DE1443408C - 17,20 Dimethyl 18 nor 17alpha-pregn 5,13 dien 3beta, 16alpha, 20 triol, dessen 3 Mono- und 3,16 Diacetat und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel

RO

worin R sowie R' ein Wasserstoffatom bedeuten oder R sowie R' für den Acetylrest stehen oder R den Acetylrest und R' Wasserstoff bedeutet.

Das freie Triol ist eine hormonal wirksame Verbindung mit bei warmblütigen Tieren gesteigerter androgener Aktivität. Das 3-Acetat sowie das 3,16-Diacetat sind hormonal in gleicher Weise wirksam mit verbesserter Lipoidlöslichkeit.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
HO-C-CH₃

RO

.-Ο

worin R die vorstehende Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Bortrifluoridätherat bei einer Temperatur zwischen O und 36° C in Gegenwart eines inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittels umsetzt, worauf man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in 3/f-Stellung und bzw. oder in 16«-Stellung acetyliert.

Der Ausdruck »inert« bedeutet hier, daß das Lösungsmittel weder mit den Ausgangsstoffen noch mit dem erwarteten Reaktionsprodukt reagiert. Beispiele für solche inerte Lösungsmittel sind Benzol, n-Pentan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Cyclohexan.

Eine säurekatalysierte Ringöffnung von .16«,17«- Epoxysteroiden ist an sich z. B. aus J. Am. Chem.

Soc. 81 (1959) S. 6478 ff. und 6483 ff. und aus Gazz. Chim. hai. 92 (1962) S. 1118 ff. sowie aus der französischen Patentschrift 1 161 364 und der deutschen Auslegeschrift 1 004 609 bekannt. Jedoch wurde überraschenderweise gefunden, daß bei der Anwendung dieser an sich bekannten Reaktion auf das erfindungsgemäß verwendete Ausgangsmaterial therapeutisch überlegene Wirkstoffe erhalten werden. So wurden bei einem Vergleichsversuch das 17/i,20-Dimethyl-18-nor-17a-pregn-5,l 3-dien-3/f,l 6u,20-triol verglichen mit dem bekannten Androgenwirkstoff 5 - Pregnen,- 20 - on 3/U6a-diol.

Die beiden Substanzen wurden in Maiskornöl suspendiert, zwei Gruppen von je fünf jugendlichen männlichen Ratten in einer Gesamtdosis von 3 mg/kg subkutan injiziert, und zwar, sieben Injektionen an 7 darauf folgenden Tagen. Nach dem 8. Tag wurden die Tiere getötet und die Organe gewogen und mit denjenigen der Kontrollgruppe, welche keine Wirkstoffe erhalten hatten, verglichen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

Mittlere Gewichtszunahme

Kontrollgruppe
mg

Vergleichssubstanz

Testgruppe

mg

Effekt
. %

Verbindung gemäß Erfindung

Kontrollgruppe
mg

Testgruppe
mg

Effekt
%

Samenbläschen ..
Ventrale Prostata
Levator ani

22,9
42,1
24,9

19,6
43,9
23,6

-14,4

+42,8

-5,2

27,1
34,6
33,0

30,8
47,4
35,6

+ 13,7

+ 37,0

+ 7,9

Die Ergebnisse zeigen, daß die für Androgenwirkstoffe charakteristische Gewichtszunahme der Organe eingetreten ist, wobei jedoch bei der Verbindung gemäß der Erfindung eine starke Gewichtszunahme auch bei den Samenbläschen und dem Levator ani zu bemerken war. ·

Die neuen Verbindungen sind deshalb auch besonders wertvolle Androgenwirkstoffe, da sie in ihrer chemischen Struktur von den anderen bekannten Androgenen abweichen, die bekanntlich zur Bildung von Stoffwechselprodukten, wie östron, führen.

Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

3/?-Acetoxy-l 7/f,20-dimethyl-l 8-nor-l 7«-pregn-5,13-dien-16«,20-diol

Einer Lösung von 2,85 g 3/y-Acetoxy-l 6«,17«-epoxy-20-methyl-5-pregnen-20-ol [beschrieben von W. C ο I e und MitarbeiterinJ.Org.Chem., Bd. 19,S. 131 (1953)] in 125 ml Diäthyläther wurden 1,0 ml frisch destilliertes Bortrifluorid-ätherat zugesetzt. Das Gemisch wurde umgeschüttelt und 20 Minuten bei 25° C stehengelassen, worauf man 100 ml Wasser, die 2,0 g Kaliumcarbonat enthielten, zusetzte. Nach dem Schütteln des Gemisches wurde die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Das Rohprodukt, welches 2,72 g wog, wurde in 10 ml Benzol aufgenommen und an 100 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe III chromatographiert. Das

mit Benzol, welches 1 bis 10% Diäthyläther enthielt, eluierte Material wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 68⁰C) kristallisiert, wobei man 0,50 g 3/f-Acetoxy-17/UO - dimethyl - 18 - nor - 17« - pregn - 5,13 - dien-16«,20-diol, mit äem Fp. 148 bis 150⁰C, erhielt.

Analytisch fand man 74,29% C und 9,25% H in guter Übereinstimmung mit den für die empirische Formel C₂₄H₃₆O₄ berechneten Werten.

Wurde bei obigem Verfahren das Material in einer kleinen Menge Äther vor der chromatographischen Trennung aufgenommen und mit dem K)- bis 20fuchen Volumen Petroläther (Kp. 60 bis 68"C) verdünnt, dann schied sich ein öl ab. Die Lösung wurde abdekantiert und konzentriert und das Konzentrat für

das Chromatogramm verwendet, wobei man eine viel schärfere Trennung erzielte.

Zur weiteren Charakterisierung wurde eine Lösung von 3/i-Acetoxy-17/i,20-dimethyl-18-nor-17u-pregn-5,13-dien-16«,20-diol und 0,37 g Kaliumcarbonat in 17 ml 88%igem wäßrigem Methanol 4 Stunden rückfließend sieden gelassen. Das Material wurde durch Zusatz von 15 ml Wasser zur Kristallisation gebracht, abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert, wobei man 0,16 g 17/i,20-Dimethyl-l 8-nor-l 7u-pregn-5,l 3-dien-3/U6a,20-triol erhielt, welches bei 200 bis 203°C schmolz. Analytisch wurden 76,46% C und 9,84% H gefunden in guter Übereinstimmung mit den für die empirische Formel C₂₂H₃₄O₃ berechneten Werten.

Beispiel 2

3/J,16a-Diacetoxy-17a,20-dirhethyl-l 8-nor-17u-pregn-5,l 3-dien-20-ol

Ein Gemisch aus 48,1 mg 3/i-Acetoxy-17/J,20-dimethyl-18-nor.-17a-pregn-5,13-dien-16/i,20-diol (erhalten nach Beispiel 1), 1,2 ml Essigsäureanhydrid und 2,3 ml Pyridin wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf fügte man eine kleine Menge Eis zur Zersetzung des überschüssigen Essigsäureanhydrids zu. Dann setzte man Wasser zu, worauf das 3/M 6u-Diacetoxy-17/?,20-dimethyl-l 8-nor-17a-pregn-5,13-dien-20-ol kristallisierte. Die Verbinbindung schmolz bei 125 bis 126° C. Analytisch wurden 72,50% C und 8,89% H gefunden in guter Übereinstimmung mit den für die empirische Formel C^H₃₈O₅ berechneten Werten.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 17,20-Dimethyl-l 8-nor-l 7u-pregn-5,13-dien-3/f,l 6«,20-triol sowie dessen 3-Mono- und 3,16-Diacetat.

2. Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dimethyl-18-nor-l 7«-pregn-5,l 3-dien-3/i,l 6«,20-triol sowie von dessen 3-Mono- und 3,16-Diacetat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO-C-CH₃

RO

worin R ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Bortrifluorid-ätherat bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 36° C in Gegenwart eines inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittels umsetzt, worauf man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in 3/i-Stellung und bzw. oder in 16a-Stellung acetyliert.