl
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DE19611445080
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DE1445080B2 (de
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Janssen Dr Paul Adriaan Jan
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication of DE1445080B2 publication Critical patent/DE1445080B2/de
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Description

^asirsMii 5*
Telefon 3010 21
Jt k
Unsere Nr. 7929
Dr. Paul Adrian Jan Janssen Vosselaar - Antwerpse, Steenweg 41
1-(CJ -Aroylalkyl)-4-aryl-piperidincarboneäure-(4)-amide und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind l-(i\) -Aroylalkyl)-4-aryl-piperidincar"bonsäure-(4).-amide der allgemeinen Foimel
/—
Ar - CO - Alk - 1ϊ
^ Ar1
in der Ar und Ar1 Phenylreste, die durch niedere Alkyl gruppen, Methoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert sein können oder den Thienyl-(2)-Rest darstellen, Alk eine niedere Alkylengruppe mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Amino-, niedr. Alkylamino-, Di-(niedr. alkyl)-amino-, Phenylamino-, (niedr. Alkyl) (phenyl)-amino-, niedr. Phenylalkylamino- oder ein über das Stickstoffatom an die
8 0 9 8 0 9/1112
Neue Unterlagen IAA 71 VAbe. 2 Nn 1 Satt 3 des Än<terynfl8oee.v. 4. ?
■ -2 -:.■ ■■■■.-■■
Carbonylgruppe gebundener Pyrrolidino—, Piperidino-, Morpholino-, Methylmorpholino-, Dimethylmoipholino-, Piperazino- oder Phenylpiperazinorest und X Wasserstoff oder .die Methylgruppe ist, sowie ein Verfahren zur Her stellung dieser Verbindungen.
Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-CO- Alk - Halogen
mit mindestens der äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
CO-R
Ar1
umsetzt, wobei Ar, Ar', Alk, R und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff,; wie Benzol, Toluol, Xylol, einem niederen Alkahol, wie Äthanol, Propanol oder Butanol oder einem niederen Alkanon, wie Aceton, Butanon, Pentanon oder Hexanon durchgeführt werden. Ein besonders ge eignetes Lö sungsmittel i st 4-Methyl-2-pentanon. Durch Anwendung erhöhter Temperatur kann der Reaktiöiisablauf beschleunigt werden. '
.Typische Beispiele für durch niedere Alkylgiuppeii: "' substituierte Phenylreste sind der Tolyl— und ÄthylBhenyi-' r rest*.; ,j-i ""■. · ' " ?- ■ . ν;;- -"- " / '
80 9809/1112
Beispiele für Alkylenreste in den Verfahrensprodukten sind der Propylen-, Butylen-, Methylpropylen-, letramethyl en- und Pentamethylenrest. Bevorzugt wird der, Propylenrest.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung stellen ausgeprägte Apomorphin-Antagonisten und Barbiturat-Potengierungsmittel dar. Dabei zeigen sie nur geringe oder gar keine Nebenwirkungen, wie Parkönson-artige Symptome, Hypnose und Hemmung der Nebennierenrindenhormone. Sie eignen sich daher ausgezeichnet als selektive Antibrechmittel und sind in dieser Hinsicht dem bekannten, in gleicher Richtung wirkenden 4-(2'-Dimethylamino-äthoxy)-N-(3",4",5"-trimethoxy benzoylj-benzylamino-hydrochlorid bei weitem überlegen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen bilden in Form der freien Basen mit anorganischen und starken organischen Säuren, wie Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Brom wasserstoff-, Jodwasserstoff-, SuIfamin-,. Zitronen-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Benzoe-, G-lucon- und Ascorbinsäure Salze. Sie können ferner in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden, a.B. mit Methyl chlorid und -bromid, Äthyl chlorid, Propylchlorid, Butylchlorid, I so butyl chi ο rid, Benzylchlorid und -bromid, Phenyläthylbromid, Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Diathylsulfat, M«thylbenzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonät, Äthyl enchlorhydrin* Propylenchlorhydrin, Allyl bromid, Methallylbromid und Crotylbromid. -
Die alg Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Aroyl alkyl halogenide erhält man durch Friedel-Orafts-ITmsetzung nach W.J. Close, Journ. Am.Chem, Sog. 79, SΓ1455-58 (1957) bzw. C. Van de Westeringh et. al., Ind. Chim. BeIg. Uo.9, S. 1073-76 (I960) oder durch Um- ' setzung eines C^-Halogenalkannitrils mit dem entsprechenden Aiylma^nesiumbromid nach J„B. Conant et. al, ,Journ. Am.Chem, Soc. 46, S. 1882-85 (1924) und C. Van de Westeringh et. al., •loe.eit.
809809/M 12
. - 4 - ; ■■-■. ■ ■.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel
, CO-R
werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CH2-CH2-Im-CH2-OH(X) -OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-Cl umsetzt, in der Y eine die Aminogruppe blockierende Gruppe ist, z.B. der p-Ioluolsulfonyl- oder der Benzylrest (vgl. 33er. 74 B, S. 1453 (1941); hier ist eine Verbindung beschrieben, in der X,Wasserstoff und Y der p-Toluolsulfonylrest ist; ferner Beilstein, Bd- 12, S. 1080; in der dort beschriebenen Verbindung ist X Wasserstoff und Y der Benzylrest; wenn X die Methylgruppe und Y der p-Ioluolsulf onylrest ist, schmilzt die erhaltene Verbindung bei etwa 66,2 - 68,2 C). Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
X ι
T-H
CH2-CH2-OH
wird dann ,mit Thionylchlorid zur entsprechenden Dichlor verbindung der allgemeinen Formel
809 80 9/1112
Y-N
umgesetzt, die man mit einem Nitril der allgemeinen
Ar1-CH2-CI
in Gegenwart von 2 Mol Ifatriumamid oder einem ähnlichen Mittel nach 0. Eisleb, Ber. 74 B, S. 1453 (1941) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar1
umwandelt. Wenn X in dieser Verbindung die Methylgruppe bedeutet, entsteht ein Racemat. Die Isomeren werden daraus durch fraktionierte Kristallisation, vorzugsweise aus Aceton, abgetrennt, wobei zuerst das oc-Isomere erhalten wird (die gewählte Bezeichnung dient jedoch nur zur Unterscheidung und sagt nichts über die tatsächliche Konfiguration aus).
Verschiedene, in dieser Weise erhaltene Verbindungen sind in Tabelle I aufgeführt.
8 0 9809/1112
Tabelle I
Y-]
CK
Ar«
Ar1 Schmelzpunkt
On
C6H5-GH2- H G6H5-CH2- H 4GH5-C6H4-SO2- H 4CH5-C6H4-SO2- H 4CH5-C6H4-SO2- H
4CH5-C6H4-SO2- U-CH5
4CH5-C6H4-SO2- Ci-CH5
4CH5-C6H4-SO2- ß-CH5
4CH5-C6H4-SO2- a-GH5
4CH5-C6H4-SO2- UC-CH5
4CH5-C6H4-SO2- ß-CH5
3CH5-C6H4 -
4CH5-C6H4-.
3Cl-C6H4-
3CH5-C6H4
Thienyl-(2)
4Cl-C6H4-
4F-C6H4-
4GH5-C6H4-
HCl 247.5-249.3
HCl 281.6-282.9
Base 179.6-180.4
Base I9O-I9I
Base 149.8-160 (Zers.)
Base 205-206
Base 141.8-142.8
Base 204.5-205.5
Base 209.5-210.2
Base 146.2-148
Base 217-218
Die Nitrile der oben angegebenen Formel können, wenn Γ der p-Toluolsulfonylrest ist, direkt mit Schwefelsäure zu den entsprechenden Säureamiden der allgemeinen Formel
-HH,
hydrolysiert w.erden, vgl. L.C. Cheney, J. Org. Chem. 17, S. 770 (1952). In dieser Weise hergestellte Verbindungen
809809/1112 :
sind in Tabelle II aufgeführt,
Tabelle II
j CO-NH
Äri
Ar1
Schmelzpunkt,
CH~
6H5~
C6H5
HC1 HCl
206.5-211 190-192.8 296.5-299
Pur die Herstellung der substituierten Amide wird ein anderes Verfahren angewandt. Die nitrile der oben angegebenen Formel werden zuerst zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel hydrolysiert,
COOH
indem man sie mit einer lösung von Kaliumhydroxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, vgl. 0. Eisleb', Ber. 74 B, S. 1433, (1941) oder Äthyl englykol, vgl. R. Lutz und D. Hinckley, J. Am. Chem. Soc. 72* S. 4091 (1950) in einem Autoklaven auf etwa 180°C erhitzt. Beispiele für in dieser Weise hergestellte Verbindungen sind in Tabelle III
809809/1112
zusammengestellt.,
Tabelle III
COOH
Ar
Schmel zpünkt
4CH3-C6H4-SO2- U-CH3. • G6H5- - Base- 173.5-175♦ 8;
4CH3-C6H4-SO2- ß-CH,
y 		Base 209o5-211. 4
4CH3-C6H4-SO2- H 0lhienyl-(2) Base 216.6-219
4CH3-G6H4-SO2- Ct-CH3..:-. 4Cl-C6H^-.: Base 177-179 ;
4CH3-C6H4-SO2-. H ':;: 4Cl-C6H4- Base 221-222.5^
4CH3-C6H4-SO2- E - 4CH3-C6H4- Base 226.5-228, 5;
C6H5-CH2- H -*■■■■ 4CH3-C6H4- Base 280-283
G6H5-CH2 - .H- 4Cl-C6H4 HCl 257,9-261 ■
; Pie. Umsetzung <ier Garbonsäuren mit Thionylchlorid ergibt die entsprechenden Säureefaloride* die mit einem Über^·- sehuß einer Verbindung der allgemeinen Formel HR in die substituierten Amide der allgemeinen JOrrnel
CO-E
Y'i J
wmg.ewandelt
8 0" .9 β P--0-/ :1 ?1 il
In dieser Weise hergestellte Verbindungen sind in der Tabelle IV aufgeführt.
Tabelle IV:
CO-R
. Z
Ar1
Schmelzpunkt 0C
-α
4CH3-C6H4 -
4CH3-C6H4-
3CH3-C6H4-
Base -
Base
HCl
Base
136.6-138.7
136.4-140.1 220-221
105-108
υ 4CH3-C6H4- Base 155-156
N(CH3) 2 3CH3-C6H4- Base
Base·		 95.4-98.6
73.4-74.6
O 3CH3-C6H4- Base 156-158
•Ο 4CH3-C6H4 Base 121-121.5
NH-CH2-C6H5
NH-C6H5 		C6H5- Base
HCl		 129.5-130.5
261-262.5
80-9809/T1
Tabelle IY (Portsetzung)
Ar· . Z Schmelzpunkt
-ir(CH5)2
C6H5- Base 165.5-166.5
C6H5- Base 138.2-139.8
C6H5- Base 132.8-134
C6H5- Base 135.2-136.4
c6Hr Base 127.4-128.2
4Cl-C6H4- Base 141-142.8
C>HC- Base 137-138
Die Entfernung der das heterocyclische sekundäre Stickstoffatom blockierenden Gruppe erfolgt in der nachstehend angegebenen Weiset s ■
Wenn Y der Toluolsulfο nylrest ist, wird dieser bei Bäumtemperatur cturch Behandlung mit einer Bromwassersto#f -" lösung in Essigsäure in G-egenwart von Phenol abgespalten, ■ vgl. D.J. Weishlat, Joiirii. Am. Chem« Soc. p5,S. 3630 (1^53-).. In dieser Weise hergestellte Verbindungen sind in Tabelle Y ausammengestiell% ;
80980 9/1112
Tabelle V
1446080
GO-R
Schmelzpunkt
0C
α- CH
-O
-O C6H5-
HCl
Base
236,5-238.5
111-5-114
7"Λ
C6H5-
HGl
259.6-260,8
β-CH
-O HCl
255.8-257.6-
ß-
-ir
Base
129.2-132,4-
u-CH
HCl
247-249
HCl 230-231
HCl : 243-245
Base- . ....123*8-124.6
4Ql-C6H4 HCl
0 9809/111^
144SOS0· :
Tabelle'V t
Schmelzpunkt
0C-
Base
GH,
-W Ό G mi
Oxalat 90-152 .Base
■■: Barn ..:.-.
Säse
HGl
i䧧
Tabelle V (!ortSetzung)
Ar1
Schmelzpunkt 0C
r
ν
-K(CHx),
4Cl-C6H4-
4Cl-C6H4-
Base
HCl
Base
139.6-140.4
227-228
146.8-147.6
Wenn Y der Benzylrest ist, kann dieser durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Kohl e-Katalysa tors entfernt werden, vgl. ltf.H. Härtung, Organic Reactions, R. Adams, Bd. VII, S. 263, 1953, John Wiley & Sons, Inc.-New York.
Entsprechend hergestellte Verbindungen sind in ■Tabelle VI aufgeführt.
Tabelle VI
H-Ii
Ar1
ζ Schmelzpunkt
0C
Base 154-155
Base 74.5-81
Base 126-130
C6H5-
809809/11
~ 14 -
- Tabelle VI Ar1 (Forts etzung) 1445 080
3CH3-C6H4- Z , _ ...
R C6H5- Base Schmelzpunkt
°C
-N(CH3)2 C6H5- HCl 99.2-101.1
-*<O2H5J2 C6H5- HCl 235.8-236.5
-NH-C (CH3J3 °6H5- HCl 276.8-278
-MH-C6H5 -/-O6H5- HCl 218.5-222
-KH-GH2-C6H5 ;.";■ ^H3-C6H4- HCl 278-279.5
Ttr/ pfj 1 ri y /,OH3-C6H4-- Base -275-276
-α /VC6H5 Base Ϊ42· 2-Ϊ 42.8
-Q -CCHC - Base 109-110
HCl 126-127.4
229-230.5
-N 0 G6H5~ .Base 125-lg6
-M. 0 4CH3-C6H4- Base 142-142.8
-H-. 0 3CH3-C6H4- Base 110.4-111.2 .
8 0 9 80'9^ T.112
U45080
-ο
Tabelle VI (Fortsetzung)
Ar' Z Schmelzpunkt
0G
Base " 122«123»5
Base ; 104.8-107
Die folgenden Beispiele,» in denen die angaben G-ewichtsteile darstellen, die Temperatur in G und der Druck in mm Hg angegeben ist, erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
B ei s.ρ i el
lin G-emiseh aus 5,4 Teilen γ -Benzoylpropyl Chlorid, 6 Teilen 3t^Methyl-4~phenyl-piperidincarbon säure-(4)*-amid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat» 0,1 Teil Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde ,72 Stunden unter Sückfluß erhitzt, gekühlt· und filtriert. Das IiItrat wurde eingedampft und der Mek stand in wasserfreiem Äther gelöst* Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze wurde Chlorwasserstoff gas durch die liösuög geleitet. Der feste liedersehlag wurde äbfiltfiertj aus 2-3?röpanül umkristallisiert und getrocknet* Man erhielt ι, 'ib^C V -Bonzoylpropyl) -^-methyl -4-pheiiyl-piperidineärböii « säure*-(4)**affiid-hydroehlorid aiii einem Schmelzpunkt etwa 196^-198,60.
In gleichen Weise wurden die folgenden Verbia düngen, hergestellt!
1_( γ -Benzoylpropyl)- ^^-
säure-(4)-ämid-liydrochlorid; > Schmelzpunkt bei etwa 267,5
l-( ^T -Benzoylpropyl J^-phenyl-piperidincarbonsaure- (4 )-methylamid-hydrochlorid; " ' Sehmelapiinkt-bei et%a^2O9i5 -
-Benzoylpropyl )-4-phenyl-piperidincarbonsäure-
iidi^^v Schmelzpunkt, "bei. etwa 214,5
215,5°. ■■
l-( X -Benzoylpropyl)-3ß-meth.yl-4-plienyl-piperidincar'bonsäure-( 4)-H, M-dim ethylamid-h.yd.ro chip rid; Schmelzpunkt hei ° / '
etwa 238-239°.
-( T--Benzoylpropyl)-4-(3'-methylphenyl)-piperidincarhon- ' ^)-Ii,IT-dimethylamid-hydroChlorid; Schmelapunkt bei
etwa 20.0-201,4°.
l-( "^-Benisoylpropyl )-4-(4'-methylphenyl )-piperidincarbonsäure-( 4)-Ν,Μί-dimethylamid-hydroChlorid; Schmelzpunkt bei etwa 227-228,5°.
1- (ίΤ-Benzoylpropyl) -4- (4' -ehlorphenyl) -pip eridincarbonsäüre-(4)-ii,li-dimethylämid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 232-2330.
1-Cy -Benzoylpropyl )-4-phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-Ijjli-diäthylamid-hydrochlorid. Die Base schmilzt bei etwa 69,5 - 71,5°; " ■''■'' ' \"" ;. : " " ;
i^C IT-Benzoylpropyl )-3«-methyl-4-phenyl-piperidincarbon^ säüre-(4)-HiN-diäthylamid. r Bas .Oxälat. schmilzt. bei etwa
1-( ^-Benzoylpropyl )-3i3-:
etwa I86j8-I88j6°'; *
8 0 9809/1-1 12 ^ :
1_( ^-BenZoylpropyi )-4-ph.enyl-piperidinearbonsäure-(4)-pyrrolidid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 203-204 » Eine zweite, durch Abkühlen auf -20° erhaltene Charge schmolz bei 207-209°.
l-( "Jf-Benzoylpropyl )-3a-methyr-.4-phenyl-piperidincarbon~ säure-(4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 171,6 174,6° unter Zersetzung.
1- (TT -Benzoylpropyl)-4-(3' -methylphenyl)-pip eridincarbpnsäure-(4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 200 203,8° unter Zersetzung.
1-(X-Benzoylpropyl)-4-(4'-methylphenyl)-pip eridincarbonsäure-(4)-pyrrolidid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 200-201,5°.
l-(f -Benzoylpropyl )-4- (4* -fluorphenyl )-p±peridincarbonsäure-(4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 206-208°.
1-(X-Benzoylpropyl)-4-(4'-chlorphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 216-218°.
-( IT-Benzoylpropyl )-4-phenyl—piperidincarbonsäure-( 4)-
piperidid; Schmelzpunkt bei etwa 132,6 - 133,5°.
l-( Y'-Benzoylpropyl )-3ix-metb.yl-4—phenyl-piperidincarbon säure-(4)-piperidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 180,1
1- ( X-Benzoylpropyl) -4-phenyl-piperidincarbonsäure- (4)-morpholid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 285 unter Zersetzung.
1- (ΤΓ-Benzoylpropyl) -3«A-fliethyl-4-phenyl-pip.eridincarbonsäure-(4)-morpholid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 181,5-184,
80 9809/ 1.1.1 2 \ :;
l-( χ-Benzoylprppyl )^3ß-inethyl-piperidincarbonsäure-(4)-.morpholid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 220,5 221,5°.
1_ (y -Benzoylpropyl) -A- (3' -meth.ylph.enyl -pip eridincarbo nsäure-(4)-morpholid-hydrochiorid; Schmelzpunkt bei etwa 244-248°.
l-( TT-Benzoylpropyl)-4-(41 -methylphenylO-piperidincarbonsäure-( 4) -morpholid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 224-225°.
l-£ ^T - (4' -Methoxybenzoyl) -propyl J-A- (4"-chlorphenyl) pip eridincarbo nsäure- (4) -ÜT, N-dimethylamid-hydro.chlorid; Schmelzpunkt bei etwa 194-195»2°.
Beispiel 2 :
4,9 Teile 4-Phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-N-tert. butylamid-hydrochlorid werden in Wasser gelöst und alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Chloroföim. extrahiert und der organische Extrakt eingedampft. Der aus der freien Base bestehende Eiickstand, 5*3 Teile Natriumcarbonat, 0,1 Teile Kaliumiodid und 60 Teile 4-Methy1-2-pentanon werden zusammen gerührt. Dieser Lösung werden nach und nach 4,3 Teile T~Z~ Thenoyl-(2)_7-propylchlorid in 60 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Nach 48-stündigem Erhitzen unter Eückfluß wird das Gemisch gekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird getrock- r net und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Anschließend wird dieser Lösung eine Lösung von Oxalsäure in Methanol zugesetzt. Der abgeschiedene Fest stoff wird äbfiitriert und getrocknet; man erhält l /7Thenoyl-(2)_7 -propylv -4 phenyl -pip eridincarbonsäur e-(4)-N-tert. butylamid-oxalat mit einem Schmelzpunkt von ■etwa 219-220,5°; "
8 0 980 9/1112
In gleicher Weise -wurden die folgenden Verbindungen her gestellt:
1_( T-,/~Ihenoyl-{2)_7 «propyl I ^-phenyl-piperidincarbonsäure~(4)-N-phenylamid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 217 220,8° unter Zersetzung.
1->T -/Thenoyl-(2) _7-propyly-4-phqnyl-piperidinear"bonsäure- , (4)-IT^'benzylamid-.hydroGhlorid; Schmelzpunkt bei etwa 182*4 184,2°.
1- > ο -/7^heonyl-(2) _/-propyl v-4-phenyl-piperidincarbonsäure (4)-U-methyl-N-phenylauiid-hyaro'chlorid; Schmelzpunkt bei et
wa 231,6-232,5°. ■ ■
1- > T*-£" Thenoyl- (2) _7~propyl \ -3ß-methyl-4-phenyl-piperidincarbonsaure-(4)-H,U-dimethylainid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 244-245,2°.
l-> IT- JTThenoyl-(2)-propyl I-4-(3' -methylphenyl)-piperidinoarbonsäure-(4)-U,li-diJtüethyiamid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 206,5-207,7°. ' "
1-/ T -[ Thenoyl~(2) _7-propyl j-4-{ 4' -methylphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-K,li-dimethylamid-hydro chloridj Schmelzpunkt bei etwa 242,5-243,5°. ..........._
1-)1Γ-i'C Thenoyl-(2)^7-propyl\-4-(4'τ-chlorphenyl)-piperidinearbansäure-(4)-IT,ir-dimethylamid-hydro Chlorid; Schmelzpunkt bei etwa 245-246,4°. - : .
1-[ T-£ Ihenoyl-*·( 2) -_7~propyl I-4- (-4' -methoxyphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-Nj]Sr'-dimethylamid-hydro Chlorid; Schmelz punkt bei etwa 232-236°. : ■ : · .. · "
80 9 809/1 112'
1- ν T-£ Thenoyl- (2-^7-propyl i-3a-methyl-4-phe nyl-pip eridin carbonsäure-(4)-i^N-diäthylamid. Das Oxälat schmilzt t)ei
etwa 149-153,2°. '
l-> T -/" Thenoyl-(2) _7-propyl<-3ß-meth.yl-4-phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-lirjl!1i-diäthylamid-hydr£)chlorid; Schmelz punkt.bei etwa Ί93,2-194,5°.- . .< . , . ...
1_S TT-£ Thenoyl-(2) _7-propyl<-4-(4'-methylphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-piperidid-hydroehlorid; Schmelzpunkt beti ". etwa 243,5-245°. · ■ ' '" ' ■ ;
1_ V "Jf"-/* Thenoyl- (2) _7-propyl) -3«;-meth.y 1-4-phe nyl-pip eridincarbonsäure-(4)-piperidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 184-187°.. .-.-.= : .■-..-. .-.''.'■■
"-[_ Thenoyl- (2) _/-propyl X -3ß-meth.y 1-4-phe nyl-pip eridin- ! carbonsäure-(4)-piperidid-hydro"ehlorid; Schmelzpunkt bei etwa 209-210°„ '
\-\ IP' —/"Thenoyl-(2) J -propyly -4-phenyl-piperidincarbon-. säure-(4)-pyrrolididj Schmelzpunkt bei etwa 125,4-127°. Das Hydrochlorid schmilzt bei etwa 229-235°.
1-/ Ύ-Ι~ Thenoyl-(2) "J--qto^j\ <-3ß-methyl-4-ph.enyl-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid-hydrochlorid. Schmelzpunkt bei 231*-5-232°.
1- > V-£ Thenoyl- (2) _7-propyl <-A-.{3' -methylpiienyl )-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid-hydrochlorid; Schmelzpunkt' bei etwa 194,8-195,8°.'Das Oxalat schmilzt bei etwa 205-206°.
1-> T-E Thenoyl-(2) _7~propyl ( -4-( 4·-methylphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid-hydro chlorid; Schmelzpunkt bei etwa 231-232,5°. - ■' · "
809809/1112
l^. ( T-E Thenoyl- (2) _7_propyl j~4- (4' -fluorphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-N,N-dimethylamid. Das Oxalat schmilzt "bei etwa 218-219°.
1_ί Ύ-£Thenoyl-(2)_7-propyl <-4-(3r-methoxyphenyl )-piperidincarbonsäure-(4)-N,N-dimethylamid. Das Oxalat schmilzt "bei etwa 182-184°.
1-| y-/7ihenoyl-(2)__7-propylN-4(4f-äthylphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt "bei etwa 184,6-185,6°.
1_ ^ T-£ Thenoyl-(2) _7~propyl I -4- (3' -methoxyphenyl) -piperidincarl3onsäure-(4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt "bei etwa 213,5-214,5.
1- \ T-/" Ihenoyl- (2) 7-propyl < -4- (4' -f luorphenyl) -pip eridincarbonsäure-(4)-morpliolid. Das Oxalat schmilzt "bei etwa 222,5-223,5°.
1->"T-EOihenoyl-(2) _7~propyl I-A-(4' -chlorphenyl)-piperidincar"bonsäure-(4)-pyrrolidid-h.ydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 233,5-235,5°.
) 2Γ-/* Thenoyl-(2) 7-propyl\
1-) 2Γ-/* Thenoyl-(2) _7-propyl\-4-(4l-methoxyphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 174-178° unter Zersetzung.
l-> T -^Thenoyl-(2)_/-propylv-3ß-methyl-4-ph.enyl-piperidincarbonsäure-(4)-morpholid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 235-238°.
l-> T-E Thenoyl-(2) J-propyl<-4-(3l-meth.ylph.enyl)-piperidincarbonsäure-(4)-morpholid-hydro chlorid; Schmelzpunkt bei etwa 237-240°.
809809/1 112
1_\ T-/~ Ihenoyl-(2) ^J-propyl (-4-(4l-meth.ylphenyl )-piperidincarbonsäure-(4)-morpholid-h.ydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 245-247°. :
— (4' -Fluo rb enzoyl )-propyl_7-4-phenyl-piperidincarbo nsäure-(4)-amidhydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 250,6-252° unter Zersetzung.
- (4' -Fluorbenzoyl) -propyl __7-3a-meth.yl-4-plienylpiperidincarbonsäure-(4)-amid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 229,5-231°.
- (4' -Fluorbenzoyl) -propyl _7-3o-metb.yl-4*-ph.enyl-piperidincarbonsäure-(4)-amid; Schmelzpunkt bei etwa 169,6-171 ·
- (4' -Fluorbenzoyl)—propyl J7-4-(4"-meth.ylphenyl)-piperidinearbonsäure-(4)-amid; Schmelzpunkt bei etwa 145-148,6 .
- (4 * -Fluo rb enzoyl) -propyl J-4-phe nyl -pip eri dinc ärb onsäure-(4)-F-methylamid; Schmelzpunkt bei etwa 143-144 .
'-(4'-Fluorbenzoyl )-p ropyl ^-4-phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-ir-ph.enylamid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 202,5°.
(4l -Fluorbenzoyl)-propyl_j;f"-4i-phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-li-benzylamid-h.ydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwän; ;: 231,5 - 232,8°. . ^i :^τ
1~-{~~S~-( 4* -Fluorbenzoyl )-propyl ^^-pb-enyl-piperidincarbonsäure-(4)-li,li-dimeth.ylamid; Schmelzpunkt bei etwa 11-9-120°.
'- (4' -Fluorbenzoyl_7-3u-meth.yl-4-ph.enyl-piperidincarbonsäure-li,li[-dimetkylamid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 168,4 169,8° "unter Zersetzung.
80 9809/1112
1-/Ύ- (4' -Fluorbenzoyl) -propyl _7-3ß-methyl-4-phenyl-piperi dincarbonsäure-N,H-diJnethylamid-hydro chlorid; Schmelzpunkt bei etwa 203,2-204,2°.
^ (4! -Fluorbenzoyl )-propyl J'-4- (3 "-methyl phenyl )-piperidincarbonsäure-(4)-N,IT-dimethylamid; Schmelzpunkt bei etwa 122,5-123,5°.
p (4' -lluorbenzoyl) -propyl_7-4- (4"-methylphenyl) -piperidincarbonsäure-(4)-N,H~diraethylaniid; Schmelzpunkt bei etwa 132,6-135°.
"L-JJf^i 41 -Fluorbenzoyl) -propyl JJ-A- (4"-chlorphenyl) -piperidincarbonsäure-(4)-H,N-dimethylaniid; Schmelzpunkt bei etwa 135-137°.
-(4'-llluorbenzoyl)-propyl_7 -4-(4"-methoxyphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-N,N-dimethylamid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 160-168°·
- (41 -Tluorbenzoyl )-propyl J7-4-phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-N,N-diätliylamid; " Schmelzpunkt bei etwa 81-83,4°.
P- (41 -Fluorbenzoyl )-propyl_7-3<x-methyl-4-phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-N,iii-dläthylamid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 161-165°.
'-FIuO rbenzoyl )-p2^>pyl _7~3i3-me thy 1-4-phenyl-piperidincarboi3,säure-(4)-NiIi-diäthylamid>-hydrochlorid; Schmelz punkt bei etwa 179-180°.
-(4l-illU-orbenzoyl)-propyl_7-4-phenyl-piperidin carbonsäure-(4)-H-iaethyl-Ii-phenylamid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 211-212°.
X-(JlT- (4' -Fluorbenzoyl) -pr opyl_7-4-phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-piperidid; Schmelzpunkt bei etwa 102,5 - 103,5°*
809809/1112
_ 24 -
carbonsäure-.(4)-piper:Ldid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 173-176°. >
1-£χ - (4' -Fluorbenzoyl)-propyl _/-3ß-meth.yl-4TplienylpiperidincarTDons:äure-(4)-piperididj Schmelzpunkt bei e.twa, 88 89°. ' - ■■.= -■■■ '■■ · - ■ ■ · · -.-·-' ■ ■ ·■■■= ■'■■ '
1-jTT -(41 -lluor'beriizoyl)-propyl JZ^-plienyl-piperidincarTDonsäure-(4)-pyrrolid±d| Schmelzpunkt b'ei· eitiä 104-105,2 « : '" '
(4'-Flu-orbenzoyl)-propyl_7-3a-methyl-4-phenyl—
piperidincaibpnsaure-C^-J-pyrrolidid. " Das Oxalat schmilzt bei. etwa 188,4-189,6°.
-(4*-i'luorbenzoyl)-propyl_7-3ß-methyl-4-phenylpiperidincarbonsäare^(.4)-pyi"rolididf.· Schmelzpunkt· bei · ' etwa 100,2-102·?*. · . . ,'■-■ ..-.· .:.. ' ; ' - ■· - , ---. ■
l-£t -(4f -Pluorbenzoyl )-propyl _7~4-(3"-niethylphenyl )-piperidincaronsäure-i-(4)^pyrrolidid; vSchmelzpunkt bei etwa 95,6-, · 94,8°. ·Das-Oxalat schmilzt bei etwa: 209-210,5°.. · · ■ '-.,'■·.■:)·-.■.-..
-/Y-- (4' -liuorbenzoyl )-propyl _7r4-(4't-methylphenyl )-piperi dincarbonsaure7(4)-pyrrolidid-hydrochlprid; Schmelzpunkt J1
bei etwa 143,4-146,8°.
1-/V-(4'-liuorbenzoyl)-propyl J -A-(4"-fluorphenyl)-piperi dinöarbonsäure-(4)-pyrrolidid-oxalat;- Schmelzpunfct bei.: ■ etwa 199,5-201°C. ■ .'" " ' ' ;· ! - ;■ "■ :: . 'Λλ :i
-(4'-fluo rb enz QyI)-p r opyl _7 -4-(4" - chi orphenyl)-
pip eri dincarbo nsäur e- (4) -pyrrolidid-hydro chi ο rid; S chm elz-:
punkt bei etwa 212-213°. .
-propyl7 -3ii-methyl-4-(4"-chlorphenyl,)-piperxdincarborisäüre-(4')-pyrroliMfd^ Schmelzpunkt;-bei' e'twa' 213-214° „" ■ - <; "r"' ·"■ - v: ■■··*'
80 9 8 09/111
l-/~ jf-^'-Fluorbenzoyl )-propyl_7-4-phenyl-piperldincarbonsäure-( 4)-morpholid-hydrochlorid; Schmelzpunkt bei etwa 255-257,5°.
\-£ψ- ( 4 · -Pluorb enzoyl) -propyl _7-5»*-methyl-4-phenyl-pip eri dincarbonsäure-(4)-morpholld; Schmelzpunkt bei etwa 119-
1-/"V - (41 -Fluorbenzoyl)-propyl _7~3ß-methyl-4-phenyl-piperidincarbo nsäur e- (4) -morpholid-hy dro chlor id; Schmelzpunkt bei etwa 203,5-205°.
l-^~y*'-(4l-illu.orbenzoyl)-propyl_7-4-(3"-niethoxyphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid» Das Oxalat schmilzt bei etwa 218,5-219,5°.
l-jTf-(4« -Fluorbenzoyl)-propyl J7-4-(4"-äthylphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid-oxalat; Schmelzpunkt bei etwa 198-199°.
f -(4f-i1luorbenzoyl)-prppyl _7-4-phenyl-piperidin-(2" ,6"-dimethylmorpholid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 186-187 .
1-/" jf - (4 · -Pluorbenzoyl)-propyl J-A-( 3"-methylphenyl)-pip eridincarbonsäure-(4)-morpholid-hydrochlori d; Schmelzpunkt bei etwa 239-240,5°.
-(41-Fluorbenzoyl)-propyl _7-4-(4"-methylphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-morpholid—hydroehlorid; Schmelzpunkt bei etwa 226,5-229,3°·
1- > *y -T Ihenoyl- (2) _/-propyl < -4- ( 4' -äthylphenyl)-piperi dincarbonsäure-(4)-U,l1i-dimethylamid. Das Öxalat schmilzt bei etwa 209,5-210,2°.
)-propyl_7-4-{4-äthylphenyl)-piperidincarbonsäure-(4) -morpholid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 197,5 - 198,5°. ·
809809/1112
-£~)Γ- (4' -Fluorb enzoyl) -propyl J- A- ( 4 "—£luo rphenyl) -pip eri-■■'■
dincarbonsäure-(4)-morpholid; Schmelzpunkt bei etwa 131— 132°. Das Oxalat schmilzt bei etwa 210-213°.
l-/~*y - (4 · -Fluorbenzoyl)-propyl J-A- (4''-Ul uoiplienyl) -piperidincarbonsäure-(4)-NjK-dimethylamid; Das Oxalat bei etwa 188,8-193 unter Zersetzung.
.- (4 · -Fluorbenzoyl) -propyl J-A- (3 "-methoxyphenyl) -pip eridincarbonsäure-(4)-]ür,lir-dimetliylamid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 196-198,6°.
1-f f -(4'-Fluorbenzoyl)-propyl_7-4-pb.e:nyl-piperidincarbonsäure-(4)-II-isopropylamidi Schmelzpunkt bei etwa 155» 5-155°. >
-(4l-?luorbenzoyl)-propyl_7-4-pnenyl-piperidincarbon säure-(4)-(4"-ph.enyl)-piperazid; Schmelzpunkt bei etwa 165-166,2°. ί
- (4' -Pl uo rbenzoyl) -propyl J-A- (4;l>-äthylph.enyl) -pip eridincarbonsäure-(4)-U",M-diiiieth.ylamid; Das Oxalat schmilzt bei etwa 185,6-187,4°.
-fluorbenzoyl)-propyl_7-4-(3"ichlorphenyl )-piperidincarbonsäure-(4)-N,F-dimethyiamid. DSs Oxalat schmilzt bei etwa 193,5-196°. . % '
(A' -Fluorbenzoyl )-propyl _7-4-(3lt-meth.oxyphenyl )-piperi dincarbonsäure-(4)-morpholid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 218,5-219,6°. Ά /
-14 ■ -Fluorbenzoyl.) -propyl_7-4-/~ tnienyl- ( 2) _7-pip eridincarbonsäure-(4)-ir»li-dimetb,ylamidi. Das Oxalat schmilzt bei etwa 192-194°.
8 0 98 09/1112
l-/'T'-(4-lr-Flu;or'benzoyl)-propiyl J7-4-(2", 4"~dimethylpheiiyl)>piperiäiinoarl3onsäure-(4)-P3rrrolidid.· iDas Oxälat schmilzt ". bei etwa 159,6-163,6°. : ; : ~r"- ' '
-(4' -FluorbenzoylJ-propyl J-A-{ 2", 4"-dimetliylp]3.enyl)-
. Das Oxalat
schmilzt "bei etwa 164,4-166,4 »
> y^-2~Thenoyl-(2) J/r-propyl<
l-> y^-2~Thenoyl-(2) J/r-propyl<-3a-methyl-4-(4'-chlorplieiiyl}« piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid-hydTO chlorid; Schmelzpunkt "bei etwa 223,5-225,5°.
1-) T-/ Thenoyl-(2)_7-propyl<-4-(4l-fluoiph.enyl)-piperidincarlDonsäure-(4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 204-210°.
1- > T-/~Kienoyl- (2 )_7-propyl I -A- (4' -fluoiphenyl)-piperidincar"bönsäure-(4)-pyrrolidid; Schmelzpunkt "bei etwa 100,4 103,2°.
1_ ( t-f Shenoyl- ( 2) J-propyl ^ -4-jf thienyl- (2) J-pip eridincar"bonsäuiie-(4)-pyrrolxdid. Das Oxalat schmilzt "bei etwa 175--18O0.
1- > T-Z"?kenP(yl·- (2) _7-propylO -4- (3 · -chlorphenyl )-piperidiiicarbonsäure-(4)--Ν,Ν-dlJaethylainid. I)as Qxalat. schmilzt bei
etwa 197-198,5°.
l-£~ V -(4 '· -Fluo rbenzoyl) -propyl J-A- (3 " - chi ö'rphehyl) -pip eridinearbonsäure-C^i-pyrrolidid. Das* Oxalat schmilzt bei ' etwa 217-218°.
1-[--Tr-Z" 2b.enoyl-(2).7^10PyI) -4-(4l-äthylplienyl}-piperi4ilicarbpnsäu.re-(4)-iaorpliolid*. Das Oxalat schmilzt^ bei* etwa ■206,5-207,5°.
l-> Y-/ Thenoyl-(2) J-propyl* -4-(3'-methoxyphenyl)-piperidincarbonsaure-(4)-morpliolid-iiydroch.lorid? Schmelzpunkt bei
809809/1112 , ■ ^ ^
etwa 217-222,5°.
I- ( χ-Benzoylpropyl )-4- (3' -chlorphenyl)-piperidinearbonsaure-( 4)-F, U"-dim ethyl amid. Das Oxalat schmilzt "bei etwa 203-204°.
1_ (y -Benzoyl "butyl )-4-plienyl-piperidincar"bonsäure- ( 4)-
.o
pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 187-188 .
1- ( y-Benzoylpropyl) -4- (3' - chi orphenyl) -pip eridi ncarbonsäure-( 4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 208r 209,3°.
—(4l-Chlorbenzoyi)-propyl_7-4-phenyl-piperidin carbonsäure-(4)-pyrrolidid. Das Oxalat schmilzt bei etwa 202,5- 203,5°.
B e i s ρ i e 1 3 t
Ein G-emisch aus 4,2. Teil en }T-(2,5-Dimethyrbenzoyl)-propylchlorid, 6 Teilen 4-:Phenyl-piperidincarbonsaure-(4)-pyrrolidid, :-"12 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil .,
• Ealiumjodid und 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 59. Stunden unter iöicltfluß erhitzt und dann filtriert. Das "FIltrat wurde' eingedampft' und der Hückstand in 2-Propanol ge-Iqst. Der Lösung wurde Oxalsäure in 2-Propanol zugesetzt.
Der abgeschiedene'Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und anschließend aus Methanol' umkristallisiert.
Man erhielt 1-f γ-(2·,5'-Dimethyibenzoyl^-propyl^-^-plienylpiperidincarbons^äure^(4)-pyrroiiaid-oxaiat, das bei etwa r 183,6-184° schmilzt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    /-4 CO-R
    in der Ar und Ar1 Phenylreste, die durch niedere Alkylgruppen, Methoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert sein können, oder den Thienyl-(2)-Rest darstellen, Alk eine niedere Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Amino-, niedr. Alkylamino-, Di-(niedr. alkyl)-amino-, Phenylamino-, (niedr. Alkyl) (phenyl)-amino-, niedr. Phenylalkylamino- oder ein über das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebundener Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Phenylpiperazinorest und X Wasserstoff oder die Methylgruppe let.
    2. l-£ 3-(4*-KLuorbenBoyl)-propylJ7-4-(3"-phenyl) -piperidincarbonsäure- (4 )-pyrrolidi d.
    3. l-£"3-(4'-Pluorbenzoyl)-propylJ7-4-(4ll-chlorphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)~H,!i-dimethylamid.
    8 0 9 8 0 9/111
    Neue üflierlagerv (Artι %\αιλ2Νϊ.ιsa&3$»e»
    4ο 1-£"3-(4ι -Fluorbenzoyl)-propyl 7-4-(3"-methylphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-pyrrolidid.
    5. Verfahren zur Herstellung der 1-(CJ -Aroylalkyl)-4-aryl-piperidincarbonsäure-(4)-amide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge meinen Formel
    Ar - CO- Alk - Halogen
    mit mindestens der äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
    /-—I CO-R
    H-U Y
    ^ ' Ar'
    umsetzt, wobei Ar, Ar1, Alk, R und X die oben angegebene Bedeutung haben.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man T -(4l-fluorbenzoyl)-propylchlorid mit 4-(3«- Chlorphenyl)-piperidincarbonrä.ure-(4)-pyrrolidid# 4-(3'-Chlorphenyr)-piperidincarbonsäure-(4)-dimethylamid oder 4-(3'-Methylphenyl )-piperidincerbonsäure-(4)-pyrrolidid umsetzt.
    Für Dr. Paul Adrian «Tan Janssen
    Re ent sanwal t
    80 9809/11 12
DE1445080A 1960-03-14 1961-03-14 l-(gamma-Benzoylpropyl>4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1445080C3 (de)

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US14570A US3097209A (en) 1960-03-14 1960-03-14 1-aroyalkyl-4-arylpiperidine-carboxamides

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